3 LÄKEMEDELSFORM Tablett Rund, vit till off-white, plan tablett med fasad kant, märkt med R250 på ena sidan och med skåra på den andra.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Terbinafin Orifarm 250 mg tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 250 mg terbinafin som terbinafinhydroklorid. För fullständig förteckning överhjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett Rund, vit till off-white, plan tablett med fasad kant, märkt med R250 på ena sidan och med skåra på den andra. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av terbinafinkänsliga svampinfektioner såsom Tinea corporis, Tinea cruris och Tinea pedis orsakade av dermatofyter, när behandling anses lämplig på grund av infektionens lokalisering, svårighetsgrad och utbredning. Behandling av onykomykos (terbinafinkänslig svampinfektion i naglar) orsakad av dermatofyter. Terbinafin Orifarm tabletter är inte verksamma mot Pityriasis versicolor. Lokala riktlinjer bör beaktas, t.ex. officiella nationella rekommendationer, angående behandling med antimikrobiella läkemedel. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Tabletten ska inte delas. Behandlingstiden varierar beroende på indikation och infektionens svårighetsgrad. Vuxna: 250 mg en gång dagligen Hudinfektioner Rekommenderat behandlingstid: Tinea pedis (interdigital, plantar/mockasintyp): 2-6 veckor Tinea corporis: 2-4 veckor Tinea cruris: 2-4 veckor Det kan dröja flera veckor efter avslutad behandling innan symtomen på svampinfektionen helt försvinner.

2 Onykomykos För de flesta patienter är behandlingstiden 6-12 veckor. I de flesta fall är 6 veckors behandling tillräckligt vid onykomykos i fingernaglar. Kortare behandlingstider än 12 veckor kan räcka hos yngre patienter eller hos dem med infektion i fingernaglar eller tånaglar, utom i stortån. 12 veckor är vanligtvis tillräckligt för behandling av infektion i tånaglar, även om vissa patienter kan behöva 6 månaders behandling eller längre. Sämre nageltillväxt under de första veckornas behandling kan vara tecken på att dessa patienter behöver längre tids behandling. Det kan dröja flera veckor efter avslutad behandling innan symtomen på svampinfektionen helt försvinner. Nedsatt leverfunktion: Terbinafin tabletter rekommenderas inte till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.4). Nedsatt njurfunktion: Användning av Terbinafin tabletter har inte studerats tillräckligt hos patienter med nedsatt njurfunktion och rekommenderas därför inte till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2). Äldre: Det finns inga tecken som tyder på att äldre patienter behöver dosjustering eller får andra biverkningar än yngre patienter. Vid förskrivning av Terbinafin tabletter till patienter i denna åldersgrupp bör eventuell redan existerande nedsatt lever- eller njurfunktion övervägas (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population: Rekommenderas inte, då erfarenheten med oralt terbinafin är otillräcklig hos barn och ungdomar. Administreringssätt Oralt bruk. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot terbinafin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Gravt nedsatt njurfunktion. Gravt nedsatt leverfunktion. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Leverfunktion Terbinafin kan inte rekommenderas till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom. Innan terbinafin förskrivs ska leverfunktionstester utvföras. Levertoxicitet kan förekomma hos patienter med eller utan föreliggande nedsättning av leverfunktionen. Därför rekommenderas regelbundna kontroller (efter 4-6 veckors behandling)

3 i leverfunktionstest. Terbinafin bör omedelbart avbrytas i händelse av förhöjning av leverfunktionstest. Mycket sällsynta förekommande fall av allvarlig leverfunktionsnedsättning (några med dödlig utgång, eller behövlig levertransplantation) har rapporterats hos patienter behandlade med terbinafin. För huvuddelen av fallen av försämrad leverfunktion, hade patienterna allvarliga bakomliggande systemiska tillstånd och att det skulle föreligga ett samband med användning av terbinafin var osäkert.( se avsnitt 4.8). Patienter som behandlas med terbinafin ska informeras om att omedelbart rapportera om de upplever några tecken eller symtom på försämrad leverfunktion som klåda, ihållande illamående, anorexi, trötthet, kräkningar, utmattning, magsmärtor i övre högra delen av buken, gulsot, mörk urin eller ljus avföring. Patienter, med dessa symtom, ska avbryta behandlingen och leverfunktionen skall omedelbart kontrolleras. Sällsynta fall av kolestas och hepatit har rapporterats. Dessa uppträder vanligtvis inom 2 månader efter behandlingsstart. Om en patient visar tecken eller symtom som tyder på nedsatt leverfunktion (klåda, ihållande illamående, anorexi, trötthet, gulsot, kräkningar, utmattning, magsmärtor, mörk urin eller ljus avföring, se avsnitt 4.8), ska leverfunktionen kontrolleras och behandlingen avbrytas. Farmakokinetiska studier med singeldos till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom indikerar att terbinafinclearance kan vara nedsatt med 50 % (se avsnitt 5.2). Behandling med terbinafin till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom har inte studerats i prospektiva kliniska studier och kan därför inte rekommenderas. Dermatologiska effekter Allvarliga hudreaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, överkänslighetsreaktion med hudutslag, eosinofili och systemiska symtom) har i mycket sällsynta fall rapporterats hos patienter som tar terbinafintabletter. Om progressiva hudutslag uppträder ska terbinafinbehandlingen avbrytas. Terbinafin bör användas med försiktighet av patienter med psoriasis eller lupus erythema då det i mycket sällsynta fall har rapporterats om lupus erythema. Hematologiska effekter Mycket sällsynta fall av bloddyskrasier (neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, pancytopeni) har rapporterats hos patienter som behandlas med terbinafintabletter. Etiologin för bloddyskrasier som uppträder hos patienter som behandlas med terbinafin bör utvärderas och en eventuell ändring av läkemedelsregimen, även utsättning av behandlingen med terbinafin, bör övervägas. Patienter som får hög feber eller halsont under terbinafinbehandling, ska undersökas beträffande möjliga hematologiska reaktioner. Njurfunktion För patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 50 ml/min eller serumkreatinin över 300 µmol/l) finns det inte tillräckligt med studier och därför kan användning av terbinafin inte rekommenderas (se avsnitt 5.2).

4 Interaktioner med andra läkemedel Terbinafin är en potent hämmare av isoenzym, CYP2D6, vilket bör beaktas om terbinafin ges samtidigt med läkemedel som metaboliseras via detta isoenzym och som titreras individuellt (se avsnitt 4.5). Dosjustering kan vara nödvändig. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Effekt av andra läkemedel på terbinafin Plasmaclearance för terbinafin kan ökas av läkemedel som inducerar metabolismen (t.ex. rifampicin) och kan hämmas av läkemedel som hämmar cytokrom P450 (t.ex. cimetidin). Om samtidig användning av dessa läkemedel är nödvändig kan dosjustering behöva göras. Följande läkemedel kan öka effekten eller plasmakoncentrationen av terbinafin Cimetidin minskade clearance av terbinafin med 33 %. Flukonazol ökade C max och AUC för terbinafin med 52 % respektive 69 % på grund av hämning av både CYP2C9- och CP3A4-enzymerna. Liknande ökning av exponering kan uppträda när andra läkemedel som hämmar både CYP2C9 och CYP3A4 såsom ketokonazol och amiodaron administreras samtidigt med terbinafin. Följande läkemedel kan minska effekten eller plasmakoncentrationen av terbinafin Rifampicin ökade clearance av terbinafin med 100 %. Terbinafins effekt på andra läkemedel Enligt resultat från studier in vitro och med friska frivilliga visar terbinafin en försumbar potential för hämning eller förstärkning av clearance av de flesta läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-systemet (t.ex. terfenadin, triazolam, tolbutamid eller orala preventivmedel), med undantag av dem som metaboliseras via CYP2D6 (se nedan). Terbinafin stör inte clearance av antipyrin eller digoxin. Terbinafin påverkar inte farmakokinetiken av flukonazol. Ingen kliniskt relevant interaktion observerades mellan terbinafin och de potentiellt samtidiga behandlingarna cotrimoxazol (trimetoprim och sulfametoxazol), zidovudin eller teofyllin. Vissa fall av oregelbunden menstruation har rapporterats hos patienter som tar terbinafintabletter samtidigt med orala preventivmedel, men incidensen ligger inom bakgrundsincidensen för patienter som enbart tar orala preventivmedel. Terbinafin kan öka effekten eller plasmakoncentrationen av följande läkemedel Koffein: Terbinafin minskade clearance av intravenöst administrerat koffein med 19 %. Föreningar som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6: Studier in vitro och in vivo har visat att terbinafin hämmar CYP2D6-medierad metabolism. Detta kan vara av klinisk relevans för läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6, t.ex. vissa medlemmar av följande läkemedelsgrupper, tricykliska antidepressiva

5 (TCA), betablockerare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), antiarytmika (inklusive klass 1A, 1B och 1C) och monoaminoxidashämmare typ B, särskilt om de också har ett smalt terapeutiskt fönster (se avsnitt 4.4). Terbinafin minskade clearance av desipramin med 82 %. I studier på friska frivilliga som var snabba metaboliserare av dextrometorfan (antitussivt läkemedel och CYP2D6-testsubstrat), ökade terbinafin det genomsnittliga metaboliska dextrometorfan/dextrorfan-förhållandet i urin upp till faldigt. Terbinafin kan således förändra människor med snabb metabolim att vara långsamt metaboliserande. Terbinafin kan minska effekten eller plasmakoncentrationen av följande läkemedel Terbinafin ökar plasmaclearance av ciklosporin med 15 %. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet: Fostertoxicitets- och fertilitetsstudier på djur har inte visat några oönskade effekter. Eftersom klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är mycket begränsad, bör terbinafin tabletter inte användas under graviditet om inte kliniska tillstånd av kvinnan kräver behandling med terbinafin och de potentiella fördelarna för modern överväger eventuella risker för fostret. Amning: Terbinafin utsöndras i modersmjölken. Ammande kvinnor ska därför inte behandlas med terbinafin. Amning ska avslutas innan behandling med Terbinafin Orifarm påbörjas. Fertilitet: Fertilitetsstudier på djur tyder inte på några oönskade effekter. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på Terbinafin Orifarms påverkan på förmågan att köra bil eller använda maskiner har studerats. Patienter som upplever yrsel som biverkning bör undvika att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar har observerats vid kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion. Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först enligt följande konvention: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynt (>1/10 000; <1/1 000), mycket sällsynt (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Blodet och lymfsystemet: Mindre vanliga: Anemi. Mycket sällsynta : Neutropeni, agranulocytos och trombocytopeni, pancytopeni. Immunsystemet:

6 Mycket sällsynta: Anafylaktisk reaktion (inklusive angioödem), kutan och systemisk lupus erythematosus, anafylaktoid reaktion. Ingen känd frekvens: serumsjukeliknande reaktion Psykiska störningar Vanliga: Depression 1. Mindre vanliga: Ångest 2. Centrala och perifera nervsystemet: Mycket vanliga: Huvudvärk. Vanliga: Smakförändringar, inklusive förlust av smaksinnet 3, yrsel. Mindre vanliga: Parestesi, hypoestesi. Ingen känd frekvens: Anosmi, inklusive permanenta anosmi, hyposmi. Ögon: Vanliga: Synrubbningar. Ingen känd frekvens: Suddig syn, nedsatt synskärpa Öron och balansorgan: Mindre vanliga: Tinnitus. Ingen känd frekvens: Hypoakusi. hörsel nedsättning. Blodkärl: Ingen känd frekvens: Vaskulit. Magtarmkanalen: Mycket vanliga: Gastrointestinala symtom (mättnadskänsla, minskad aptit, dyspepsi, illamående, lindrig buksmärta, diarré). Ingen känd frekvens: Pankreatit. Lever och gallvägar: Sällsynta: Leversvikt, hepatit, gulsot, kolestas, ökning av leverenzymer (se avsnitt 4.4). Hud och subkutan vävnad: Mycket vanliga: utslag, urtikaria. Mindre vanliga: Allergisk fotosensitivitets-reaktion. Mycket sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos, erythema multiforme, toxiska hudutslag, exfoliativ dermatit, bullös dermatit, uppkomst eller försämring av psoriasis, håravfall. Ingen känd frekvens: Hudutslag med eosinofili och systemiska symtom, fotodermatos, polymorft ljusutslag. Muskuloskeletala systemet och bindväv: Mycket vanliga: Artralgi, myalgi. Ingen känd frekvens: Rabdomyolys. Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

7 Mycket sällsynta: Menstruationsstörningar (genombrottsblödning och oregelbunden menstruationscykel) har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlats med terbinafin och orala preventivmedel. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Vanliga: Olustkänsla, trötthet. Mindre vanliga: Pyrexi. Ingen känd frekvens: Influensaliknande sjukdom. Undersökningar: Mindre vanliga: Viktnedgång 4. Ingen känd frekvens: Förhöjt blodkreatin-fosfokinas. 1 symtom sekundärt till smak-förändringar 2 symtom sekundärt till smak-förändringar 3 som vanligen kommer tillbaka inom ett antal veckor efter läkemedlets utsättande. Enstaka fall av långvariga smakförändringar har rapporterats. 4 minskad vikt sekundärt till hypogeusi Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE Uppsala eller webbplats: Överdosering Endast ett fåtal fall med överdosering har rapporterats, där doser upp till 5 g har orsakat huvudvärk, illamående, epigastriska smärtor och yrsel. Behandling Aktivt kol för att adsorbera och eliminera terbinafin, symtomatisk, stödjande behandling. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika. Invärtes medel vid hudmykoser ATC-kod: D01BA02 Terbinafin är ett bredspektrum antimykotikum. I låga koncentrationer har terbinafin en fungicid effekt mot dermatofyter, mögelsvampar och vissa dimorfa svampar. Aktiviteten mot jästsvampar är fungicid eller fungistatisk beroende på art. Terbinafin verkar genom att interferera i tidigt skede av svampens sterolbiosyntes. Detta leder till brist på ergosterol och till intracellulär ackumulering av squalen som resulterar i att svampcellen dör. Terbinafin verkar även genom hämning av squalenepoxidas i svampens cellmembran. Enzymet squalen oxidas är inte bundet till cytokrom P450-systemet. Vid oral administration av terbinafin uppnås läkemedelskoncentrationer i hud, hår och naglar som ger fungicid effekt.

8 Terbinafin används för behandling av svampinfektioner i huden och naglarna, orsakade av Trichophyton (t.ex. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis och Epidermophyton floccosum. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: En oral engångsdos på 250 mg terbinafin ger en genomsnittlig maximal plasmakoncentration på 0,97 mikrogram/ml inom 2 timmar efter intag. Absorptionshalveringstiden är 0,8 timmar och distributionshalveringstiden är 4,6 timmar. Distribution: Terbinafin har en hög plasmaproteinbindning (99 %).Terbinafin diffunderar snabbt genom huden och koncentreras i det lipofila stratum corneum. Terbinafin utsöndras också i sebum, varvid höga koncentrationer uppnås i hårfolliklar, hår och hudområden med stort antal talgkörtlar. Det finns belägg för att terbinafin distribueras till nagelplattan inom några veckor efter att behandlingen påbörjats. Metabolism: Terbinafin metaboliseras snabbt av CYP-isoenzymer, huvudsakligen av CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 och CYP2C19. Biotranformationen resulterar i metaboliter som saknar antimykotisk effekt och som huvudsakligen utsöndras via urinen. Eliminering: Eliminationshalveringstiden är 17 timmar. Inget tyder på ackumulering i plasma.inga åldersberoende förändringar i farmakokinetiken har observerats, men eliminationshastigheten kan vara reducerad hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, vilket ökar halten av terbinafin i blodet. Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml / min) eller med redan existerande nedsatt leverfunktion har farmakokinetiska singeldosstudier visat att clearance av terbinafin kan vara reducerad med 50 %. Biotillgängligheten för terbinafin påverkas endast i ringa grad av födointag, varför dosjustering inte är nödvändig. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter LD 50 -värdet för terbinafin överstiger 4 g/kg hos både mus och råtta. I långtidsstudier (upp till 1 år) på råtta och hund har inga markanta toxiska effekter observerats vid perorala doser upp till 100 mg/kg/dag.vid höga orala doser identifierades lever och sannolikt även njurar som potentiella målorgan. I en karcinogenicitetsstudie på mus med peroral tillförsel under 2 år observerades inga neoplastiska eller andra onormala fynd som kunde hänföras till behandlingen vid doser upp till 130 mg/kg/dag (hanar) och 156 mg/kg/dag (honor). I en tvåårig oral karcinogenicitetsstudie på råtta iakttogs en ökad incidens av levertumörer hos hanar vid den högsta dosnivån (69 mg/kg), där den systemiska exponeringen motsvarar den

9 kliniska exponeringen. Mekanismen för utvecklingen av tumörer är inte fastställd. Den kliniska relevansen är okänd. Förändringarna, som kan sättas i samband med peroxisomproliferation, har visats vara artspecifika eftersom de inte har observerats i karcinogenicitetsstudier på mus, hund eller apa. I högdosstudier på apa har refraktionsrubbningar i retina observerats vid de högre doserna (icke-toxisk effektnivå 50 mg/kg). Dessa rubbningar associerades med närvaro av en terbinafinmetabolit i ögonvävnaden och försvann vid utsättande av den aktiva substansen. Inga histologiska förändringar kunde iakttas. Ett standardbatteri av gentoxicitetstester in vitro och in vivo gav inga belägg för mutagen eller klastogen potential. Inga oönskade effekter på fertilitet eller andra reproduktionsfunktioner har observerats i studier på råtta och kanin. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa Kroskarmellosnatrium Kolloidal vattenfri kiseldioxid Hypromellos Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar HDPE-burk: Inga särskilda temperaturanvisningar. Blisterförpackning: Inga särskilda temperaturanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Aluminium/PVC/PVdC-blister i kartonger med 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 eller 100 tabletter. Vita HDPE-burkar med barnsäkert polypropenlock, innehållande 60 eller 500 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar.

10 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖRFÖRSÄLJNING Orifarm Generics A/S Energivej Odense S Danmark 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDEFÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN