Hjälpämne med känd effekt: varje ml lösning innehåller 3,8 mg natrium.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Flumazenil Actavis 0,1 mg/ml injektionsvätska, lösning. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml innehåller 0,1 mg flumazenil. 1 ampull med 5 ml innehåller 0,5 mg flumazenil. 1 ampull med 10 ml innehåller 1 mg flumazenil. Hjälpämne med känd effekt: varje ml lösning innehåller 3,8 mg natrium. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. En klar, färglös lösning. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Flumazenil är indicerat för att fullständigt eller delvis upphäva de centralnervösa effekterna av benzodiazepiner. Läkemedlet kan därför användas vid narkos och i intensivvård i följande situationer: Vid narkos - Avbrytande av narkos som inducerats av och/eller underhållits med benzodiazepiner hos sjukhusbehandlade patienter. - Reversering av benzodiazepinsedering vid kortvariga diagnostiska och terapeutiska ingrepp såväl polikliniskt som hos sjukhusbehandlade patienter. - Vid reversering av sedering med benzodiazepiner hos barn över 1 års ålder. Vid intensivvård - För specifikt upphävande av de centrala effekterna av benzodiazepiner, med syfte att återställa spontan andning. - För diagnos och behandling av förgiftning eller överdosering orsakad av endast eller huvudsakligen benzodiazepiner. 4.2 Dosering och administreringssätt Flumazenil ska ges intravenöst av narkosläkare eller kliniskt erfaren läkare. Flumazenil kan ges både outspätt och utspätt. För instruktioner angående utspädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6. Flumazenil kan ges samtidigt som andra återupplivningsåtgärder.

2 Vuxna: Narkos Startdosen är 0,2 mg som ges intravenöst under 15 sekunder. Om önskad vakenhetsgrad inte uppnås inom 60 sekunder, kan en andra dos om 0,1 mg ges. Denna dos kan om nödvändigt upprepas med 60 sekunders intervall upp till en total dos på 1 mg. Normaldosen ligger mellan 0,3 och 0,6 mg, men kan variera beroende på patientens individuella egenskaper och vilka benzodiazepiner som används. Intensivvård Den rekommenderade startdosen för flumazenil är 0,3 mg. Om önskad vakenhetsgrad ej uppnås inom 60 sekunder, kan en upprepad dos om 0,1 mg injiceras. Om nödvändigt kan denna dos upprepas med 60 sekunders intervall, upp till en total dos på 2 mg. Om patienten åter blir medvetandesänkt kan en andra bolusinjektion med flumazenil ges. En intravenös infusion på 0,1-0,4 mg per timme har visats vara verkningsfull. Doseringen och infusionstakten anpassas individuellt till önskad sedationsgrad. Om ingen märkbar effekt uppnås på medvetande och andning efter upprepad dosering bör man utgå ifrån att förgiftningen ej orsakats av benzodiazepiner. Infusionen skall avbrytas var 6:e timme för att kontrollera om patientens medvetandegrad åter sjunker. Hos intensivvårdsbehandlade patienter som en längre period fått höga doser benzodiazepiner ska de individuellt titrerade flumazenilinjektionerna ges långsamt, för att undvika abstinenssymptom (se avsnitt 4.4). Äldre patienter Då det inte finns tillräckliga uppgifter om användning av flumazenil hos äldre patienter, skall man ha i åtanke att denna grupp i allmänhet är känsligare för läkemedelseffekter och därför ska behandlas med försiktighet. Pediatrisk population: Barn äldre än 1 år Vid reversering av sedering med benzodiazepiner ("conscious sedation") hos barn > 1 år, är rekommenderad startdos 10 mikrogram/kg (upp till 200 mikrogram), som ges intravenöst under 15 sekunder. Om patienten ej nått önskad vakenhetsgrad inom 45 sekunder kan ytterligare en injektionsdos om 10 mikrogram/kg (upp till totalt 200 mikrogram) ges. Detta kan vid behov upprepas med intervall på 60 sekunder (högst 4 gånger), till en maximal dos på 50 mikrogram/kg eller totalt 1 mg, beroende på vilken som är den lägsta dosen. Dosen ska anpassas efter patientens svar. Det finns inga uppgifter gällande säkerhet och effektivitet av upprepad flumazeniltillförsel i samband med resedering hos barn. På grund av risk för resedering och andningspåverkan skall barn som sövts med midazolam övervakas under minst 2 timmar efter att de fått flumazenil. Om andra benzodiazepiner använts skall övervakningstiden anpassas utifrån den förväntade risken. Barn under 1 år

3 Det finns inte tillräckliga uppgifter om användning av flumazenil hos barn under 1 år. Barn under 1 år skall därför bara ges flumazenil om de potentiella fördelarna väger tyngre än de eventuella riskerna för patienten. Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion Då flumazenil primärt metaboliseras i levern rekommenderas nogrann dosinställning hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är inte nödvändigt att anpassa dosen för patienter med nedsatt njurfunktion. 4.3 Kontraindikationer Flumazenil är kontraindicerat hos patienter: - som är överkänsliga mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt som får benzodiazepiner för behandling av potentiellt livshotande tillstånd (t ex ökat intrakraniellt tryck eller status epilepticus). Vid blandförgiftningar med benzodiazepiner och tricykliska och/eller tetracykliska antidepressiva medel, kan toxiciteten hos de antidepressiva medlen maskeras av benzodiazepinernas skyddande effekter. - Flumazenil skall inte användas för att häva benzodiazepinernas effekt om patienten har autonoma (antikolinergiska), neurologiska (motoriska avvikelser) eller kardiovaskulära symptom till följd av en allvarlig förgiftning med tricykliska/tetracykliska antidepressiva. 4.4 Varningar och försiktighet - Elimination av läkemedlet kan vara fördröjt hos patienter med leversvikt. Den antagoniserande effekten av flumazenil är specifik för benzodiazepiner; effekt av läkemedlet kan därför inte förväntas om sederingen har orsakats av andra substanser. Om flumazenil används vid narkos i operationens slutskede ska effekterna av de perifera muskelavslappnande medlen ha avtagit innan administrering. Eftersom verkningstiden för flumazenil i regel är kortare än den för benzodiazepiner och därför kan resedering ske. Patientens kliniska status ska övervakas noggrant, helst på intensivvårdsavdelning, tills effekterna av flumazenil har försvunnit. - Hos högriskpatienter ska fördelarna med benzodiazepinsedering vägas mot risken med snabbt uppvaknande. Hos patienter (t ex med hjärtproblem) kan en viss nivå av sedering under den tidiga post-operativa perioden vara att föredra framför fullständig vakenhet. - Snabb injektion av flumazenil bör undvikas. Hos patienter som får högdos- eller långtidsbehandling med benzodiazepiner som avslutats någon gång under veckorna före flumazenilinjektion kan snabb injektion av doser om1 mg eller högre leda till utsättningssymtom Dessa kan vara palpitationer, oro, ångest, känslomässig labilitet samt lätt förvirring och sensoriska störningar. - Hos patienter som är oroliga inför operationen, eller som har en bakgrund av kronisk eller tillfällig ångest, bör dosen av flumazenil justeras noggrant. - Postoperativ smärta bör tas i beaktande efter större kirurgiskt ingrepp, och det kan vara fördelaktigt att hålla patienten lätt sederad. - Hos patienter som behandlats länge med höga doser av benzodiazepiner bör fördelarna med användning av flumazenil noga vägas mot risken för abstinenssymptom. Om

4 abstinenssymptom uppträder, trots noggrann dosering, kan man t överväga en lägre dos benzodiazepin, som titreras in intravenöst efter hur patienten svarar på behandlingen. - Användning av antagonisten rekommenderas ej hos patienter med epilepsi som har behandlats med benzodiazepiner under en längre tid. Trots att flumazenil har vissa inneboende antikonvulsiva effekter, kan den plötsliga antagonistiska effekten orsaka krampanfall hos patienter med epilepsi. - Hos patienter med allvarlig hjärnskada (eller instabilt intrakraniellt tryck) som behandlas med flumazenil för att upphäva effekterna av benzodiazepiner, kan ett ökat intrakraniellt tryck uppstå. - Särskild uppmärksamhet är nödvändig när flumazenil används för att behandla överdoser med flera droger samtidigt. Speciellt i fall med samtidig överdos av benzodiazepiner och cykliska antidepressiva. Vissa toxiska effekter som kramper och hjärtarytmier kan uppkomma, då dessa orsakas av antidepressiva, till de uppstår i mindre omfattning vid samtidig användning av benzodiazepiner, och kan öka vid administration av flumazenil. - Patienter som har givits flumazenil för hävning av benzodiazepineffekter ska observeras för resedering, andningsdepression och andra kvarvarande benzodiazepineffekter under en tillräckligt lång tid, beroende på dos och effektduration hos den benzodiazepin som använts. Eftersom patienter med underliggande leversvikt kan uppleva fördröjda effekter enligt beskrivning ovan kan en förlängd observationsperiod krävas. - Flumazenil rekommenderas inte för behandling av benzodiazepinberoende eller för långvariga abstinenssyndrom orsakade av benzodiazepin. - Panikattacker har rapporterats hos patienter som tidigare haft paniksyndrom efter användning av flumazenil. - På grund av ökad frekvens av benzodiazepintolerans och beroende hos patienter med alkohol- och andra drogberoenden, skall flumazenil användas med försiktighet i denna grupp. - Detta läkemedel innehåller cirka 3,8 mg natrium per ml flumazenil injektionslösning. Detta bör beaktas om patienten ordinerats en saltfattig kost. Pediatrisk population Användning hos barn för andra indikationer än reversering av medveten sedering rekommenderas ej eftersom inga kontrollstudier finns tillgängliga. Detsamma gäller för användning hos barn under 1 år. - Tills tillräckliga data finns tillgängliga bör flumazenil endast ges till barn under 1 års ålder (särskilt i fall med oavsiktlig överdos) om risken för patienten har vägts mot fördelen av behandlingen. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Flumazenil antagoniserar de centrala effekterna av benzodiazepiner genom kompetitiv interaktion på receptorn. Effekterna av icke-benzodiazepinagonister som verkar via benzodiazepinreceptorn, som zoplikon, triazolopyridazin med flera, motverkas också av flumazenil. Flumazenil blockerar emellertid inte effekten av mediciner som inte verkar på detta sätt. Interaktion med andra centralt verkande medel har inte iakttagits. Farmakokinetiken hos benzodiazepiner påverkas inte av antagonisten flumazenil. Särskilt stor försiktighet krävs när flumazenil används vid oavsiktlig överdosering, eftersom de toxiska effekterna av andra

5 psykotropiska läkemedel (i synnerhet tricykliska antidepressiva) kan öka när benzodiazepineffekten avtar. Ingen förändring i farmakokinetiken har observerats vid samtidig administrering av flumazenil tillsammans med benzodiazepinerna midazolam, flunitrazepam och lormetazepam. Det finns ingen farmakokinetisk interaktion mellan etanol och flumazenil. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inte tillräckliga data från användning av flumazenil under graviditet för några slutsatser om möjligt skadliga effekter på fostret. Försiktighet ska därför iakttas. Till dags dato finns inga bevis för skadliga effekter i djurstudier. Effekt på fostret har inte studerats i djurmodeller. Amning Det är okänt om flumazenil utsöndras i modersmjölk. Användning av flumazenil vid nödsituationer under amning är inte kontraindicerat. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Även om patienter kan vara vakna och medvetna efter behandling med flumazenil ska de rådas att inte hantera tunga maskiner eller framföra fordon under det första dygnet eftersom effekterna av den benzodiazepin som intagits tidigare kan återkomma. 4.8 Biverkningar Biverkningarna som listas nedan har rapporterats. Biverkningarna försvinner i regel snabbt utan behov av särskild behandling. Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention: mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, < 1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100); sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Immunsystemet Psykiska störningar Mindre vanliga Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaktisk reaktion, kan förekomma. Ångest*, rädsla*. Utsättningssymtom (t ex oro, ångest, känslomässig labilitet, förvirring, sensoriska störningar) efter snabb injektion av doser på 1 mg eller högre till patienter med högdos- eller långtidsbehandling av benzodiazepiner som avslutats någon gång under veckorna innan flumazeniladministration (se avsnitt 4.4), panikattacker (hos patienter med tidigare panikreaktioner), onormal gråt, oro, aggressioner (biverkningsprofilen hos barn är vanligen liknande den hos vuxna. När flumazenil har använts för hävning av vaken sedering har onormal gråt, oro och

6 Centrala och perifera nervsystemet Ögon Hjärtat Mindre vanliga aggressioner rapporterats). Yrsel, huvudvärk, agitation*, tremor. Krampanfall (särskilt hos patienter som lider av epilepsi eller svår leversvikt, framförallt efter långvarig behandling med benzodiazepiner eller missbruk av flera olika läkemedel). Diplopi, strabismus, ökad mängd tårvätska. Palpitationer*, takykardi eller bradykardi, extra hjärtslag. Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga Magtarmkanalen Hud och subkutan vävnad Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället Hypotoni, ortostatisk hypotoni. Tillfälligt ökat blodtryck (vid uppvaknandet). Dyspné, hosta, nästäppa. Illamående, kräkningar under post-operativ användning, särskilt om även opiater använts. Svettning. Rodnad. Trötthet, smärta på injektionsstället. Frossa*. * efter snabb injektion, kräver i regel ingen behandling. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE Uppsala. Webbplats: Överdosering Vid överdoser med flera läkemedel samtidigt, särskilt i fall med cykliska antidepressiva, kan vissa toxiska effekter uppkomma (som kramper och hjärtarrytmier) när benzodiazepineffekten försvinner med administrering av flumazenil. Det finns begränsad erfarenhet av akut överdosering av flumazenil. Det finns ingen särskild antidot mot en överdos av flumazenil. Behandling bör bestå av allmänt stödjande behandling inklusive övervakning av väsentliga parametrar och observation av klinisk status. Även vid doser om 100 mg, har inga symptom på överdosering observerats.

7 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid förgiftningar ATC-kod: V03AB25 Flumazenil, en imidazobenzodiazepin, är en benzodiazepinantagonist som via kompetitiv interaktion blockerar effekterna av substanser som verkar via benzodiazepinreceptorn. Neutralisering av paradoxala reaktioner med benzodiazepiner har rapporterats. Djurförsök har visat att effekterna av substanser som inte verkar via benzodiazepinreceptorn (t.ex. barbiturater, GABA-analoger och adenosinreceptoragonister), inte blockeras av flumazenil. Icke-benzodiazepinagonister, såsom cyklopyrroloner (zopiklon) och triazolopyridaziner, blockeras av flumazenil. Benzodiazepinernas sömnframkallande effekter blockeras snabbt (inom sekunder) efter intravenös administration. Beroende på de olika elimineringstiderna mellan agonist och antagonist, kan effekten återkomma efter flera timmar. Flumazenil har möjligen en lätt agonistisk och antikonvulsiv effekt. Flumazenil orsakade abstinens, samt kramper hos djur som behandlats under lång tid med benzodiazepiner. Flumazenil tolereras väl, även i höga doser. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Distribution Flumazenil är en fettlöslig, svag bas. Cirka 50 % av flumazenil är bundet till plasmaproteiner av vilket två tredjedelar är bundet till albumin. Flumazenil fördelas i stor utsträckning i det extravaskulära rummet. Under distributionsfasen minskar koncentrationerna av flumazenil i plasma med en halveringstid på 4-11 minuter. Distributionsvolymen vid steady-state (Vss) är 0,9-1,1 l/kg. Metabolism Flumazenil elimineras främst via metabolism i levern. Ett karboxylsyraderivat har visat sig vara den viktigaste metaboliten i plasma (i fri form) och i urin (i fri och konjugerad form). I farmakologiska tester har denna metabolit visat sig inaktiv som benzodiazepinagonist och - antagonist. Eliminering Nästan inget oförändrat flumazenil utsöndras i urinen, vilket tyder på en fullständig metabolisk nedbrytning av läkemedlet i kroppen. Radioaktivt märkt läkemedel elimineras fullständigt inom 72 timmar. 90 till 95 % av denna radioaktivitet utsöndras via urinen och 5 till 10 % via avföringen. Elimineringen är snabb, vilket framgår av den korta halveringstiden på 40 till 80 minuter. Totalt plasmaclearance av flumazenil är 0,8 till 1,0 l/timme/kg, vilket huvudsakligen beror på eliminering via levern. Flumazenils farmakokinetik är dosproportionell inom det terapeutiska dosområdet och upp till 100 mg. Intag av föda under intravenös infusion av flumazenil resulterar i en ökning av clearance med 50 %, troligen på grund av ökad leverperfusion som en följd av födointag.

8 Farmakokinetik hos speciella patientgrupper Äldre patienter Flumazenils farmakokinetik hos äldre skiljer sig inte från unga vuxna. Patienter med nedsatt leverfunktion Hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion är halveringstiden längre (en ökning på %) och totalclearance lägre (mellan 57 och 74 %) jämfört med normala, friska frivilliga. Patienter med nedsatt njurfunktion Flumazenils farmakokinetik skiljer sig inte hos patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter som genomgår hemodialys jämfört med normala, friska frivilliga. Pediatrisk population Hos barn över ett års ålder är halveringstiden kortare och variationen är större än hos vuxna, i genomsnitt 40 minuter (mellan 20 och 75 minuter). Clearance och distributionsvolym efter kroppsvikt är desamma som för vuxna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Såväl sen prenatal som peri- och postnatal exponering för flumazenil framkallade både beteendeförändringar och en ökad benzodiazepinreceptortäthet i hippocampus hos råttors avkomma. Effekterna av dessa resultat anses ej vara relevanta om produkten, om den används enligt föreskrifterna, används under en mycket kort period. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Dinatriumedetat Koncentrerad ättiksyra Natriumklorid Natriumhydroxid (10 % m/v) för ph-justering Saltsyra (10 % m/v) för ph-justering Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet 3 år. Hållbarhet efter att produkten öppnats: Läkemedlet ska användas omedelbart efter öppnandet. Hållbarhet efter spädning:

9 Kemiska och fysikaliska stabilitetsdata visar att färdigberedd lösning är hållbar i 48 timmar vid 25 C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 o C, såvida inte spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Ska ej förvaras i kylskåp eller frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Askar med 1, 5, 6, 10 eller 12 ampuller (glas typ I) innehållande 5 ml injektionsvätska, lösning. Askar med 1, 5, 6, 10 eller 12 ampuller (glas typ I) innehållande 10 ml injektionsvätska, lösning. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Detta läkemedel är avsett för engångsbruk. Eventuella rester ska kasseras efter användningen. Syna produkten noggrant. Den får endast användas om lösningen är klar och praktiskt taget är fri från partiklar. Om flumazenil ska användas för infusion måste det spädas omedelbart före infusionen. Flumazenil ska endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), dextros 50 mg/ml (5 %) eller Ringer-Acetat lösning. Kompatibiliteten mellan flumazenil och andra injektionsvätskor, lösningar har inte fastställts. Intravenösa infusionslösningar eller sprutor fyllda med flumazenillösning ska kasseras efter 24 timmar. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart. Om den utspädda produkten inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE /

10 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN