BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN NovoRapid 100 E/ml, injektionsvätska, lösning, i injektionsflaska. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktivt ämne Insulin aspart 100 E/ml (rekombinant DNA-ursprung, Saccharomyces cerevisiae). En enhet insulin aspart motsvarar 6 nmol, 0,035 mg saltfri, vattenfri insulin aspart. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. Klar, färglös vattenlösning av insulin aspart. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med diabetes mellitus. 4.2 Dosering och administreringssätt NovoRapid har ett snabbare anslag och kortare verkningstid än lösligt humant insulin. Beroende på det snabbare anslaget bör NovoRapid i allmänhet ges omedelbart före en måltid. Doseringen av NovoRapid är individuell och fastställs utifrån läkarens anvisningar med hänsyn till patientens behov. Det bör normalt användas i kombination med medellång- eller långverkande insulin som ges minst en gång om dagen. Det individuella insulinbehovet ligger vanligen mellan 0,5 och 1,0 E/kg/dag. Vid en måltidsrelaterad behandling kan % av detta behov tillgodoses med NovoRapid, och återstoden tillföras genom medellång- eller långverkande insulin. Dosjustering kan också behövas om patienten ökar sin fysiska aktivitet eller ändrar sin vanliga diet. Fysisk ansträngning direkt efter en måltid kan öka risken för hypoglykemi. Hos patienter med diabetes mellitus kan en optimalt utvecklad metabol kontroll effektivt skjuta upp debuten och fördröja utvecklingen av sena diabeteskomplikationer. Optimal metabol kontroll, inklusive glukosmätningar, rekommenderas därför. NovoRapid administreras subkutant i bukväggen, låret, deltoidregionen eller glutealregionen. Injektionsstället bör skiftas inom samma område. Vid subkutan injektion i bukväggen sker anslaget inom minuter. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 2

3 3 till 5 timmar. Som för alla insuliner varierar verkningstiden med dos, injektionsställe, blodflöde, temperatur och fysisk aktivitetsnivå. Insulin absorberas alltid snabbare vid subkutan injektion i bukväggen än från andra injektionsställen. Oavsett injektionsställe har emellertid NovoRapid ett snabbare anslag än lösligt humant insulin. Nedsatt njur- eller leverfunktion kan minska behovet av insulin. Inga studier har utförts på barn yngre än 6 år. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykemi Överkänslighet mot insulin aspart eller mot något hjälpämne 4.4 Varningar och försiktighetsmått Otillräcklig dosering eller avbruten behandling, särskilt när det gäller typ 1-diabetes (insulinberoende diabetes mellitus), kan leda till hyperglykemi och diabetesketoacidos. De första symptomen på hyperglykemi kommer vanligen gradvis, under en följd av timmar eller dagar. De omfattar illamående, kräkningar, dåsighet, rodnande och torr hud, muntorrhet, ökad urinering, törst och nedsatt aptit, liksom acetonluktande andedräkt. Obehandlad hyperglykemi kan leda till döden. Patienter med väsentligt förbättrad blodglukoskontroll, t ex genom intensifierad insulinbehandling, kan uppleva att deras vanliga varningssymtom på hypoglykemi förändras och bör få råd med hänsyn till detta. NovoRapid bör administreras i omedelbar anslutning till måltiden. Det snabba anslaget bör därför beaktas hos patienter med samtidig sjukdom eller medicinering, där en fördröjd absorption av föda kan förväntas. Samtidig sjukdom, särskilt infektioner, ökar vanligen patientens insulinbehov. Om en patient skall gå över till en ny typ eller ett nytt märke av insulin måste detta ske under noggrann medicinsk övervakning. Dosen kan behöva justeras vid omställning från annan styrka, annat läkemedel, insulintyp (animalt insulin, humant insulin, analog till humant insulin) och/eller tillverkningsmetod. Vid omställning från patientens vanliga insulin till NovoRapid kan man behöva justera dosen eller öka antalet dagliga injektioner. Om dosjustering är nödvändig kan detta ske vid första dosen eller efter flera veckor eller månader. En överhoppad måltid eller en oplanerad större fysisk ansträngning kan leda till hypoglykemi. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Ett antal läkemedel kan påverka glukosmetabolismen. Följande ämnen kan minska insulinbehovet: perorala diabetesmedel, oktreotid, MAO-hämmare, icke selektiva beta-receptorblockerande medel, ACE-hämmare, salicylater, alkohol, anabola steroider och sulfonamider. Följande ämnen kan öka insulinbehovet: perorala antikonceptionsmedel, tiazider, glukokortikoider, tyreoideahormoner, andrenergika och danazol. Beta-receptorblockerande medel kan maskera symptomen på hypoglykemi. Alkohol kan intensifiera och förlänga den hypoglykemiska effekten av insulin. 3

4 4.6 Graviditet och amning Den kliniska erfarenheten av användning av NovoRapid under graviditet är begränsad. Reproduktionsstudier på djur har inte visat på några skillnader mellan NovoRapid och humant insulin med avseende på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Intensifierad övervakning av gravida kvinnor med diabetes rekommenderas under hela graviditeten och vid planering av graviditet. Insulinbehovet minskar i regel under den första trimestern och ökar därefter under den andra och tredje trimestern. Det finns inga begränsningar för behandling med NovoRapid under amning. Moderns insulinbehandling medför ingen risk för barnet. Dock kan doseringen av NovoRapid behöva justeras. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi. Detta kan innebära en risk i situationer där denna förmåga är särskilt viktig (t. ex när man kör bil eller hanterar maskiner). Patienter skall rådas att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har minskade varningssignaler på hypoglykemi eller saknar dessa och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Under dessa omständigheter bör man undvika att köra bil. 4.8 Biverkningar Hypoglykemi är den vanligast förekommande biverkningen av insulinbehandling. Symptom på hypoglykemi uppträder ofta plötsligt. De kan innefatta kallsvett, kall och blek hy, utmattning, nervositet eller tremor, oroskänslor, onormal trötthet, förvirring, koncentrationssvårigheter, dåsighet, överdriven hunger, synförändringar, huvudvärk, illamående och palpitationer. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet och/eller konvulsioner, och kan resultera i tillfällig eller varaktig försämring av hjärnfunktionen eller till och med död. Ödem och refraktionsanomalier kan uppkomma när insulinbehandling sätts in. Dessa symptom är i regel övergående. Lokala överkänslighetsreaktioner (rodnad, svullnad och klåda på injektionsstället) kan uppträda vid behandling med insulin. Dessa reaktioner är vanligen övergående och försvinner normalt vid fortsatt behandling. Allmänna överkänslighetsreaktioner kan i sällsynta fall förekomma och kan vara livshotande. Lipodystrofi kan uppträda om man inte skiftar injektionsställe inom ett område från gång till gång. 4.9 Överdosering Hypoglykemi kan utvecklas gradvis: Lindrig hypoglykemi kan behandlas genom peroral administrering av glukos eller produkter med socker i. Det rekommenderas därför att diabetespatienten alltid bär på sig några sockerbitar eller något som innehåller socker, t.ex. några kakor. Allvarlig hypoglykemi, där patienten förlorat medvetandet, kan behandlas med glukagon (0,5 till 1 mg), som ges intramuskulärt eller subkutant av en person som fått instruktioner hur man 4

5 gör, eller glukos som ges intravenöst av läkare eller sjuksköterska. Glukos måste även ges intravenöst om patienten inte svarar på glukagon inom 10 till 15 minuter. När patienten återfår medvetandet rekommenderas att kolhydrat ges peroralt för att förhindra återfall. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: snabbverkande analog till humant insulin, ATC-kod A10A B05. Den blodglukossänkande effekten beror på att glukosupptaget underlättas då insulin binds till insulinreceptorer på muskel- och fettceller samtidigt som det hämmar leverns produktion av glukos. NovoRapid har ett snabbare anslag jämfört med lösligt humant insulin och ger en lägre glukoskoncentration, uppmätt inom de första fyra timmarna efter en måltid. NovoRapid har en kortare verkningstid jämfört med lösligt humant insulin efter subkutan injektion Blodglukos (mmol/l) Tid (timmar) Fig. I. Blodglukoskoncentrationer efter en singeldos NovoRapid injicerad omedelbart före en måltid (den heldragna kurvan) eller lösligt humant insulin administrerat 30 minuter före en måltid (den prickade kurvan) hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. När NovoRapid injiceras subkutant börjar medlet verka inom minuter efter injektionen. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 3 till 5 timmar. Kliniska prövningar på patienter med typ 1-diabetes har visat på en lägre postprandial blodglukos med NovoRapid jämfört med lösligt humant insulin (Fig. I). I två öppna långtidsstudier på 1070 respektive 884 patienter med typ 1-diabetes minskade NovoRapid glykosylerat hemoglobin med 0,12 procentenheter [95 % konfidensintervall 0,03; 0,22] och med 0,15 procentenheter [95 % konfidensintervall 0,05; 0,26] jämfört med humant insulin: en skillnad med tvivelaktig klinisk signifikans. Insulin aspart är ekvipotent med lösligt humant insulin baserat på molvikt. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter 5

6 I NovoRapid har aminosyraprolin ersatts med asparaginsyra i position B28, vilket minskar tendensen att bilda hexamerer, som kan ses med lösligt humant insulin. NovoRapid absorberas därför snabbare från subcutis jämfört med lösligt humant insulin. Den tid det tar att nå maximal koncentration är i genomsnitt hälften så lång som den för lösligt humant insulin. En genomsnittlig maximal plasmakoncentration av pmol 40 minuter (25-percentil: 30, 75-percentil: 40) efter en subkutan dos på 0,15 E/kg kroppsvikt till patienter med typ 1-diabetes. Insulinkoncentrationerna återgick till baslinjenivå ca 4 till 6 timmar efter dosen. Patienter med typ 2 diabetes hade något långsammare absorption, vilket resulterade i lägre C max ( pmol/l) och senare t max som uppnåddes vid 60 minuter (25-percentil: 50, 75-percentil: 90). Den intraindividuella variationen av tiden till maximal koncentration är signifikant mindre för NovoRapid än för lösligt humant insulin, medan den intraindividuella variationen av C max för NovoRapid är större. Farmakokinetiken har inte undersökts hos äldre patienter eller hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Barn. NovoRapids farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper undersöktes hos barn (6 12 år) och ungdomar (13 17 år) med typ 1-diabetes. Insulin aspart absorberades snabbt i båda åldersgrupperna med samma t max som hos vuxna. C max var emellertid olika i de olika grupperna, vilket visar betydelsen av individuell titrering av NovoRapid. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid test in vitro, t.ex. av bindning till insulin- och IGF-1-receptorer och effekter på celltillväxt, betedde sig insulin aspart mycket likt humant insulin. Studier visar också att dissociationen av insulin asparts bindning till insulinreceptorn är samma som för humant insulin. Studier av akut toxicitet och toxicitet efter en månad och efter tolv månader gav inga kliniskt relevanta fynd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycerol Fenol Metakresol Zink (som klorid) Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Saltsyra/Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Ämnen som sätts till NovoRapid kan orsaka nedbrytning av insulinet, t.ex. om läkemedlet innehåller tioler eller sulfiter. 6.3 Hållbarhet 2 år. Hållbarhetstiden för öppnad förpackning är 4 veckor (vid högst 30 C). 6

7 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C. Får ej frysas. Skydda behållaren mot ljus genom att förvara den i ytterkartongen. Injektionsflaskor som för tillfället används eller tas med som reserv ska förvaras i rumstemperatur (vid högst 30 C) i upp till 4 veckor. 6.5 Förpackningstyp och innehåll En 10 ml injektionsflaska av typ 1 glas. Injektionsflaskan är försluten med en gummiskiva och förpackad i en kartong. 6.6 Anvisningar för användning och hantering NovoRapid injektionsflaskor ska användas tillsammans med injektionssprutor för injicering av insulin med motsvarande enhetsskala. Använd inte NovoRapid i insulinpumpar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danmark 8 NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 7

8 1. LÄKEMEDLETS NAMN NovoRapid Penfill 100 E/ml, injektionsvätska, lösning, i cylinderampuller. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktivt ämne Insulin aspart 100 E/ml (rekombinant DNA-ursprung, Saccharomyces cerevisiae). En enhet insulin aspart motsvarar 6 nmol, 0,035 mg saltfri, vattenfri insulin aspart. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. Klar, färglös vattenlösning av insulin aspart. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med diabetes mellitus. 4.2 Dosering och administreringssätt NovoRapid Penfill har ett snabbare anslag och kortare verkningstid än lösligt humant insulin. Beroende på det snabbare anslaget bör NovoRapid Penfill i allmänhet ges omedelbart före en måltid. Doseringen av NovoRapid Penfill är individuell och fastställs utifrån läkarens anvisningar med hänsyn till patientens behov. Det bör normalt användas i kombination med medellång- eller långverkande insulin som ges minst en gång om dagen. Det individuella insulinbehovet ligger vanligen mellan 0,5 och 1,0 E/kg/dag. Vid en måltidsrelaterad behandling kan % av detta behov tillgodoses med NovoRapid Penfill, och återstoden tillföras genom medellång- eller långverkande insulin. Dosjustering kan också behövas om patienten ökar sin fysiska aktivitet eller ändrar sin vanliga diet. Fysisk ansträngning direkt efter en måltid kan öka risken för hypoglykemi. Hos patienter med diabetes mellitus kan en optimalt utvecklad metabol kontroll effektivt skjuta upp debuten och fördröja utvecklingen av sena diabeteskomplikationer. Optimal metabol kontroll, inklusive glukosmätningar, rekommenderas därför. NovoRapid Penfill administreras subkutant i bukväggen, låret, deltoidregionen eller glutealregionen. Injektionsstället bör skiftas inom samma område. Vid subkutan injektion i bukväggen sker anslaget inom minuter. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 8

9 3 till 5 timmar. Som för alla insuliner varierar verkningstiden med dos, injektionsställe, blodflöde, temperatur och fysisk aktivitetsnivå. Insulin absorberas alltid snabbare vid subkutan injektion i bukväggen än från andra injektionsställen. Oavsett injektionsställe har emellertid NovoRapid Penfill ett snabbare anslag än lösligt humant insulin. Nedsatt njur- eller leverfunktion kan minska behovet av insulin. Inga studier har utförts på barn yngre än 6 år. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykemi Överkänslighet mot insulin aspart eller mot något hjälpämne 4.4 Varningar och försiktighetsmått Otillräcklig dosering eller avbruten behandling, särskilt när det gäller typ 1-diabetes (insulinberoende diabetes mellitus), kan leda till hyperglykemi och diabetesketoacidos. De första symptomen på hyperglykemi kommer vanligen gradvis, under en följd av timmar eller dagar. De omfattar illamående, kräkningar, dåsighet, rodnande och torr hud, muntorrhet, ökad urinering, törst och nedsatt aptit, liksom acetonluktande andedräkt. Obehandlad hyperglykemi kan leda till döden. Patienter med väsentligt förbättrad blodglukoskontroll, t ex genom intensifierad insulinbehandling, kan uppleva att deras vanliga varningssymtom på hypoglykemi förändras och bör få råd med hänsyn till detta. NovoRapid Penfill bör administreras i omedelbar anslutning till måltiden. Det snabba anslaget bör därför beaktas hos patienter med samtidig sjukdom eller medicinering, där en fördröjd absorption av föda kan förväntas. Samtidig sjukdom, särskilt infektioner, ökar vanligen patientens insulinbehov. Om en patient skall gå över till en ny typ eller ett nytt märke av insulin måste detta ske under noggrann medicinsk övervakning. Dosen kan behöva justeras vid omställning från annan styrka, annat läkemedel, insulintyp (animalt insulin, humant insulin, analog till humant insulin) och/eller tillverkninsmetod. Vid omställning från patientens vanliga insulin till NovoRapid Penfill kan man behöva justera dosen eller öka antalet dagliga injektioner. Om dosjustering är nödvändig kan detta ske vid första dosen eller efter flera veckor eller månader. En överhoppad måltid eller en oplanerad större fysisk ansträngning kan leda till hypoglykemi. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Ett antal läkemedel kan påverka glukosmetabolismen. Följande ämnen kan minska insulinbehovet: perorala diabetesmedel, oktreotid, MAO-hämmare, icke selektiva beta-receptorblockerande medel, ACE-hämmare, salicylater, alkohol, anabola steroider och sulfonamider. Följande ämnen kan öka insulinbehovet: perorala antikonceptionsmedel, tiazider, glukokortikoider, tyreoideahormoner, adrenergika och danazol. Beta-receptorblockerande medel kan maskera symptomen på hypoglykemi. Alkohol kan intensifiera och förlänga den hypoglykemiska effekten av insulin. 9

10 4.6 Graviditet och amning Den kliniska erfarenheten av användning av NovoRapid Penfill under graviditet är begränsad. Reproduktionsstudier på djur har inte visat på några skillnader mellan NovoRapid Penfill och humant insulin med avseende på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Intensifierad övervakning av gravida kvinnor med diabetes rekommenderas under hela graviditeten och vid planering av graviditet. Insulinbehovet minskar i regel under den första trimestern och ökar därefter under den andra och tredje trimestern. Det finns inga begränsningar för behandling med NovoRapid Penfill under amning. Moderns insulinbehandling medför ingen risk för barnet. Dock kan doseringen av NovoRapid Penfill behöva justeras. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi. Detta kan innebära en risk i situationer där denna förmåga är särskilt viktig (t. ex när man kör bil eller hanterar maskiner). Patienter skall rådas att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har minskade varningssignaler på hypoglykemi eller saknar dessa och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Under dessa omständigheter bör man undvika att köra bil. 4.8 Biverkningar Hypoglykemi är den vanligast förekommande biverkningen av insulinbehandling. Symptom på hypoglykemi uppträder ofta plötsligt. De kan innefatta kallsvett, kall och blek hy, utmattning, nervositet eller tremor, oroskänslor, onormal trötthet, förvirring, koncentrationssvårigheter, dåsighet, överdriven hunger, synförändringar, huvudvärk, illamående och palpitationer. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet och/eller konvulsioner, och kan resultera i tillfällig eller varaktig försämring av hjärnfunktionen eller till och med död. Ödem och refraktionsanomalier kan uppkomma när insulinbehandling sätts in. Dessa symptom är i regel övergående. Lokala överkänslighetsreaktioner (rodnad, svullnad och klåda på injektionsstället) kan uppträda vid behandling med insulin. Dessa reaktioner är vanligen övergående och försvinner normalt vid fortsatt behandling. Allmänna överkänslighetsreaktioner kan i sällsynta fall förekomma och kan vara livshotande. Lipodystrofi kan uppträda om man inte skiftar injektionsställe inom ett område från gång till gång. 4.9 Överdosering Hypoglykemi kan utvecklas gradvis: Lindrig hypoglykemi kan behandlas genom peroral administrering av glukos eller produkter med socker i. Det rekommenderas därför att diabetespatienten alltid bär på sig några sockerbitar eller något som innehåller socker, t.ex. några kakor. 10

11 Allvarlig hypoglykemi där patienten förlorat medvetandet kan behandlas med glukagon (0,5 till 1 mg), som ges intramuskulärt eller subkutant av en person som fått instruktioner hur man gör, eller glukos som ges intravenöst av läkare eller sjuksköterska. Glukos måste även ges intravenöst om patienten inte svarar på glukagon inom 10 till 15 minuter. När patienten återfår medvetandet rekommenderas att kolhydrat ges peroralt för att förhindra återfall. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: snabbverkande analog till humant insulin, ATC-kod A10A B05. Den blodglukossänkande effekten beror på att glukosupptaget underlättas då insulin binds till insulinreceptorer på muskel- och fettceller samtidigt som det hämmar leverns produktion av glukos. NovoRapid Penfill har ett snabbare anslag jämfört med lösligt humant insulin och ger en lägre glukosconcentration, uppmätt inom de första fyra timmarna efter en måltid. NovoRapid Penfill har en kortare verkningstid jämfört med lösligt humant insulin efter subkutan injektion Blodglukos (mmol/l) Tid (timmar) Fig. I. Blodglukoskoncentrationer efter en singeldos NovoRapid Penfill injicerad omedelbart före en måltid (den heldragna kurvan) eller lösligt humant insulin administrerat 30 minuter före en måltid (den prickade kurvan) hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. När NovoRapid Penfill injiceras subkutant börjar medlet verka inom minuter efter injektionen. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 3 till 5 timmar. Kliniska prövningar på patienter med typ 1-diabetes har visat på en lägre postprandial blodglukos med NovoRapid Penfill jämfört med lösligt humant insulin (Fig. I). I två öppna långtidsstudier på 1070 respektive 884 patienter med typ 1-diabetes minskade NovoRapid Penfill glykosylerat hemoglobin med 0,12 procentenheter [95 % konfidensintervall 0,03; 0,22] och med 0,15 procentenheter [95 % konfidensintervall 0,05; 0,26] jämfört med humant insulin: en skillnad med tvivelaktig klinisk signifikans. Insulin aspart är ekvipotent med lösligt humant insulin baserat på molvikt. 11

12 5.2 Farmakokinetiska uppgifter I NovoRapid Penfill har aminosyraprolin ersatts med asparaginsyra i position B28, vilket minskar tendensen att bilda hexamerer, som kan ses med lösligt humant insulin. NovoRapid Penfill absorberas därför snabbare från subcutis jämfört med lösligt humant insulin. Den tid det tar att nå maximal koncentration är i genomsnitt hälften så lång som den för lösligt humant insulin. En genomsnittlig maximal plasmakoncentration av pmol 40 minuter (25-percentil: 30, 75-percentil: 40) efter en subkutan dos på 0,15 E/kg kroppsvikt till patienter med typ-1 diabetes. Insulinkoncentrationerna återgick till baslinjenivå ca 4 till 6 timmar efter dosen. Patienter med typ 2- diabetes hade något långsammare absorption, vilket resulterade i lägre C max ( pmol/l) och senare t max som uppnåddes vid 60 minuter (25-percentil: 50, 75-percentil: 90). Den intraindividuella variationen av tiden till maximal koncentration är signifikant mindre för NovoRapid Penfill än för lösligt humant insulin, medan den intraindividuella variationen av C max för NovoRapid Penfill är större. Farmakokinetiken har inte undersökts hos äldre patienter eller hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Barn. NovoRapid Penfills farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper undersöktes hos barn (6 12 år) och ungdomar (13 17 år) med typ 1-diabetes. Insulin aspart absorberades snabbt i båda åldersgrupperna med samma t max som hos vuxna. C max var emellertid olika i de olika grupperna, vilket visar betydelsen av individuell titrering av NovoRapid Penfill. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid test in vitro, t.ex. av bindning till insulin- och IGF-1-receptorer och effekter på celltillväxt, betedde sig insulin aspart mycket likt humant insulin. Studier visar också att dissociationen av insulin asparts bindning till insulinreceptorn är samma som för humant insulin. Studier av akut toxicitet och toxicitet efter en månad och efter tolv månader gav inga kliniskt relevanta fynd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycerol Fenol Metakresol Zink (som klorid) Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Saltsyra/Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Ämnen som sätts till NovoRapid Penfill kan orsaka nedbrytning av insulinet, t.ex. om läkemedlen innehåller tioler eller sulfiter. 6.3 Hållbarhet 2 år. 12

13 Hållbarhetstiden för öppnad förpackning är 4 veckor (vid högst 30 C). 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C. Får ej frysas. Skydda behållaren mot ljus genom att förvara den i ytterkartongen. Cylinderampuller som för tillfället används eller tas med som reserv ska förvaras i rumstemperatur (vid högst 30 C) i upp till 4 veckor. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 5 NovoRapid Penfill cylinderampuller (1,5 ml eller 3 ml) gjorda av typ 1 glas och innehållande en gummikolv och försluts med en gummiskiva. Cylinderampullerna är förpackade i en kartong. 6.6 Anvisningar för användning och hantering NovoRapid Penfill får endast användas av en person. Behållaren får inte återfyllas. NovoRapid Penfill cylinderampuller är utformade för att användas tillsammans med hjälpmedel från Novo Nordisk för injicering av insulin och med NovoFine injektionsnålar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danmark 8 NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN NovoRapid NovoLet 100 E/ml, injektionsvätska, lösning, förfylld injektionspenna. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktivt ämne Insulin aspart 100 E/ml (rekombinant DNA-ursprung, Saccharomyces cerevisiae). En enhet insulin aspart motsvarar 6 nmol, 0,035 mg saltfri, vattenfri insulin aspart. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. Klar, färglös vattenlösning av insulin aspart. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med diabetes mellitus. 4.2 Dosering och administreringssätt NovoRapid NovoLet har ett snabbare anslag och kortare verkningstid än lösligt humant insulin. Beroende på det snabbare anslaget bör NovoRapid NovoLet i allmänhet ges omedelbart före en måltid. Doseringen av NovoRapid NovoLet är individuell och fastställs utifrån läkarens anvisningar med hänsyn till patientens behov. Det bör normalt användas i kombination med medellång- eller långverkande insulin som ges minst en gång om dagen. Det individuella insulinbehovet ligger vanligen mellan 0,5 och 1,0 E/kg/dag. Vid en måltidsrelaterad behandling kan % av detta behov tillgodoses med NovoRapid NovoLet, och återstoden tillföras genom medellång- eller långverkande insulin. Dosjustering kan också behövas om patienten ökar sin fysiska aktivitet eller ändrar sin vanliga diet. Fysisk ansträngning direkt efter en måltid kan öka risken för hypoglykemi. Hos patienter med diabetes mellitus kan en optimalt utvecklad metabol kontroll effektivt skjuta upp debuten och fördröja utvecklingen av sena diabeteskomplikationer. Optimal metabol kontroll, inklusive glukosmätningar, rekommenderas därför. NovoRapid NovoLet administreras subkutant i bukväggen, låret, deltoidregionen eller den gluteala regionen. Injektionsstället bör skiftas inom samma område. Vid subkutan injektion i bukväggen sker 14

15 anslaget inom minuter. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 3 till 5 timmar. Som för alla insuliner varierar verkningstiden med dos, injektionsställe, blodflöde, temperatur och fysisk aktivitetsnivå. Insulin absorberas alltid snabbare vid subkutan injektion i bukväggen än från andra injektionsställen. Oavsett injektionsställe har emellertid NovoRapid NovoLet ett snabbare anslag än lösligt humant insulin. Nedsatt njur- eller leverfunktion kan minska behovet av insulin. Inga studier har utförts på barn yngre än 6 år. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykemi Överkänslighet mot insulin aspart eller mot något hjälpämne 4.4 Varningar och försiktighetsmått Otillräcklig dosering eller avbruten behandling, särskilt när det gäller typ 1-diabetes (insulinberoende diabetes mellitus), kan leda till hyperglykemi och diabetesketoacidos. De första symptomen på hyperglykemi kommer vanligen gradvis, under en följd av timmar eller dagar. De omfattar illamående, kräkningar, dåsighet, rodnande och torr hud, muntorrhet, ökad urinering, törst och nedsatt aptit, liksom acetonluktande andedräkt. Obehandlad hyperglykemi kan leda till döden. Patienter med väsentligt förbättrad blodglukoskontroll, t ex genom intensifierad insulinbehandling, kan uppleva att deras vanliga varningssymtom på hypoglykemi förändras och bör få råd med hänsyn till detta. NovoRapid NovoLet bör administreras i omedelbar anslutning till måltiden. Det snabba anslaget bör därför beaktas hos patienter med samtidig sjukdom eller medicinering, där en fördröjd absorption av föda kan förväntas. Samtidig sjukdom, särskilt infektioner, ökar vanligen patientens insulinbehov. Om en patient skall gå över till en ny typ eller ett nytt märke av insulin måste detta ske under noggrann medicinsk övervakning. Dosen kan behöva justeras vid omställning från annan styrka, annat läkemedel, insulintyp (animalt insulin, humant insulin, analog till humant insulin) och/eller tillverkningsmetod. Vid omställning från patientens vanliga insulin till NovoRapid NovoLet kan man behöva justera dosen eller öka antalet dagliga injektioner. Om dosjustering är nödvändig kan detta ske vid första dosen eller efter flera veckor eller månader. En överhoppad måltid eller en oplanerad större fysisk ansträngning kan leda till hypoglykemi. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Ett antal läkemedel kan påverka glukosmetabolismen. Följande ämnen kan minska insulinbehovet: perorala diabetesmedel, oktreotid, MAO-hämmare, icke selektiva beta-receptorblockerande medel, ACE-hämmare, salicylater, alkohol, anabola steroider och sulfonamider. Följande ämnen kan öka insulinbehovet: perorala antikonceptionsmedel, tiazider, glukokortikoider, tyreoideahormoner, andrenergika och danazol. Beta-receptorblockerande medel kan maskera symptomen på hypoglykemi. 15

16 Alkohol kan intensifiera och förlänga den hypoglykemiska effekten av insulin. 4.6 Graviditet och amning Den kliniska erfarenheten av användning av NovoRapid NovoLet under graviditet är begränsad. Reproduktionsstudier på djur har inte visat på några skillnader mellan NovoRapid NovoLet och humant insulin med avseende på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Intensifierad övervakning av gravida kvinnor med diabetes rekommenderas under hela graviditeten och vid planering av graviditet. Insulinbehovet minskar i regel under den första trimestern och ökar därefter under den andra och tredje trimestern. Det finns inga begränsningar för behandling med NovoRapid NovoLet under amning. Moderns insulinbehandling medför ingen risk för barnet. Dock kan doseringen av NovoRapid NovoLet behöva justeras. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi. Detta kan innebära en risk i situationer där denna förmåga är särskilt viktig (t. ex när man kör bil eller hanterar maskiner). Patienter skall rådas att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har minskade varningssignaler på hypoglykemi eller saknar dessa och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Under dessa omständigheter bör man undvika att köra bil. 4.8 Biverkningar Hypoglykemi är den vanligast förekommande biverkningen av insulinbehandling. Symptom på hypoglykemi uppträder ofta plötsligt. De kan innefatta kallsvett, kall och blek hy, utmattning, nervositet eller tremor, oroskänslor, onormal trötthet, förvirring, koncentrationssvårigheter, dåsighet, överdriven hunger, synförändringar, huvudvärk, illamående och palpitationer. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet och/eller konvulsioner, och kan resultera i tillfällig eller varaktig försämring av hjärnfunktionen eller till och med död. Ödem och refraktionsanomalier kan uppkomma när insulinbehandling sätts in. Dessa symptom är i regel övergående. Lokala överkänslighetsreaktioner (rodnad, svullnad och klåda på injektionsstället) kan uppträda vid behandling med insulin. Dessa reaktioner är vanligen övergående och försvinner normalt vid fortsatt behandling. Allmänna överkänslighetsreaktioner kan i sällsynta fall förekomma och kan vara livshotande. Lipodystrofi kan uppträda om man inte skiftar injektionsställe inom ett område från gång till gång. 4.9 Överdosering Hypoglykemi kan utvecklas gradvis: Lindrig hypoglykemi kan behandlas genom peroral administrering av glukos eller produkter med socker i. Det rekommenderas därför att diabetespatienten alltid bär på sig några sockerbitar eller något som innehåller socker, t.ex. några kakor. 16

17 Allvarlig hypoglykemi där patienten förlorat medvetandet kan behandlas med glukagon (0,5 till 1 mg), som ges intramuskulärt eller subkutant av en person som fått instruktioner hur man gör, eller glukos som ges intravenöst av läkare eller sjuksköterska. Glukos måste även ges intravenöst om patienten inte svarar på glukagon inom 10 till 15 minuter. När patienten återfår medvetandet rekommenderas att kolhydrat ges peroralt för att förhindra återfall. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: snabbverkande analog till humant insulin, ATC-kod A10A B05. Den blodglukossänkande effekten beror på att glukosupptaget underlättas då insulin binds till insulinreceptorer på muskel- och fettceller samtidigt som det hämmar leverns produktion av glukos. NovoRapid NovoLet har ett snabbare anslag jämfört med lösligt humant insulin och ger en lägre glukoskoncentration, uppmätt inom de första fyra timmarna efter en måltid. NovoRapid NovoLet har en kortare verkningstid jämfört med lösligt humant insulin efter subkutan injektion Blodglukos (mmol/l) Tid (timmar) Fig. I. Blodglukoskoncentrationer efter en singeldos NovoRapid NovoLet injicerad omedelbart före en måltid (den heldragna kurvan) eller lösligt humant insulin administrerat 30 minuter före en måltid (den prickade kurvan) hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. När NovoRapid NovoLet injiceras subkutant börjar medlet verka inom minuter efter injektionen. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 3 till 5 timmar. Kliniska prövningar på patienter med typ 1-diabetes har visat på en lägre postprandial blodglukos med NovoRapid NovoLet jämfört med lösligt humant insulin (Fig. I). I två öppna långtidsstudier på 1070 respektive 884 patienter med typ 1-diabetes minskade NovoRapid NovoLet glykosylerat hemoglobin med 0,12 procentenheter [95 % konfidensintervall 0,03; 0,22] och med 0,15 procentenheter [95 % 17

18 konfidensintervall 0,05; 0,26] jämfört med humant insulin: en skillnad med tvivelaktig klinisk signifikans. Insulin aspart är ekvipotent med lösligt humant insulin baserat på molvikt. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter I NovoRapid NovoLet har aminosyraprolin ersatts med asparaginsyra i position B28, vilket minskar tendensen att bilda hexamerer, som kan ses med lösligt humant insulin. NovoRapid NovoLet absorberas därför snabbare från subcutis jämfört med lösligt humant insulin. Den tid det tar att nå maximal koncentration är i genomsnitt hälften så lång som den för lösligt humant insulin. En genomsnittlig maximal plasmakoncentration av pmol 40 minuter (25-percentil: 30, 75-percentil: 40) efter en subkutan dos på 0,15 E/kg kroppsvikt till patienter med typ 1-diabetes. Insulinkoncentrationerna återgick till baslinjenivå ca 4 till 6 timmar efter dosen. Patienter med typ 2- diabetes hade något långsammare absorption, vilket resulterade i lägre C max ( pmol/l) och senare t max som uppnåddes vid 60 minuter (25-percentil: 50, 75-percentil: 90). Den intraindividuella variationen av tiden till maximal koncentration är signifikant mindre för NovoRapid NovoLet än för lösligt humant insulin, medan den intraindividuella variationen av C max för NovoRapid NovoLet är större. Farmakokinetiken har inte undersökts hos äldre patienter eller hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Barn. NovoRapid NovoLets farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper undersöktes hos barn (6 12 år) och ungdomar (13 17 år) med typ 1-diabetes. Insulin aspart absorberades snabbt i båda åldersgrupperna med samma t max som hos vuxna. C max var emellertid olika i de olika grupperna, vilket visar betydelsen av individuell titrering av NovoRapid NovoLet. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid test in vitro, t.ex. av bindning till insulin- och IGF-1-receptorer och effekter på celltillväxt, betedde sig insulin aspart mycket likt humant insulin. Studier visar också att dissociationen av insulin asparts bindning till insulinreceptorn är samma som för humant insulin. Studier av akut toxicitet och toxicitet efter en månad och efter tolv månader gav inga kliniskt relevanta fynd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycerol Fenol Metakresol Zink (som klorid) Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Saltsyra/Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Ämnen som sätts till NovoRapid NovoLet kan orsaka nedbrytning av insulinet, t.ex. om läkemedlet innehåller tioler eller sulfiter. 18

19 6.3 Hållbarhet 2 år. Hållbarhetstiden för öppnad förpackning är 4 veckor (vid högst 30 C). 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C. Får ej frysas. Skydda behållaren mot ljus genom att förvara den i ytterkartongen. NovoLet som för tillfället används eller tas med som reserv ska förvaras i rumstemperatur (vid högst 30 C) i upp till 4 veckor. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 5 NovoRapid NovoLet förfyllda injektionspennor beståande av en injektionspenna med cylinderampull (1,5 ml). Cylinderampullen är gjord av typ 1 glas, innehåller en gummikolv och försluts med en gummiskiva. De förfyllda injektionspennorna är förpackade i en kartong. Injektionspennan är gjord av plast. Den förfyllda flerdos injektionspennan kastas när den är tom. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Får endast användas av en person. Behållaren får inte återfyllas. NovoFine injektionsnålar är utformade för att användas med NovoLet. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danmark 8 NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 19

20 1. LÄKEMEDLETS NAMN NovoRapid NovoLet 100 E/ml, injektionsvätska, lösning, förfylld injektionspenna. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktivt ämne Insulin aspart 100 E/ml (rekombinant DNA-ursprung, Saccharomyces cerevisiae). En enhet insulin aspart motsvarar 6 nmol, 0,035 mg saltfri, vattenfri insulin aspart. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. Klar, färglös vattenlösning av insulin aspart. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med diabetes mellitus. 4.2 Dosering och administreringssätt NovoRapid NovoLet har ett snabbare anslag och kortare verkningstid än lösligt humant insulin. Beroende på det snabbare anslaget bör NovoRapid NovoLet i allmänhet ges omedelbart före en måltid. Doseringen av NovoRapid NovoLet är individuell och fastställs utifrån läkarens anvisningar med hänsyn till patientens behov. Det bör normalt användas i kombination med medellång- eller långverkande insulin som ges minst en gång om dagen. Det individuella insulinbehovet ligger vanligen mellan 0,5 och 1,0 E/kg/dag. Vid en måltidsrelaterad behandling kan % av detta behov tillgodoses med NovoRapid NovoLet, och återstoden tillföras genom medellång- eller långverkande insulin. Dosjustering kan också behövas om patienten ökar sin fysiska aktivitet eller ändrar sin vanliga diet. Fysisk ansträngning direkt efter en måltid kan öka risken för hypoglykemi. Hos patienter med diabetes mellitus kan en optimalt utvecklad metabol kontroll effektivt skjuta upp debuten och fördröja utvecklingen av sena diabeteskomplikationer. Optimal metabol kontroll, inklusive glukosmätningar, rekommenderas därför. NovoRapid NovoLet administreras subkutant i bukväggen, låret, deltoidregionen eller den gluteala regionen. Injektionsstället bör skiftas inom samma område. Vid subkutan injektion i bukväggen sker 20

21 anslaget inom minuter. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 3 till 5 timmar. Som för alla insuliner varierar verkningstiden med dos, injektionsställe, blodflöde, temperatur och fysisk aktivitetsnivå. Insulin absorberas alltid snabbare vid subkutan injektion i bukväggen än från andra injektionsställen. Oavsett injektionsställe har emellertid NovoRapid NovoLet ett snabbare anslag än lösligt humant insulin. Nedsatt njur- eller leverfunktion kan minska behovet av insulin. Inga studier har utförts på barn yngre än 6 år. 4.3 Kontraindikationer Hypoglykemi Överkänslighet mot insulin aspart eller mot något hjälpämne 4.4 Varningar och försiktighetsmått Otillräcklig dosering eller avbruten behandling, särskilt när det gäller typ 1-diabetes (insulinberoende diabetes mellitus), kan leda till hyperglykemi och diabetesketoacidos. De första symptomen på hyperglykemi kommer vanligen gradvis, under en följd av timmar eller dagar. De omfattar illamående, kräkningar, dåsighet, rodnande och torr hud, muntorrhet, ökad urinering, törst och nedsatt aptit, liksom acetonluktande andedräkt. Obehandlad hyperglykemi kan leda till döden. Patienter med väsentligt förbättrad blodglukoskontroll, t ex genom intensifierad insulinbehandling, kan uppleva att deras vanliga varningssymtom på hypoglykemi förändras och bör få råd med hänsyn till detta. NovoRapid NovoLet bör administreras i omedelbar anslutning till måltiden. Det snabba anslaget bör därför beaktas hos patienter med samtidig sjukdom eller medicinering, där en fördröjd absorption av föda kan förväntas. Samtidig sjukdom, särskilt infektioner, ökar vanligen patientens insulinbehov. Om en patient skall gå över till en ny typ eller ett nytt märke av insulin måste detta ske under noggrann medicinsk övervakning. Dosen kan behöva justeras vid omställning från annan styrka, annat läkemedel, insulintyp (animalt insulin, humant insulin, analog till humant insulin) och/eller tillverkningsmetod. Vid omställning från patientens vanliga insulin till NovoRapid NovoLet kan man behöva justera dosen eller öka antalet dagliga injektioner. Om dosjustering är nödvändig kan detta ske vid första dosen eller efter flera veckor eller månader. En överhoppad måltid eller en oplanerad större fysisk ansträngning kan leda till hypoglykemi. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Ett antal läkemedel kan påverka glukosmetabolismen. Följande ämnen kan minska insulinbehovet: perorala diabetesmedel, oktreotid, MAO-hämmare, icke selektiva beta-receptorblockerande medel, ACE-hämmare, salicylater, alkohol, anabola steroider och sulfonamider. Följande ämnen kan öka insulinbehovet: perorala antikonceptionsmedel, tiazider, glukokortikoider, tyreoideahormoner, adrenergika och danazol. Beta-receptorblockerande medel kan maskera symptomen på hypoglykemi. 21

22 Alkohol kan intensifiera och förlänga den hypoglykemiska effekten av insulin. 4.6 Graviditet och amning Den kliniska erfarenheten av användning av NovoRapid NovoLet under graviditet är begränsad. Reproduktionsstudier på djur har inte visat på några skillnader mellan NovoRapid NovoLet och humant insulin med avseende på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Intensifierad övervakning av gravida kvinnor med diabetes rekommenderas under hela graviditeten och vid planering av graviditet. Insulinbehovet minskar i regel under den första trimestern och ökar därefter under den andra och tredje trimestern. Det finns inga begränsningar för behandling med NovoRapid NovoLet under amning. Moderns insulinbehandling medför ingen risk för barnet. Dock kan doseringen av NovoRapid NovoLet behöva justeras. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi. Detta kan innebära en risk i situationer där denna förmåga är särskilt viktig (t. ex när man kör bil eller hanterar maskiner). Patienter skall rådas att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har minskade varningssignaler på hypoglykemi eller saknas dessa och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Under dessa omständigheter bör man undvika att köra bil. 4.8 Biverkningar Hypoglykemi är den vanligast förekommande biverkningen av insulinbehandling. Symptom på hypoglykemi uppträder ofta plötsligt. De kan innefatta kallsvett, kall och blek hy, utmattning, nervositet eller tremor, oroskänslor, onormal trötthet, förvirring, koncentrationssvårigheter, dåsighet, överdriven hunger, synförändringar, huvudvärk, illamående och palpitationer. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet och/eller konvulsioner, och kan resultera i tillfällig eller varaktig försämring av hjärnfunktionen eller till och med död. Ödem och refraktionsanomalier kan uppkomma när insulinbehandling sätts in. Dessa symptom är i regel övergående. Lokala överkänslighetsreaktioner (rodnad, svullnad och klåda på injektionsstället) kan uppträda vid behandling med insulin. Dessa reaktioner är vanligen övergående och försvinner normalt vid fortsatt behandling. Allmänna överkänslighetsreaktioner kan i sällsynta fall förekomma och kan vara livshotande. Lipodystrofi kan uppträda om man inte skiftar injektionsställe inom ett område från gång till gång. 4.9 Överdosering Hypoglykemi kan utvecklas gradvis: Lindrig hypoglykemi kan behandlas genom peroral administrering av glukos eller produkter med socker i. Det rekommenderas därför att diabetespatienten alltid bär på sig några sockerbitar eller något som innehåller socker, t.ex. några kakor. 22

23 Allvarlig hypoglykemi där patienten förlorat medvetandet kan behandlas med glukagon (0,5 till 1 mg), som ges intramuskulärt eller subkutant av en person som fått instruktioner hur man gör, eller glukos som ges intravenöst av läkare eller sjuksköterska. Glukos måste även ges intravenöst om patienten inte svarar på glukagon inom 10 till 15 minuter. När patienten återfår medvetandet rekommenderas att kolhydrat ges peroralt för att förhindra återfall. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: snabbverkande analog till humant insulin, ATC-kod A10A B05. Den blodglukossänkande effekten beror på att glukosupptaget underlättas då insulin binds till insulinreceptorer på muskel- och fettceller samtidigt som det hämmar leverns produktion av glukos. NovoRapid NovoLet har ett snabbare anslag jämfört med lösligt humant insulin och ger en lägre glukoskoncentration, uppmätt inom de första fyra timmarna efter en måltid. NovoRapid NovoLet har en kortare verkningstid jämfört med lösligt humant insulin efter subkutan injektion Blodglukos (mmol/l) Tid (timmar) Fig. I. Blodglukoskoncentrationer efter en singeldos NovoRapid NovoLet injicerad omedelbart före en måltid (den heldragna kurvan) eller lösligt humant insulin administrerat 30 minuter före en måltid (den prickade kurvan) hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. När NovoRapid NovoLet injiceras subkutant börjar medlet verka inom minuter efter injektionen. Effekten är kraftigast mellan 1 och 3 timmar efter injektionen. Verkningstiden är 3 till 5 timmar. Kliniska prövningar på patienter med typ 1-diabetes har visat på en lägre postprandial blodglukos med NovoRapid NovoLet jämfört med lösligt humant insulin (Fig. I). I två öppna långtidsstudier på 1070 respektive 884 patienter med typ 1-diabetes minskade NovoRapid NovoLet glykosylerat hemoglobin med 0,12 procentenheter [95 % konfidensintervall 0,03; 0,22] och med 0,15 procentenheter [95 % 23

24 konfidensintervall 0,05; 0,26] jämfört med humant insulin: en skillnad med tvivelaktig klinisk signifikans. Insulin aspart är ekvipotent med lösligt humant insulin baserat på molvikt. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter I NovoRapid NovoLet har aminosyraprolin ersatts med asparaginsyra i position B28, vilket minskar tendensen att bilda hexamerer, som kan ses med lösligt humant insulin. NovoRapid NovoLet absorberas därför snabbare från subcutis jämfört med lösligt humant insulin. Den tid det tar att nå maximal koncentration är i genomsnitt hälften så lång som den för lösligt humant insulin. En genomsnittlig maximal plasmakoncentration av pmol 40 minuter (25-percentil: 30, 75-percentil: 40) efter en subkutan dos på 0,15 E/kg kroppsvikt till patienter med typ 1-diabetes. Insulinkoncentrationerna återgick till baslinjenivå ca 4 till 6 timmar efter dosen. Patienter med typ 2- diabetes hade något långsammare absorption, vilket resulterade i lägre C max ( pmol/l) och senare t max som uppnåddes vid 60 minuter (25-percentil: 50, 75-percentil: 90). Den intraindividuella variationen av tiden till maximal koncentration är signifikant mindre för NovoRapid NovoLet än för lösligt humant insulin, medan den intraindividuella variationen av C max för NovoRapid NovoLet är större. Farmakokinetiken har inte undersökts hos äldre patienter eller hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Barn. NovoRapid NovoLets farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper undersöktes hos barn (6 12 år) och ungdomar (13 17 år) med typ 1-diabetes. Insulin aspart absorberades snabbt i båda åldersgrupperna med samma t max som hos vuxna. C max var emellertid olika i de olika grupperna, vilket visar betydelsen av individuell titrering av NovoRapid NovoLet. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid test in vitro, t.ex. av bindning till insulin- och IGF-1-receptorer och effekter på celltillväxt, betedde sig insulin aspart mycket likt humant insulin. Studier visar också att dissociationen av insulin asparts bindning till insulinreceptorn är samma som för humant insulin. Studier av akut toxicitet och toxicitet efter en månad och efter tolv månader gav inga kliniskt relevanta fynd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycerol Fenol Metakresol Zink (som klorid) Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Saltsyra/Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Ämnen som sätts till NovoRapid NovoLet kan orsaka nedbrytning av insulinet, t.ex. om läkemedlet innehåller tioler eller sulfiter. 24