BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml lösning innehåller 60 miljoner enheter (ME) [ekvivalent med 600 mikrogram (μg)] filgrastim*. En förfylld spruta innehåller 30 ME (ekvivalent med 300 μg) filgrastim i 0,5 ml. * rekombinant metionylerad human granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) framställd med rekombinant DNA-teknik i E. coli. Hjälpämne: En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol (E420). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Klar, färglös till svagt gulaktig lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer - Filgrastim är indicerat för att reducera durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni hos patienter som behandlas med etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom) och för att reducera durationen av neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation och som bedöms ha ökad risk för förlängd svår neutropeni. Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi. - Mobilisering av perifera blodstamceller (PBSC). - Hos barn och vuxna med svår kronisk, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut neutrofilantal (ANC) på 0,5 x 10 9 /l, och anamnes på svåra eller återkommande infektioner, är långtidsbehandling med filgrastim indicerad för att öka neutrofilantalet och minska incidensen och durationen av infektionsrelaterade händelser. - Behandling av ihållande neutropeni (ANC 1,0 x 10 9 /l) hos patienter med avancerad HIVinfektion för att reducera risken för bakteriella infektioner när andra terapeutiska alternativ är olämpliga. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologiklinik som har erfarenhet av behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och hematologi, och som har tillgång till nödvändiga diagnostiska hjälpmedel. Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkologi-/hematologiklinik med tillräcklig erfarenhet inom detta område och där övervakningen av hematopoetiska stamceller kan göras på ett korrekt sätt. 2

3 Zarzio finns i styrkorna 30 ME/0,5 ml och 48 ME/0,5 ml. Etablerad cytotoxisk kemoterapi Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag). Den första dosen av filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills den förväntade lägsta neutrofilnivån är över och neutrofilantalet har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida leukemier förväntas att durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier kommer att vara upp till 14 dagar. Efter induktions- och konsolideringsbehandling av akut myeloisk leukemi kan behandlingstiden vara betydligt längre (upp till 38 dagar) beroende på typ, dos och schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin. Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man normalt en kortvarig ökning av neutrofilantalet 1-2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar, bör filgrastimbehandlingen dock inte avbrytas förrän den förväntade lägsta nivån har passerats och neutrofilantalet har normaliserats. För tidigt avbrytande av filgrastimbehandlingen, före tidpunkten för förväntad lägsta neutrofilnivå, rekommenderas inte. Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation Rekommenderad startdos av filgrastim är 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag). Den första dosen av filgrastim ska administreras tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och inom 24 timmar efter benmärgsinfusion. Dosjusteringar: När den lägsta neutrofilnivån har passerats, ska den dagliga dosen av filgrastim titreras mot neutrofilsvaret enligt följande: Absolut neutrofilantal Dosjustering av filgrastim ANC > 1,0 x 10 9 /l i 3 dagar i följd Reducera till 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) Därefter, om ANC förblir > 1,0 x 10 9 /l, i Avsluta behandlingen med filgrastim ytterligare 3 dagar i följd Om ANC sjunker till < 1,0 x 10 9 /l under behandlingsperioden, bör dosen av filgrastim stegvis höjas igen enligt ovan Mobilisering av PBSC Patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av autologa PBSC Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC med enbart filgrastim är 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 5-7 dagar i följd. Tidpunkt för leukaferes: 1 eller 2 leukafereser på dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under vissa förhållanden kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga. Dosering av filgrastim bör fortsätta fram till den sista leukaferesen. Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC efter myelosuppressiv kemoterapi är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) och ges dagligen från första dagen efter avslutad kemoterapi tills den förväntade lägsta neutrofilnivån har passerats och neutrofilantalet har normaliserats. Leukaferes bör göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 10 9 /l till > 5,0 x 10 9 /l. För patienter som inte har fått omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra förhållanden rekommenderas ytterligare leukafereser. Det finns inga prospektiva, randomiserade jämförelser av de två rekommenderade mobiliseringsmetoderna (filgrastim ensamt eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan laboratorieanalyser av CD34 + -celler innebär att direktjämförelse mellan olika studier är svårt. Det är därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör övervägas i förhållande till de övergripande behandlingsmålen för en enskild patient. 3

4 Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation För mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSC-transplantation bör filgrastim ges i dosen 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 4-5 dagar i följd. Leukaferes ska påbörjas dag 5 och vid behov fortsätta till dag 6 för att samla in 4 x 10 6 CD34 + -celler/kg av mottagarens kroppsvikt. Svår kronisk neutropeni Kronisk neutropeni Rekommenderad startdos är 1,2 ME/kg/dag (12 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera doser. Idiopatisk eller cyklisk neutropeni Rekommenderad startdos är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera doser. Dosjusteringar Filgrastim bör administreras dagligen tills ett neutrofilantal på över 1,5 x 10 9 /l har uppnåtts och kan bibehållas. När svar har erhållits, bör lägsta effektiva dos som behövs för att bibehålla denna nivå fastställas. Det krävs daglig administrering under lång tid för att bibehålla ett adekvat neutrofilantal. Efter 1-2 veckors behandling kan den initiala dosen fördubblas eller halveras, beroende på patientens terapisvar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att hålla det genomsnittliga neutrofilantalet mellan 1,5 x 10 9 /l och 10 x 10 9 /l. En snabbare dosökning kan övervägas hos patienter med svåra infektioner. I kliniska studier hade 97 % av de patienter som svarade på behandlingen ett fullständigt svar vid doser på 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag). Långtidssäkerheten vid behandling med filgrastim i doser över 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag) hos patienter med svår kronisk neutropeni har inte fastställts. HIV-infektion För att upphäva neutropeni Rekommenderad startdos av filgrastim är 0,1 ME/kg/dag (1 μg/kg/dag) givet dagligen med titrering upp till maximalt 0,4 ME/kg/dag (4 μg/kg/dag) tills ett normalt neutrofilantal har uppnåtts och kan bibehållas (ANC > 2,0 x 10 9 /l). I kliniska studier svarade > 90 % av patienterna på dessa doser med upphävd neutropeni inom en mediantid på 2 dagar. Hos ett litet antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) för att upphäva neutropenin. Bibehållande av normalt neutrofilantal När neutropenin är upphävd, bör lägsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt neutrofilantal fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 ME/dag (300 μg/dag) rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att bibehålla neutrofilantalet på > 2,0 x 10 9 /l. I kliniska studier krävdes dosering med 30 ME/dag (300 μg/dag) i 1-7 dagar per vecka för att bibehålla ANC på > 2,0 x 10 9 /l, med mediandosfrekvensen 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC på > 2,0 x 10 9 /l. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njur-/leverfunktion I studier med filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion uppvisar filgrastim en liknande farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som den som setts hos friska individer. Dosjustering behövs inte under dessa förhållanden. Pediatriska patienter med svår kronisk neutropeni eller cancer I kliniska studier var 65 % av de patienter som behandlades för svår kronisk neutropeni yngre än 18 år. Effekt av behandlingen visades i denna åldersgrupp, som främst omfattade patienter med kronisk 4

5 neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlades för svår kronisk neutropeni jämfört med vuxna. Data från kliniska studier med pediatriska patienter indikerar att säkerheten och effekten av filgrastim är densamma hos både vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi. Doseringsrekommendationerna för pediatriska patienter är desamma som för vuxna som får myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi. Äldre patienter I kliniska studier med filgrastim inkluderades ett litet antal äldre patienter. Inga specifika studier har genomförts i denna patientpopulation. Därför kan inte specifika doseringsrekommendationer för dessa patienter ges. Administreringssätt Etablerad cytotoxisk kemoterapi Filgrastim kan ges som en daglig subkutan injektion eller, alternativt, som en daglig intravenös infusion under 30 minuter. För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Den subkutana administreringsvägen föredras i de flesta fall. Det finns vissa belägg från en studie med endosadministrering att intravenös tillförsel kan förkorta effektdurationen. Den kliniska relevansen av detta fynd vid upprepad dosering är inte klarlagd. Valet av administreringssätt ska göras med tanke på individuella kliniska omständigheter.i randomiserade kliniska studier användes en subkutan dos på 23 ME/m 2 /dag (230 μg/m 2 /dag) eller snarare 0,4-0,84 ME/kg/dag (4-8,4 μg/kg/dag). Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation Filgrastim administreras som en intravenös kortvarig infusion under 30 minuter eller som en subkutan eller intravenös kontinuerlig infusion under 24 timmar, i båda fallen efter spädning i 20 ml glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Mobilisering av PBSC Subkutan injektion. För mobilisering av PBSC hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av autolog PBSC-transplantation kan rekommenderad dos filgrastim även administreras som en subkutan kontinuerlig infusion under 24 timmar. För infusioner ska filgrastim spädas i 20 ml glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Svår kronisk neutropeni/hiv-infektion Subkutan injektion. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Varningar Filgrastim ska inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda doseringsregimer (se nedan). Filgrastim ska inte administreras till patienter med svår kronisk neutropeni (Kostmanns syndrom) med onormal cytogenetik (se nedan). 5

6 Etablerad cytotoxisk kemoterapi Malign celltillväxt Eftersom undersökningar visade att G-CSF kan gynna tillväxten av myeloida celler in vitro bör hänsyn tas till följande varningar. Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Därför är filgrastim inte indicerat för användning vid dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttas för att skilja diagnosen på blasttransformering vid kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi. Eftersom det finns begränsade säkerhets- och effektdata från patienter med sekundär AML, bör filgrastim administreras med försiktighet. Säkerheten och effekten vid administrering av filgrastim hos de novo AML-patienter i åldern < 55 år med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17), och inv(16)] har inte fastställts. Leukocytos Leukocytantal på 100 x 10 9 /l eller mer har observerats hos mindre än 5 % av de patienter som får filgrastim i doser över 0,3 ME/kg/dag (3 μg/kg/dag). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker som är förknippade med svår leukocytos, bör dock leukocytantalet regelbundet kontrolleras under behandling med filgrastim. Om leukocytantalet överstiger 50 x 10 9 /l efter den förväntade lägsta nivån, bör behandling med filgrastim omedelbart avbrytas. När filgrastim ges för PBSC-mobilisering, bör behandlingen dock avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till > 70 x 10 9 /l. Risker associerade med ökade kemoterapidoser Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får högdos kemoterapi, eftersom förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutika kan leda till ökad toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, neurologiska och dermatologiska effekter (se produktresumén för de specifika kemoterapeutika som används). Behandling med filgrastim ensamt förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att patienten får högre doser kemoterapi (t.ex. fulldos enligt ordinerat doseringsschema), kan patienten löpa större risk för att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantal och hematokritvärden rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av kemoterapeutika, ensamma eller i kombination, vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni. Användning av PBSC som mobiliserats med filgrastim, har visat sig reducera graden och durationen av den trombocytopeni som följer efter myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi. Övrig försiktighet Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte studerats. Filgrastim verkar främst på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt neutrofilantal erhålls. Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (såsom de som behandlas med omfattande strålbehandling eller kemoterapi, eller de som har tumörinfiltrat i benmärgen). Det har förekommit rapporter på graft-versus-host-sjukdom (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt 5.1). Mobilisering av PBSC Tidigare exponering för cytotoxiska medel Patienter som tidigare har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling, följd av administrering av filgrastim för mobilisering av PBSC, visar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av dessa blodceller för att uppnå rekommenderat lägsta utbyte ( 2,0 x 10 6 CD34 + -celler/kg) eller accelererad trombocytnormalisering av samma grad. 6

7 Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan påverka stamcellsmobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och karboplatin, administrerade under längre perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan reducera stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsammans med filgrastim har däremot visat sig vara effektivt för stamcellsmobilisering. När en PBSC-transplantation förutses, bör stamcellsmobiliseringen planeras in tidigt i patientens behandlingsplan. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt antalet mobiliserade stamceller hos sådana patienter före administrering av högdos kemoterapi. Om utbytet är otillräckligt, enligt ovanstående kriterier, bör andra behandlingsformer som inte kräver stamceller övervägas. Bestämning av stamcellsutbytet Vid bestämning av antalet stamceller som skördats hos patienter som behandlats med filgrastim, bör särskild uppmärksamhet ägnas åt kvantifieringsmetoden. Resultaten från flödescytometrisk analys av antalet CD34 + -celler kan variera beroende på vilken metod som använts och därför måste rekommendationer om antal, vilka baseras på studier i andra laboratorier, tolkas med försiktighet. Statistisk analys av förhållandet mellan det antal CD34 + -celler som återinfunderats och hastigheten för normalisering av trombocytantalet efter högdos kemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt förhållande. Det rekommenderade lägsta utbytet på 2,0 x 10 6 CD34 + -celler/kg baseras på publicerad erfarenhet och resulterar i adekvat hematologisk återhämtning. Utbyten som är högre än detta lägsta utbyte förefaller korrelera med snabbare återhämtning och utbyten som är lägre korrelerar med långsammare återhämtning. Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation Mobilisering av PBSC ger inte någon direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast övervägas vid allogen stamcellstransplantation. PBSC-mobilisering bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller normala kliniska och laboratoriemässiga lämplighetskriterier för stamcellsdonation, med speciell hänsyn till hematologiska värden och infektionssjukdomar. Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer som är yngre än 16 år eller äldre än 60 år. Övergående trombocytopeni (trombocytantal < 100 x 10 9 /l) efter administrering av filgrastim och leukaferes observerades hos 35 % av de undersökta donatorerna. Av dessa rapporterades två fall där trombocytantalet var < 50 x 10 9 /l och där detta tillskrevs leukaferesen. Om fler än en leukaferes krävs, bör särskild uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal på < 100 x 10 9 /l före leukaferes. Generellt bör aferes inte utföras om trombocytantalet är < 75 x 10 9 /l. Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända hemostasdefekter. Administreringen av filgrastim bör avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till > 70 x 10 9 /l. Donatorer som behandlas med G-CSF för PBSC-mobilisering bör övervakas tills de hematologiska värdena normaliserats. Övergående cytogena förändringar har observerats hos friska donatorer efter G-CSF-behandling. Betydelsen av dessa förändringar är okänd. Långtidsuppföljning avseende säkerhet hos donatorer pågår. Emellertid kan en risk för aktivering av en malign myeloid klon inte uteslutas. Det rekommenderas att aferescentrum utför en systematisk registrering och följer stamcellsdonatorer under minst 10 år för att försäkra sig om uppföljning avseende långtidssäkerheten. Vanliga men oftast asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter efter administrering av G-CSF. En del fall av 7

8 mjältruptur var fatala. Därför ska mjältstorleken noggrant övervakas (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). Diagnos på mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar smärta i övre vänstra delen av buken eller vid skulderbladsspetsen. Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, pulmonella infiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsföring. Vid misstänkta eller bekräftade pulmonella biverkningar ska utsättning av behandling med filgrastim övervägas och lämplig läkarvård ges. Mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim Nuvarande data indikerar att immunologiska interaktioner mellan det allogena PBSC-transplantatet och mottagaren kan vara förenade med ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med benmärgstransplantation. Svår kronisk neutropeni Blodbild Trombocytantalet bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling. Intermittent behandlingsuppehåll eller sänkt filgrastimdos bör övervägas hos patienter som utvecklar trombocytopeni, dvs. trombocytantal som konsekvent är < /mm 3. Även andra blodbildsförändringar förekommer, däribland anemi och övergående ökningar av myeloida stamceller, vilka kräver noggrann övervakning av cellantalen. Transformation till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom Särskild försiktighet bör iakttas vid diagnos av svåra kroniska neutropenier för att skilja dem från andra hematopoetiska störningar, såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloisk leukemi. Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyträkning, samt en utvärdering av benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras före behandling. I kliniska studier förekom en låg frekvens (ca 3 %) av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller leukemi hos patienter med svår kronisk neutropati, vilka behandlats med filgrastim. Denna observation har endast gjorts hos patienter med kronisk neutropeni. MDS och leukemi är naturliga komplikationer av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp, omfattande ca 12 % av de patienter som hade normala cytogenetiska utgångsvärden, utvecklade senare avvikelser, däribland monosomi 7, vid rutinmässig, upprepad utvärdering. Om patienter med svår kronisk neutropeni utvecklar onormal cytogenetik, bör riskerna och fördelarna med att fortsätta med filgrastim noggrant vägas mot varandra. Behandlingen med filgrastim bör avbrytas om MSD eller leukemi uppkommer. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med svår kronisk neutropeni predisponerar dessa patienter för cytogenetiska abnormiteter, MSD eller leukemi transformation. Det rekommenderas att morfologiska och cytogenetiska benmärgsundersökningar genomförs regelbundet (ca var 12:e månad). Övrig försiktighet Orsaker till övergående neutropeni, såsom virusinfektioner, bör uteslutas. Mjältförstoring är en direkt effekt av behandling med filgrastim. I studier dokumenterades att 31 % av patienterna hade palperbar splenomegali. Ökad volym, mätt med röntgen, uppkom tidigt under behandlingen med filgrastim och tenderade att plana ut. Dosreduktioner observerades fördröja eller stoppa progressionen av mjältförstoring. Hos 3 % av patienterna var splenektomi nödvändig. Mjältstorleken bör regelbundet utvärderas. Bukpalpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal ökning av mjältens volym. Hematuri/proteinuri förekom hos ett litet antal patienter. Regelbunden urinanalys bör genomföras för att övervaka detta. Säkerheten och effekten hos nyfödda barn och hos patienter med autoimmun neutropeni har inte fastställts. 8

9 HIV-infektion Blodbild ANC bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling. En del patienter kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim och med en väsentlig ökning av neutrofilantalet. Det rekommenderas att ANC mäts dagligen under de första 2-3 dagarnas filgrastimbehandling. Därefter rekommenderas att ANC mäts minst två gånger i veckan under de första 2 veckorna och därefter en gång i veckan eller en gång varannan vecka vid underhållsbehandling. Vid intermittent dosering av filgrastim med 30 ME/dag (300 μg/dag) kan det förekomma stora variationer i patienternas ANC över tiden. För att bestämma patientens lägsta nivå av ANC rekommenderas blodprovstagning för mätning av ANC omedelbart före en planerad dosering av filgrastim. Risk förknippad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel Behandling med enbart filgrastim utesluter inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv behandling. På grund av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av dessa läkemedel tillsammans med filgrastimbehandling kan patienten löpa högre risk för att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av blodstatus rekommenderas (se ovan). Infektioner och maligniteter som orsakar myelosuppression Neutropeni kan bero på benmärgsinfiltrerande opportunistiska infektioner, såsom komplex av Mycobacterium avium, eller maligniteter, såsom lymfom. Hos patienter med kända benmärgsinfiltrerande infektioner eller malignitet, ska lämplig behandling av det bakomliggande tillståndet övervägas förutom administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekten av filgrastim på neutropeni som orsakats av benmärgsinfiltrerande infektion eller malignitet har inte fastställts. Övrig försiktighet Sällsynta pulmonella biverkningar, särskilt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering av G-CSF (se avsnitt 4.8). Patienter som nyligen har haft pulmonella infiltrat eller pneumoni kan löpa större risk. Debut av pulmonella symtom, såsom hosta, feber och dyspné, tillsammans med radiologiska tecken på pulmonella infiltrat och försämrad lungfunktion kan vara begynnande tecken på andnödssyndrom (ARDS). I dessa fall bör administreringen av filgrastim avbrytas och lämplig behandling ges. Övervakning av bentäthet kan vara indicerat hos patienter med bakomliggande osteoporotisk skelettsjukdom, vilka genomgår kontinuerlig behandling med filgrastim under mer än 6 månader. Sicklecellkris, i vissa fall fatal, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter med sicklecellanemi. Läkare bör iaktta försiktighet när användning av filgrastim övervägs hos patienter med sicklecellanemi och endast efter noggrann utvärdering av potentiella risker och fördelar. Ökad hematopoetisk benmärgsaktivitet som svar på behandling med tillväxtfaktorer har varit förknippad med övergående positiva fynd vid skelettskintigrafi. Detta bör övervägas vid tolkning av resultat från skelettskintigrafi. Hjälpämnen Zarzio innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Säkerheten och effekten av filgrastim som ges samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi har inte slutgiltigt fastställts. Med tanke på snabbt delande myeloida cellers känslighet för myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi rekommenderas inte användning av filgrastim under perioden från 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter 9

10 som samtidigt behandlats med filgrastim och 5-fluorouracil indikerar att graden av neutropeni kan förvärras. Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har ännu inte undersökts i kliniska studier. Eftersom litium gynnar frisättningen av neutrofiler, är det troligt att litium potentierar effekten av filgrastim. Även om denna interaktion inte har undersökts formellt, finns det inga bevis för att en sådan interaktion är skadlig. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med filgrastim saknas. Det finns rapporter i litteraturen där det har visats att filgrastim passerar över placentan hos gravida kvinnor. I studier på råtta och kanin finns det inga bevis på att filgrastim är teratogent. En ökad incidens av embryoförlust har observerats hos kanin, men ingen missbildning har observerats. Vid graviditet måste den möjliga risken för fostret vid användning av filgrastim vägas mot den förväntade terapeutiska nyttan. Det är inte känt om filgrastim utsöndras i bröstmjölk hos människa. Därför rekommenderas inte användning av filgrastim till ammande kvinnor. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Filgrastim har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar De vanligaste rapporterade biverkningarna av filgrastim är lindrig till måttlig muskuloskeletal smärta som förekommer hos mer än 10 % av patienterna. Muskuloskeletal smärta lindras vanligtvis med vanliga analgetika. De biverkningar som anges nedan klassificeras efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperna definieras på följande sätt: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< ), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 1. Biverkningar i kliniska prövningar hos cancerpatienter Immunsystemet Mycket sällsynta: Reaktioner av allergisk typ*, inklusive anafylaxi, hudutslag, urtikaria, angioödem, dyspné och hypotoni Blodkärl Mindre vanliga: Sällsynta: Hypotoni (övergående) Vaskulära rubbningar* inklusive venocklusiv sjukdom och rubbningar i vätskevolym Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket sällsynta: Lungödem*, interstitiell pneumoni*, pulmonella infiltrat* Hud och subkutan vävnad Mycket sällsynta: Sweets syndrom*, kutan vaskulit Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Vanliga: Mycket sällsynta: Förvärrad reumatoid artrit Njurar och urinvägar Mycket sällsynta: Miktionsstörningar (främst dysuri) Undersökningar Muskuloskeletal smärta (lindrig eller måttlig) Muskuloskeletal smärta (svår) 10

11 Mycket vanliga: * se nedan Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, laktatdehydrogenas (LDH) och gamma-glutamyltransferas (GGT) och urinsyra (reversibelt, dosberoende, lindrigt eller måttligt) Tabell 2. Biverkningar i kliniska prövningar hos friska donatorer som genomgår PBSCmobilisering Immunsystemet Mindre vanliga: Svår allergisk reaktion: anafylaxi, angioödem, urtikaria, utslag Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga: Leukocytos (Lkc > 50 x 10 9 /l), trombocytopeni (trombocyter < 100 x 10 9 /l, övergående) Vanliga: Splenomegali (generellt asymtomatisk, även hos patienter) Mindre vanliga: Mjältrubbningar Mycket sällsynta: Mjältruptur (även hos patienter) Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga: Huvudvärk Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket sällsynta: Hemoptys*, lungblödning*, pulmonella infiltrat*, dyspné*, hypoxi* Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig, övergående) Mindre vanliga: Reumatoid artrit och förvärrade artritsymtom Undersökningar Vanliga: Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas och LDH (övergående, mindre) Mindre vanliga: Förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (ASAT) och urinsyra (övergående, mindre) i blodet * se nedan Tabell 3. Biverkningar i kliniska prövningar hos patienter med svår kronisk neutropeni Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga: Anemi, splenomegali (kan vara progressiv i en minoritet av fallen) Vanliga: Trombocytopeni Mindre vanliga: Mjältrubbningar Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: Huvudvärk Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket vanliga: Epistaxis Magtarmkanalen Vanliga: Diarré Lever och gallvägar Vanliga: Hepatomegali Hud och subkutan vävnad Vanliga: Kutan vaskulit (vid långtidsanvändning), alopeci, utslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Allmän muskuloskeletal smärta, skelettsmärta Vanliga: Osteoporos, artralgi Njurar och urinvägar Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: Smärta på injektionsstället Undersökningar Mycket vanliga: Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, LDH och urinsyra (övergående), sänkt glukosnivå i blodet (övergående, måttlig) 11

12 Tabell 4. Biverkningar i kliniska prövningar hos HIV-patienter Blodet och lymfsystemet Vanliga: Mjältrubbningar, splenomegali* Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig) * se nedan I randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier ökade inte filgrastim incidensen av biverkningar i samband med cytotoxisk kemoterapi. De biverkningar som rapporterats med samma frekvens hos patienter som behandlas med filgrastim/kemoterapi och placebo/kemoterapi omfattade illamående och kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, mukosit, huvudvärk, hosta, hudutslag, bröstsmärta, allmän svaghet, ont i halsen, förstoppning och ospecificerad smärta. Allergiska reaktioner förekom vid initial eller senare behandling hos patienter som fick filgrastim. Generellt var rapporter vanligare efter intravenös administrering. I vissa fall har symtomen återkommit vid förnyad behandling, vilket tyder på ett orsakssamband. Filgrastim ska avbrytas permanent hos patienter som drabbas av en svår allergisk reaktion. Vaskulära störningar har rapporterats hos patienter som får högdos kemoterapi följd av autolog benmärgstransplantation. Orsakssambandet med filgrastim har inte fastställts. Pulmonella biverkningar har i några fall rapporterats resultera i andningssvikt eller andnödssyndrom (ARDS) som kan vara fatalt. Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, pulmonella infiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsföring (se avsnitt 4.4). Förekomst av Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos) har i enstaka fall rapporterats hos cancerpatienter. Eftersom en betydande andel av dessa patienter led av leukemi, ett tillstånd som man vet är förknippat med Sweets syndrom, har något orsakssamband med filgrastim inte kunnat fastställas. Isolerade fall av sicklecellkris har rapporterats hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt 4.4). Frekvensen är inte känd. I samtliga fall av mjältförstoring hos HIV-patienter, var denna lindrig till måttlig vid fysisk undersökning och det kliniska förloppet var godartat. Inga patienter hade diagnos på hypersplenism och inga patienter genomgick splenektomi. Eftersom mjältförstoring är ett vanligt fynd hos patienter med HIV-infektion och förekommer i varierande grad hos de flesta patienter med AIDS, är sambandet med filgrastim oklart. Immunogenitet I fyra kliniska studier utvecklade inte någon av de friska frivilliga försökspersonerna eller cancerpatienterna antikroppar mot rhg-csf (varken bindande eller neutraliserande) vid behandling med Zarzio. 4.9 Överdosering Effekterna av överdosering av filgrastim har inte fastställts. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Hematopoetiska tillväxtfaktorer, ATC-kod: L03AA02 Human G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktionen och frisättningen av funktionella neutrofiler från benmärgen. Zarzio innehåller r-methug-csf (filgrastim) som ger en markant ökning 12

13 av antalet neutrofiler i perifert blod inom 24 timmar, med en mindre ökning av antalet monocyter. Hos en del patienter med svår kronisk neutropeni kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet cirkulerande eosinofiler och basofiler i förhållande till utgångsvärdet. En del av dessa patienter kan uppvisa eosinofili eller basofili redan före behandling. Ökningen av neutrofilantalet är dosberoende vid rekommenderade doser. Neutrofiler som produceras som svar på behandling med filgrastim uppvisar normal eller ökad funktion, vilket visats genom tester på kemotaxi och fagocytos. Vid avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofiler med 50 % inom 1-2 dagar och återgår till normala nivåer inom 1-7 dagar. Liksom andra hematopoetiska tillväxtfaktorer, har G-CSF visat stimulerande egenskaper in vitro på humana endotelceller, som har specifika receptorer för G-CSF. Följaktligen har G-CSF visat sig inducera endotelcellsfunktioner i samband med angiogenes. Dessutom har G-CSF visat sig öka neutrofilmigrationen över det vaskulära endotelet. Användning av filgrastim hos patienter som genomgår cytotoxisk kemoterapi leder till signifikant minskad incidens, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni. Behandling med filgrastim minskar signifikant durationen av febril neutropeni, användningen av antibiotika och inläggning på sjukhus efter induktion av kemoterapi för akut myelogen leukemi eller myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner minskade inte med någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som genomgick myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation. Användning av filgrastim, antingen ensamt eller efter kemoterapi, mobiliserar hematopoetiska stamceller till perifert blod. Dessa autologa PBSC kan skördas och infunderas efter cytotoxisk terapi i högdos, antingen i stället för eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av PBSC påskyndar den hematopoetiska återhämtning och minskar risken för blödningskomplikationer och behovet av trombocyttransfusioner. En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen benmärgstransplantation hos patienter med akut leukemi tydde på ökad risk för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet vid administrering av G-CSF. I en separat retrospektiv internationell studie på patienter med akut och kronisk myelogen leukemi observerades ingen effekt på risken för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet. En metaanalys av studier på allogena transplantationer, omfattande resultat från nio prospektiva randomiserade prövningar, åtta retrospektiva studier och en fallkontrollerad studie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD, kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet. Relativ risk (95 % KI) för GvHD och behandlingsrelaterad mortalitet efter behandling med G-CSF efter benmärgstransplantation Publikation Studieperiod N Akut GvHD av grad II IV Kronisk GvHD Behandlingsrelaterad mortalitet 0,70 (0,38; 1,31) Metaanalys (2003) a ,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) Europeisk retrospektiv 1,33 1,29 1,73 studie (2004) b (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) Internationell retrospektiv 1,11 1,10 1,26 studie (2006) b (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) a Analysen omfattar studier med benmärgstransplantation under denna period. Vissa studier använde GM-CSF b Analysen omfattar patienter som fick benmärgstransplantation under denna period Användning av filgrastim för mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSCtransplantation Hos majoriteten av friska donatorer som fick en dos på 1 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) subkutant i 4-5 dagar i följd kunde man skörda 4 x 10 6 CD34 + -celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två leukafereser. 13

14 Hos mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim skedde den hematologiska återhämtningen signifikant snabbare, vilket ledde till en signifikant minskning av tiden till normalisering av trombocytantalet utan behandlingsstöd jämfört med allogen benmärgstransplantation. Användning av filgrastim hos barn eller vuxna med svår kronisk neutropeni (svår kronisk, cyklisk och idiopatisk neutropeni) inducerar en kvarstående ökning av antalet neutrofiler i perifert blod och en reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser. Användning av filgrastim hos patienter med HIV-infektion upprätthåller normalt neutrofilantal, vilket möjliggör planerad dosering av antivirala och/eller myelosuppressiva behandlingar. Det finns inga belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim uppvisar ökad HIV-replikation. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Randomiserade, dubbelblinda, crossover-studier med engångs- och flergångdoser på 146 friska frivilliga visade att den farmakokinetiska profilen för Zarzio var jämförbar med den för referensprodukten efter subkutan och intravenös administration. Absorption En subkutan engångsdos på 0,5 ME/kg (5 µg/kg) gav maximala serumkoncentrationer efter ett t max på 4,5 ± 0,9 timmar (genomsnitt ± SD). Distribution Distributionsvolymen i blod efter är ca 150 ml/kg. Efter subkutan administrering av rekommenderade doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml i 8-16 timmar. Det finns ett positivt linjärt samband mellan dosen och serumkoncentrationen av filgrastim, vare sig det administrerats intravenöst eller subkutant. Eliminering Elimineringen av filgrastim är icke-linjär med avseende på dos, där clearance i serum minskar med ökande dos. Filgrastim förefaller främst elimineras genom neutrofilmedierad clearance, som blir mättad i högre doser. Serumclearance ökar dock med upprepad dosering samtidigt som neutrofilantalet ökar. Median elimineringshalveringstid (t 1/2 ) för filgrastim efter subkutana engångsdoser var mellan 2,7 timmar (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) och 5,7 timmar (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) och förlängdes till 8,5 respektive 14 timmar efter 7 dagars dosering. Kontinuerlig infusion med filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter under tillfrisknande från autolog benmärgstransplantation gav inga belägg för läkemedelsackumulation och jämförbara elimineringshalveringstider. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga ytterligare prekliniska data av relevans för förskrivaren, förutom dem som redan omnämns i andra avsnitt av denna produktresumé. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glutaminsyra Sorbitol (E420) Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor 14

15 6.2 Inkompatibiliteter Zarzio får inte spädas med natriumkloridlösningar. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6. Utspädd filgrastim kan adsorberas på glas- och plastmaterial, om det inte späds i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) (se avsnitt 6.6). 6.3 Hållbarhet 30 månader. Efter spädning: Den utspädda infusionslösningen har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar vid 2 C-8 C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den utspädda lösningen inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar, och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C-8 C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C-8 C). Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt Förpackningstyp och innehåll Förfylld spruta (glas av typ I) med injektionsnål (rostfritt stål), med eller utan nålskydd, innehållande 0,5 ml lösning. Förpackningsstorlekar på 1, 3, 5 eller 10 förfyllda sprutor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt. Zarzio innehåller inget konserveringsmedel: Beroende på den möjliga risken för mikrobiell kontaminering är Zarzio sprutor endast avsedda för engångsbruk. Spädning före administrering (valfritt) Vid behov kan Zarzio spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %). Lösningen ska aldrig spädas till en slutkoncentration som är lägre än 0,2 ME/ml (2 μg/ml). För patienter som behandlas med filgrastim som spätts till koncentrationer som är lägre än 1,5 ME/ml (15 μg/ml), bör humant serumalbumin (HSA) tillsättas till en slutkoncentration på 2 mg/ml. Exempel: Vid en slutlig volym på 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MU (300 μg) bör man tillsätta 0,2 ml humant serumalbumin 200 mg/ml (20 %) lösning Ph. Eur. Om spädning sker i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) är filgrastim kompatibelt med glas och flera olika plaster, däribland polyvinylklorid, polyolefin (sampolymer av polypropen och polyeten) och polypropen. 15

16 Användning av förfylld spruta med nålskydd Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps. Användning av förfylld spruta utan nålskydd Administrera dosen på brukligt sätt. Destruktion Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österrike 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/495/001 EU/1/08/495/002 EU/1/08/495/003 EU/1/08/495/004 EU/1/08/495/009 EU/1/08/495/010 EU/1/08/495/011 EU/1/08/495/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 06/02/ DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida 16

17 1. LÄKEMEDLETS NAMN Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml lösning innehåller 96 miljoner enheter (ME) [ekvivalent med 960 mikrogram (μg)] filgrastim*. En förfylld spruta innehåller 48 ME (ekvivalent med 480 μg) filgrastim i 0,5 ml. * rekombinant metionylerad human granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) framställd med rekombinant DNA-teknik i E. coli. Hjälpämne: En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol (E420). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Klar, färglös till svagt gulaktig lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer - Filgrastim är indicerat för att reducera durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni hos patienter som behandlas med etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom) och för att reducera durationen av neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation och som bedöms ha ökad risk för förlängd svår neutropeni. Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi. - Mobilisering av perifera blodstamceller (PBSC). - Hos barn och vuxna med svår kronisk, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut neutrofilantal (ANC) på 0,5 x 10 9 /l, och anamnes på svåra eller återkommande infektioner, är långtidsbehandling med filgrastim indicerad för att öka neutrofilantalet och minska incidensen och durationen av infektionsrelaterade händelser. - Behandling av ihållande neutropeni (ANC 1,0 x 10 9 /l) hos patienter med avancerad HIVinfektion för att reducera risken för bakteriella infektioner när andra terapeutiska alternativ är olämpliga. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologiklinik som har erfarenhet av behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och hematologi, och som har tillgång till nödvändiga diagnostiska hjälpmedel. Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkologi-/hematologiklinik med tillräcklig erfarenhet inom detta område och där övervakningen av hematopoetiska stamceller kan göras på ett korrekt sätt. 17

18 Zarzio finns i styrkorna 30 ME/0,5 ml och 48 ME/0,5 ml. Etablerad cytotoxisk kemoterapi Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag). Den första dosen av filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills den förväntade lägsta neutrofilnivån är över och neutrofilantalet har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida leukemier förväntas att durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier kommer att vara upp till 14 dagar. Efter induktions- och konsolideringsbehandling av akut myeloisk leukemi kan behandlingstiden vara betydligt längre (upp till 38 dagar) beroende på typ, dos och schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin. Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man normalt en kortvarig ökning av neutrofilantalet 1-2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar, bör filgrastimbehandlingen dock inte avbrytas förrän den förväntade lägsta nivån har passerats och neutrofilantalet har normaliserats. För tidigt avbrytande av filgrastimbehandlingen, före tidpunkten för förväntad lägsta neutrofilnivå, rekommenderas inte. Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation Rekommenderad startdos av filgrastim är 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag). Den första dosen av filgrastim ska administreras tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och inom 24 timmar efter benmärgsinfusion. Dosjusteringar: När den lägsta neutrofilnivån har passerats, ska den dagliga dosen av filgrastim titreras mot neutrofilsvaret enligt följande: Absolut neutrofilantal Dosjustering av filgrastim ANC > 1,0 x 10 9 /l i 3 dagar i följd Reducera till 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) Därefter, om ANC förblir > 1,0 x 10 9 /l, i Avsluta behandlingen med filgrastim ytterligare 3 dagar i följd Om ANC sjunker till < 1,0 x 10 9 /l under behandlingsperioden, bör dosen av filgrastim stegvis höjas igen enligt ovan Mobilisering av PBSC Patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av autologa PBSC Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC med enbart filgrastim är 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 5-7 dagar i följd. Tidpunkt för leukaferes: 1 eller 2 leukafereser på dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under vissa förhållanden kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga. Dosering av filgrastim bör fortsätta fram till den sista leukaferesen. Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC efter myelosuppressiv kemoterapi är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) och ges dagligen från första dagen efter avslutad kemoterapi tills den förväntade lägsta neutrofilnivån har passerats och neutrofilantalet har normaliserats. Leukaferes bör göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 10 9 /l till > 5,0 x 10 9 /l. För patienter som inte har fått omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra förhållanden rekommenderas ytterligare leukafereser. Det finns inga prospektiva, randomiserade jämförelser av de två rekommenderade mobiliseringsmetoderna (filgrastim ensamt eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan laboratorieanalyser av CD34 + -celler innebär att direktjämförelse mellan olika studier är svårt. Det är därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör övervägas i förhållande till de övergripande behandlingsmålen för en enskild patient. 18

19 Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation För mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSC-transplantation bör filgrastim ges i dosen 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 4-5 dagar i följd. Leukaferes ska påbörjas dag 5 och vid behov fortsätta till dag 6 för att samla in 4 x 10 6 CD34 + -celler/kg av mottagarens kroppsvikt. Svår kronisk neutropeni Kronisk neutropeni Rekommenderad startdos är 1,2 ME/kg/dag (12 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera doser. Idiopatisk eller cyklisk neutropeni Rekommenderad startdos är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera doser. Dosjusteringar Filgrastim bör administreras dagligen tills ett neutrofilantal på över 1,5 x 10 9 /l har uppnåtts och kan bibehållas. När svar har erhållits, bör lägsta effektiva dos som behövs för att bibehålla denna nivå fastställas. Det krävs daglig administrering under lång tid för att bibehålla ett adekvat neutrofilantal. Efter 1-2 veckors behandling kan den initiala dosen fördubblas eller halveras, beroende på patientens terapisvar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att hålla det genomsnittliga neutrofilantalet mellan 1,5 x 10 9 /l och 10 x 10 9 /l. En snabbare dosökning kan övervägas hos patienter med svåra infektioner. I kliniska studier hade 97 % av de patienter som svarade på behandlingen ett fullständigt svar vid doser på 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag). Långtidssäkerheten vid behandling med filgrastim i doser över 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag) hos patienter med svår kronisk neutropeni har inte fastställts. HIV-infektion För att upphäva neutropeni Rekommenderad startdos av filgrastim är 0,1 ME/kg/dag (1 μg/kg/dag) givet dagligen med titrering upp till maximalt 0,4 ME/kg/dag (4 μg/kg/dag) tills ett normalt neutrofilantal har uppnåtts och kan bibehållas (ANC > 2,0 x 10 9 /l). I kliniska studier svarade > 90 % av patienterna på dessa doser med upphävd neutropeni inom en mediantid på 2 dagar. Hos ett litet antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) för att upphäva neutropenin. Bibehållande av normalt neutrofilantal När neutropenin är upphävd, bör lägsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt neutrofilantal fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 ME/dag (300 μg/dag) rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att bibehålla neutrofilantalet på > 2,0 x 10 9 /l. I kliniska studier krävdes dosering med 30 ME/dag (300 μg/dag) i 1-7 dagar per vecka för att bibehålla ANC på > 2,0 x 10 9 /l, med mediandosfrekvensen 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC på > 2,0 x 10 9 /l. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njur-/leverfunktion I studier med filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion uppvisar filgrastim en liknande farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som den som setts hos friska individer. Dosjustering behövs inte under dessa förhållanden. Pediatriska patienter med svår kronisk neutropeni eller cancer I kliniska studier var 65 % av de patienter som behandlades för svår kronisk neutropeni yngre än 18 år. Effekt av behandlingen visades i denna åldersgrupp, som främst omfattade patienter med kronisk 19

20 neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlades för svår kronisk neutropeni jämfört med vuxna. Data från kliniska studier med pediatriska patienter indikerar att säkerheten och effekten av filgrastim är densamma hos både vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi. Doseringsrekommendationerna för pediatriska patienter är desamma som för vuxna som får myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi. Äldre patienter I kliniska studier med filgrastim inkluderades ett litet antal äldre patienter. Inga specifika studier har genomförts i denna patientpopulation. Därför kan inte specifika doseringsrekommendationer för dessa patienter ges. Administreringssätt Etablerad cytotoxisk kemoterapi Filgrastim kan ges som en daglig subkutan injektion eller, alternativt, som en daglig intravenös infusion under 30 minuter. För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Den subkutana administreringsvägen föredras i de flesta fall. Det finns vissa belägg från en studie med endosadministrering att intravenös tillförsel kan förkorta effektdurationen. Den kliniska relevansen av detta fynd vid upprepad dosering är inte klarlagd. Valet av administreringssätt ska göras med tanke på individuella kliniska omständigheter.i randomiserade kliniska studier användes en subkutan dos på 23 ME/m 2 /dag (230 μg/m 2 /dag) eller snarare 0,4-0,84 ME/kg/dag (4-8,4 μg/kg/dag). Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation Filgrastim administreras som en intravenös kortvarig infusion under 30 minuter eller som en subkutan eller intravenös kontinuerlig infusion under 24 timmar, i båda fallen efter spädning i 20 ml glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Mobilisering av PBSC Subkutan injektion. För mobilisering av PBSC hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av autolog PBSC-transplantation kan rekommenderad dos filgrastim även administreras som en subkutan kontinuerlig infusion under 24 timmar. För infusioner ska filgrastim spädas i 20 ml glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Svår kronisk neutropeni/hiv-infektion Subkutan injektion. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Varningar Filgrastim ska inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda doseringsregimer (se nedan). Filgrastim ska inte administreras till patienter med svår kronisk neutropeni (Kostmanns syndrom) med onormal cytogenetik (se nedan). 20

21 Etablerad cytotoxisk kemoterapi Malign celltillväxt Eftersom undersökningar visade att G-CSF kan gynna tillväxten av myeloida celler in vitro bör hänsyn tas till följande varningar. Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Därför är filgrastim inte indicerat för användning vid dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttas för att skilja diagnosen på blasttransformering vid kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi. Eftersom det finns begränsade säkerhets- och effektdata från patienter med sekundär AML, bör filgrastim administreras med försiktighet. Säkerheten och effekten vid administrering av filgrastim hos de novo AML-patienter i åldern < 55 år med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17), och inv(16)] har inte fastställts. Leukocytos Leukocytantal på 100 x 10 9 /l eller mer har observerats hos mindre än 5 % av de patienter som får filgrastim i doser över 0,3 ME/kg/dag (3 μg/kg/dag). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker som är förknippade med svår leukocytos, bör dock leukocytantalet regelbundet kontrolleras under behandling med filgrastim. Om leukocytantalet överstiger 50 x 10 9 /l efter den förväntade lägsta nivån, bör behandling med filgrastim omedelbart avbrytas. När filgrastim ges för PBSC-mobilisering, bör behandlingen dock avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till > 70 x 10 9 /l. Risker associerade med ökade kemoterapidoser Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får högdos kemoterapi, eftersom förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutika kan leda till ökad toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, neurologiska och dermatologiska effekter (se produktresumén för de specifika kemoterapeutika som används). Behandling med filgrastim ensamt förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att patienten får högre doser kemoterapi (t.ex. fulldos enligt ordinerat doseringsschema), kan patienten löpa större risk för att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantal och hematokritvärden rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av kemoterapeutika, ensamma eller i kombination, vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni. Användning av PBSC som mobiliserats med filgrastim, har visat sig reducera graden och durationen av den trombocytopeni som följer efter myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi. Övrig försiktighet Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte studerats. Filgrastim verkar främst på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt neutrofilantal erhålls. Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (såsom de som behandlas med omfattande strålbehandling eller kemoterapi, eller de som har tumörinfiltrat i benmärgen). Det har förekommit rapporter på graft-versus-host-sjukdom (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt 5.1). Mobilisering av PBSC Tidigare exponering för cytotoxiska medel Patienter som tidigare har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling, följd av administrering av filgrastim för mobilisering av PBSC, visar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av dessa blodceller för att uppnå rekommenderat lägsta utbyte ( 2,0 x 10 6 CD34 + -celler/kg) eller accelererad trombocytnormalisering av samma grad. 21

22 Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan påverka stamcellsmobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och karboplatin, administrerade under längre perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan reducera stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsammans med filgrastim har däremot visat sig vara effektivt för stamcellsmobilisering. När en PBSC-transplantation förutses, bör stamcellsmobiliseringen planeras in tidigt i patientens behandlingsplan. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt antalet mobiliserade stamceller hos sådana patienter före administrering av högdos kemoterapi. Om utbytet är otillräckligt, enligt ovanstående kriterier, bör andra behandlingsformer som inte kräver stamceller övervägas. Bestämning av stamcellsutbytet Vid bestämning av antalet stamceller som skördats hos patienter som behandlats med filgrastim, bör särskild uppmärksamhet ägnas åt kvantifieringsmetoden. Resultaten från flödescytometrisk analys av antalet CD34 + -celler kan variera beroende på vilken metod som använts och därför måste rekommendationer om antal, vilka baseras på studier i andra laboratorier, tolkas med försiktighet. Statistisk analys av förhållandet mellan det antal CD34 + -celler som återinfunderats och hastigheten för normalisering av trombocytantalet efter högdos kemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt förhållande. Det rekommenderade lägsta utbytet på 2,0 x 10 6 CD34 + -celler/kg baseras på publicerad erfarenhet och resulterar i adekvat hematologisk återhämtning. Utbyten som är högre än detta lägsta utbyte förefaller korrelera med snabbare återhämtning och utbyten som är lägre korrelerar med långsammare återhämtning. Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation Mobilisering av PBSC ger inte någon direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast övervägas vid allogen stamcellstransplantation. PBSC-mobilisering bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller normala kliniska och laboratoriemässiga lämplighetskriterier för stamcellsdonation, med speciell hänsyn till hematologiska värden och infektionssjukdomar. Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer som är yngre än 16 år eller äldre än 60 år. Övergående trombocytopeni (trombocytantal < 100 x 10 9 /l) efter administrering av filgrastim och leukaferes observerades hos 35 % av de undersökta donatorerna. Av dessa rapporterades två fall där trombocytantalet var < 50 x 10 9 /l och där detta tillskrevs leukaferesen. Om fler än en leukaferes krävs, bör särskild uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal på < 100 x 10 9 /l före leukaferes. Generellt bör aferes inte utföras om trombocytantalet är < 75 x 10 9 /l. Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända hemostasdefekter. Administreringen av filgrastim bör avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till > 70 x 10 9 /l. Donatorer som behandlas med G-CSF för PBSC-mobilisering bör övervakas tills de hematologiska värdena normaliserats. Övergående cytogena förändringar har observerats hos friska donatorer efter G-CSF-behandling. Betydelsen av dessa förändringar är okänd. Långtidsuppföljning avseende säkerhet hos donatorer pågår. Emellertid kan en risk för aktivering av en malign myeloid klon inte uteslutas. Det rekommenderas att aferescentrum utför en systematisk registrering och följer stamcellsdonatorer under minst 10 år för att försäkra sig om uppföljning avseende långtidssäkerheten. Vanliga men oftast asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter efter administrering av G-CSF. En del fall av 22

23 mjältruptur var fatala. Därför ska mjältstorleken noggrant övervakas (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). Diagnos på mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar smärta i övre vänstra delen av buken eller vid skulderbladsspetsen. Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, pulmonella infiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsföring. Vid misstänkta eller bekräftade pulmonella biverkningar ska utsättning av behandling med filgrastim övervägas och lämplig läkarvård ges. Mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim Nuvarande data indikerar att immunologiska interaktioner mellan det allogena PBSC-transplantatet och mottagaren kan vara förenade med ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med benmärgstransplantation. Svår kronisk neutropeni Blodbild Trombocytantalet bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling. Intermittent behandlingsuppehåll eller sänkt filgrastimdos bör övervägas hos patienter som utvecklar trombocytopeni, dvs. trombocytantal som konsekvent är < /mm 3. Även andra blodbildsförändringar förekommer, däribland anemi och övergående ökningar av myeloida stamceller, vilka kräver noggrann övervakning av cellantalen. Transformation till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom Särskild försiktighet bör iakttas vid diagnos av svåra kroniska neutropenier för att skilja dem från andra hematopoetiska störningar, såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloisk leukemi. Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyträkning, samt en utvärdering av benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras före behandling. I kliniska studier förekom en låg frekvens (ca 3 %) av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller leukemi hos patienter med svår kronisk neutropati, vilka behandlats med filgrastim. Denna observation har endast gjorts hos patienter med kronisk neutropeni. MDS och leukemi är naturliga komplikationer av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp, omfattande ca 12 % av de patienter som hade normala cytogenetiska utgångsvärden, utvecklade senare avvikelser, däribland monosomi 7, vid rutinmässig, upprepad utvärdering. Om patienter med svår kronisk neutropeni utvecklar onormal cytogenetik, bör riskerna och fördelarna med att fortsätta med filgrastim noggrant vägas mot varandra. Behandlingen med filgrastim bör avbrytas om MSD eller leukemi uppkommer. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med svår kronisk neutropeni predisponerar dessa patienter för cytogenetiska abnormiteter, MSD eller leukemi transformation. Det rekommenderas att morfologiska och cytogenetiska benmärgsundersökningar genomförs regelbundet (ca var 12:e månad). Övrig försiktighet Orsaker till övergående neutropeni, såsom virusinfektioner, bör uteslutas. Mjältförstoring är en direkt effekt av behandling med filgrastim. I studier dokumenterades att 31 % av patienterna hade palperbar splenomegali. Ökad volym, mätt med röntgen, uppkom tidigt under behandlingen med filgrastim och tenderade att plana ut. Dosreduktioner observerades fördröja eller stoppa progressionen av mjältförstoring. Hos 3 % av patienterna var splenektomi nödvändig. Mjältstorleken bör regelbundet utvärderas. Bukpalpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal ökning av mjältens volym. Hematuri/proteinuri förekom hos ett litet antal patienter. Regelbunden urinanalys bör genomföras för att övervaka detta. Säkerheten och effekten hos nyfödda barn och hos patienter med autoimmun neutropeni har inte fastställts. 23

24 HIV-infektion Blodbild ANC bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling. En del patienter kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim och med en väsentlig ökning av neutrofilantalet. Det rekommenderas att ANC mäts dagligen under de första 2-3 dagarnas filgrastimbehandling. Därefter rekommenderas att ANC mäts minst två gånger i veckan under de första 2 veckorna och därefter en gång i veckan eller en gång varannan vecka vid underhållsbehandling. Vid intermittent dosering av filgrastim med 30 ME/dag (300 μg/dag) kan det förekomma stora variationer i patienternas ANC över tiden. För att bestämma patientens lägsta nivå av ANC rekommenderas blodprovstagning för mätning av ANC omedelbart före en planerad dosering av filgrastim. Risk förknippad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel Behandling med enbart filgrastim utesluter inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv behandling. På grund av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av dessa läkemedel tillsammans med filgrastimbehandling kan patienten löpa högre risk för att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av blodstatus rekommenderas (se ovan). Infektioner och maligniteter som orsakar myelosuppression Neutropeni kan bero på benmärgsinfiltrerande opportunistiska infektioner, såsom komplex av Mycobacterium avium, eller maligniteter, såsom lymfom. Hos patienter med kända benmärgsinfiltrerande infektioner eller malignitet, ska lämplig behandling av det bakomliggande tillståndet övervägas förutom administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekten av filgrastim på neutropeni som orsakats av benmärgsinfiltrerande infektion eller malignitet har inte fastställts. Övrig försiktighet Sällsynta pulmonella biverkningar, särskilt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering av G-CSF (se avsnitt 4.8). Patienter som nyligen har haft pulmonella infiltrat eller pneumoni kan löpa större risk. Debut av pulmonella symtom, såsom hosta, feber och dyspné, tillsammans med radiologiska tecken på pulmonella infiltrat och försämrad lungfunktion kan vara begynnande tecken på andnödssyndrom (ARDS). I dessa fall bör administreringen av filgrastim avbrytas och lämplig behandling ges. Övervakning av bentäthet kan vara indicerat hos patienter med bakomliggande osteoporotisk skelettsjukdom, vilka genomgår kontinuerlig behandling med filgrastim under mer än 6 månader. Sicklecellkris, i vissa fall fatal, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter med sicklecellanemi. Läkare bör iaktta försiktighet när användning av filgrastim övervägs hos patienter med sicklecellanemi och endast efter noggrann utvärdering av potentiella risker och fördelar. Ökad hematopoetisk benmärgsaktivitet som svar på behandling med tillväxtfaktorer har varit förknippad med övergående positiva fynd vid skelettskintigrafi. Detta bör övervägas vid tolkning av resultat från skelettskintigrafi. Hjälpämnen Zarzio innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Säkerheten och effekten av filgrastim som ges samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi har inte slutgiltigt fastställts. Med tanke på snabbt delande myeloida cellers känslighet för myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi rekommenderas inte användning av filgrastim under perioden från 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter 24

25 som samtidigt behandlats med filgrastim och 5-fluorouracil indikerar att graden av neutropeni kan förvärras. Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har ännu inte undersökts i kliniska studier. Eftersom litium gynnar frisättningen av neutrofiler, är det troligt att litium potentierar effekten av filgrastim. Även om denna interaktion inte har undersökts formellt, finns det inga bevis för att en sådan interaktion är skadlig. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med filgrastim saknas. Det finns rapporter i litteraturen där det har visats att filgrastim passerar över placentan hos gravida kvinnor. I studier på råtta och kanin finns det inga bevis på att filgrastim är teratogent. En ökad incidens av embryoförlust har observerats hos kanin, men ingen missbildning har observerats. Vid graviditet måste den möjliga risken för fostret vid användning av filgrastim vägas mot den förväntade terapeutiska nyttan. Det är inte känt om filgrastim utsöndras i bröstmjölk hos människa. Därför rekommenderas inte användning av filgrastim till ammande kvinnor. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Filgrastim har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar De vanligaste rapporterade biverkningarna av filgrastim är lindrig till måttlig muskuloskeletal smärta som förekommer hos mer än 10 % av patienterna. Muskuloskeletal smärta lindras vanligtvis med vanliga analgetika. De biverkningar som anges nedan klassificeras efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperna definieras på följande sätt: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< ), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 1. Biverkningar i kliniska prövningar hos cancerpatienter Immunsystemet Mycket sällsynta: Reaktioner av allergisk typ*, inklusive anafylaxi, hudutslag, urtikaria, angioödem, dyspné och hypotoni Blodkärl Mindre vanliga: Sällsynta: Hypotoni (övergående) Vaskulära rubbningar* inklusive venocklusiv sjukdom och rubbningar i vätskevolym Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket sällsynta: Lungödem*, interstitiell pneumoni*, pulmonella infiltrat* Hud och subkutan vävnad Mycket sällsynta: Sweets syndrom*, kutan vaskulit Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Vanliga: Mycket sällsynta: Förvärrad reumatoid artrit Njurar och urinvägar Mycket sällsynta: Miktionsstörningar (främst dysuri) Undersökningar Muskuloskeletal smärta (lindrig eller måttlig) Muskuloskeletal smärta (svår) 25

26 Mycket vanliga: * se nedan Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, laktatdehydrogenas (LDH) och gamma-glutamyltransferas (GGT) och urinsyra (reversibelt, dosberoende, lindrigt eller måttligt) Tabell 2. Biverkningar i kliniska prövningar hos friska donatorer som genomgår PBSCmobilisering Immunsystemet Mindre vanliga: Svår allergisk reaktion: anafylaxi, angioödem, urtikaria, utslag Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga: Leukocytos (Lkc > 50 x 10 9 /l), trombocytopeni (trombocyter < 100 x 10 9 /l, övergående) Vanliga: Splenomegali (generellt asymtomatisk, även hos patienter) Mindre vanliga: Mjältrubbningar Mycket sällsynta: Mjältruptur (även hos patienter) Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga: Huvudvärk Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket sällsynta: Hemoptys*, lungblödning*, pulmonella infiltrat*, dyspné*, hypoxi* Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig, övergående) Mindre vanliga: Reumatoid artrit och förvärrade artritsymtom Undersökningar Vanliga: Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas och LDH (övergående, mindre) Mindre vanliga: Förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (ASAT) och urinsyra (övergående, mindre) i blodet * se nedan Tabell 3. Biverkningar i kliniska prövningar hos patienter med svår kronisk neutropeni Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga: Anemi, splenomegali (kan vara progressiv i en minoritet av fallen) Vanliga: Trombocytopeni Mindre vanliga: Mjältrubbningar Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: Huvudvärk Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket vanliga: Epistaxis Magtarmkanalen Vanliga: Diarré Lever och gallvägar Vanliga: Hepatomegali Hud och subkutan vävnad Vanliga: Kutan vaskulit (vid långtidsanvändning), alopeci, utslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Allmän muskuloskeletal smärta, skelettsmärta Vanliga: Osteoporos, artralgi Njurar och urinvägar Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: Smärta på injektionsstället Undersökningar Mycket vanliga: Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, LDH och urinsyra (övergående), sänkt glukosnivå i blodet (övergående, måttlig) 26

27 Tabell 4. Biverkningar i kliniska prövningar hos HIV-patienter Blodet och lymfsystemet Vanliga: Mjältrubbningar, splenomegali* Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig) * se nedan I randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier ökade inte filgrastim incidensen av biverkningar i samband med cytotoxisk kemoterapi. De biverkningar som rapporterats med samma frekvens hos patienter som behandlas med filgrastim/kemoterapi och placebo/kemoterapi omfattade illamående och kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, mukosit, huvudvärk, hosta, hudutslag, bröstsmärta, allmän svaghet, ont i halsen, förstoppning och ospecificerad smärta. Allergiska reaktioner förekom vid initial eller senare behandling hos patienter som fick filgrastim. Generellt var rapporter vanligare efter intravenös administrering. I vissa fall har symtomen återkommit vid förnyad behandling, vilket tyder på ett orsakssamband. Filgrastim ska avbrytas permanent hos patienter som drabbas av en svår allergisk reaktion. Vaskulära störningar har rapporterats hos patienter som får högdos kemoterapi följd av autolog benmärgstransplantation. Orsakssambandet med filgrastim har inte fastställts. Pulmonella biverkningar har i några fall rapporterats resultera i andningssvikt eller andnödssyndrom (ARDS) som kan vara fatalt. Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, pulmonella infiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsföring (se avsnitt 4.4). Förekomst av Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos) har i enstaka fall rapporterats hos cancerpatienter. Eftersom en betydande andel av dessa patienter led av leukemi, ett tillstånd som man vet är förknippat med Sweets syndrom, har något orsakssamband med filgrastim inte kunnat fastställas. Isolerade fall av sicklecellkris har rapporterats hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt 4.4). Frekvensen är inte känd. I samtliga fall av mjältförstoring hos HIV-patienter, var denna lindrig till måttlig vid fysisk undersökning och det kliniska förloppet var godartat. Inga patienter hade diagnos på hypersplenism och inga patienter genomgick splenektomi. Eftersom mjältförstoring är ett vanligt fynd hos patienter med HIV-infektion och förekommer i varierande grad hos de flesta patienter med AIDS, är sambandet med filgrastim oklart. Immunogenitet I fyra kliniska studier utvecklade inte någon av de friska frivilliga försökspersonerna eller cancerpatienterna antikroppar mot rhg-csf (varken bindande eller neutraliserande) vid behandling med Zarzio. 4.9 Överdosering Effekterna av överdosering av filgrastim har inte fastställts. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Hematopoetiska tillväxtfaktorer, ATC-kod: L03AA02 Human G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktionen och frisättningen av funktionella neutrofiler från benmärgen. Zarzio innehåller r-methug-csf (filgrastim) som ger en markant ökning 27

28 av antalet neutrofiler i perifert blod inom 24 timmar, med en mindre ökning av antalet monocyter. Hos en del patienter med svår kronisk neutropeni kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet cirkulerande eosinofiler och basofiler i förhållande till utgångsvärdet. En del av dessa patienter kan uppvisa eosinofili eller basofili redan före behandling. Ökningen av neutrofilantalet är dosberoende vid rekommenderade doser. Neutrofiler som produceras som svar på behandling med filgrastim uppvisar normal eller ökad funktion, vilket visats genom tester på kemotaxi och fagocytos. Vid avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofiler med 50 % inom 1-2 dagar och återgår till normala nivåer inom 1-7 dagar. Liksom andra hematopoetiska tillväxtfaktorer, har G-CSF visat stimulerande egenskaper in vitro på humana endotelceller, som har specifika receptorer för G-CSF. Följaktligen har G-CSF visat sig inducera endotelcellsfunktioner i samband med angiogenes. Dessutom har G-CSF visat sig öka neutrofilmigrationen över det vaskulära endotelet. Användning av filgrastim hos patienter som genomgår cytotoxisk kemoterapi leder till signifikant minskad incidens, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni. Behandling med filgrastim minskar signifikant durationen av febril neutropeni, användningen av antibiotika och inläggning på sjukhus efter induktion av kemoterapi för akut myelogen leukemi eller myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner minskade inte med någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som genomgick myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation. Användning av filgrastim, antingen ensamt eller efter kemoterapi, mobiliserar hematopoetiska stamceller till perifert blod. Dessa autologa PBSC kan skördas och infunderas efter cytotoxisk terapi i högdos, antingen i stället för eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av PBSC påskyndar den hematopoetiska återhämtning och minskar risken för blödningskomplikationer och behovet av trombocyttransfusioner. En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen benmärgstransplantation hos patienter med akut leukemi tydde på ökad risk för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet vid administrering av G-CSF. I en separat retrospektiv internationell studie på patienter med akut och kronisk myelogen leukemi observerades ingen effekt på risken för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet. En metaanalys av studier på allogena transplantationer, omfattande resultat från nio prospektiva randomiserade prövningar, åtta retrospektiva studier och en fallkontrollerad studie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD, kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet. Relativ risk (95 % KI) för GvHD och behandlingsrelaterad mortalitet efter behandling med G-CSF efter benmärgstransplantation Publikation Studieperiod N Akut GvHD av grad II IV Kronisk GvHD Behandlingsrelaterad mortalitet 0,70 (0,38; 1,31) Metaanalys (2003) a ,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) Europeisk retrospektiv 1,33 1,29 1,73 studie (2004) b (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) Internationell retrospektiv 1,11 1,10 1,26 studie (2006) b (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) a Analysen omfattar studier med benmärgstransplantation under denna period. Vissa studier använde GM-CSF b Analysen omfattar patienter som fick benmärgstransplantation under denna period Användning av filgrastim för mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSCtransplantation Hos majoriteten av friska donatorer som fick en dos på 1 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) subkutant i 4-5 dagar i följd kunde man skörda 4 x 10 6 CD34 + -celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två leukafereser. 28

29 Hos mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim skedde den hematologiska återhämtningen signifikant snabbare, vilket ledde till en signifikant minskning av tiden till normalisering av trombocytantalet utan behandlingsstöd jämfört med allogen benmärgstransplantation. Användning av filgrastim hos barn eller vuxna med svår kronisk neutropeni (svår kronisk, cyklisk och idiopatisk neutropeni) inducerar en kvarstående ökning av antalet neutrofiler i perifert blod och en reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser. Användning av filgrastim hos patienter med HIV-infektion upprätthåller normalt neutrofilantal, vilket möjliggör planerad dosering av antivirala och/eller myelosuppressiva behandlingar. Det finns inga belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim uppvisar ökad HIV-replikation. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Randomiserade, dubbelblinda, crossover-studier med engångs- och flergångdoser på 146 friska frivilliga visade att den farmakokinetiska profilen för Zarzio var jämförbar med den för referensprodukten efter subkutan och intravenös administration. Absorption En subkutan engångsdos på 0,5 ME/kg (5 µg/kg) gav maximala serumkoncentrationer efter ett t max på 4,5 ± 0,9 timmar (genomsnitt ± SD). Distribution Distributionsvolymen i blod efter är ca 150 ml/kg. Efter subkutan administrering av rekommenderade doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml i 8-16 timmar. Det finns ett positivt linjärt samband mellan dosen och serumkoncentrationen av filgrastim, vare sig det administrerats intravenöst eller subkutant. Eliminering Elimineringen av filgrastim är icke-linjär med avseende på dos, där clearance i serum minskar med ökande dos. Filgrastim förefaller främst elimineras genom neutrofilmedierad clearance, som blir mättad i högre doser. Serumclearance ökar dock med upprepad dosering samtidigt som neutrofilantalet ökar. Median elimineringshalveringstid (t 1/2 ) för filgrastim efter subkutana engångsdoser var mellan 2,7 timmar (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) och 5,7 timmar (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) och förlängdes till 8,5 respektive 14 timmar efter 7 dagars dosering. Kontinuerlig infusion med filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter under tillfrisknande från autolog benmärgstransplantation gav inga belägg för läkemedelsackumulation och jämförbara elimineringshalveringstider. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga ytterligare prekliniska data av relevans för förskrivaren, förutom dem som redan omnämns i andra avsnitt av denna produktresumé. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glutaminsyra Sorbitol (E420) Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor 29

30 6.2 Inkompatibiliteter Zarzio får inte spädas med natriumkloridlösningar. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6. Utspädd filgrastim kan adsorberas på glas- och plastmaterial, om det inte späds i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) (se avsnitt 6.6). 6.3 Hållbarhet 30 månader. Efter spädning: Den utspädda infusionslösningen har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar vid 2 C-8 C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den utspädda lösningen inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar, och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C-8 C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C-8 C). Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt Förpackningstyp och innehåll Förfylld spruta (glas av typ I) med injektionsnål (rostfritt stål), med eller utan nålskydd, innehållande 0,5 ml lösning. Förpackningsstorlekar på 1, 3, 5 eller 10 förfyllda sprutor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt. Zarzio innehåller inget konserveringsmedel: Beroende på den möjliga risken för mikrobiell kontaminering är Zarzio sprutor endast avsedda för engångsbruk. Spädning före administrering (valfritt) Vid behov kan Zarzio spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %). Lösningen ska aldrig spädas till en slutkoncentration som är lägre än 0,2 ME/ml (2 μg/ml). För patienter som behandlas med filgrastim som spätts till koncentrationer som är lägre än 1,5 ME/ml (15 μg/ml), bör humant serumalbumin (HSA) tillsättas till en slutkoncentration på 2 mg/ml. Exempel: Vid en slutlig volym på 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MU (300 μg) bör man tillsätta 0,2 ml humant serumalbumin 200 mg/ml (20 %) lösning Ph. Eur. Om spädning sker i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) är filgrastim kompatibelt med glas och flera olika plaster, däribland polyvinylklorid, polyolefin (sampolymer av polypropen och polyeten) och polypropen. 30

31 Användning av förfylld spruta med nålskydd Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps. Användning av förfylld spruta utan nålskydd Administrera dosen på brukligt sätt. Destruktion Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österrike 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/495/005 EU/1/08/495/006 EU/1/08/495/007 EU/1/08/495/008 EU/1/08/495/013 EU/1/08/495/014 EU/1/08/495/015 EU/1/08/495/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 06/02/ DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida 31

32 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 32

33 A. TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSATS Namn och adress till tillverkare av aktiv substans av biologiskt ursprung Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl Österrike Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande at tillverkningssats Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Österrike B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. ÖVRIGA VILLKOR Farmakovigilanssystem Innehavaren av godkännande för försäljning måste säkerställa att systemet för farmakovigilans, enligt vad som beskrivs i version 9.0, daterad 1 maj 2009, i modul av ansökan om godkännande av försäljning, har upprättats och fungerar innan och under det att produkten finns på marknaden. Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännande för försäljning förbinder sig att utföra de studier och ytterligare aktiviteter i samband med farmakovigilans som beskrivs i farmakovigilansplanen, enlig överenskommelse i version 4.0, daterad 20 oktober 2008, av Riskhanteringsplanen (RMP) som presenteras i modul av ansökan om godkännande för försäljning och eventuella efterföljande uppdateringar av RMP som fastställs av CHMP. Enligt CHMP-riktlinjer beträffande riskhanteringssystem för humanläkemedel ska en uppdaterad RMP lämnas in vid samma tidpunkt som nästa periodiska säkerhetsrapport (PSUR). En uppdaterad RMP ska dessutom lämna in När ny information inkommer som kan påverka den nuvarande säkerhetsspecifikationen, farmakovigilansplanen eller aktiviteter avsedda att minimera risk. Inom 60 dagar efter en viktig (farmakogivilans eller riskminering) milstolpe har nåtts. På EMEAs begäran. 33

34 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 34

35 A. MÄRKNING 35

36 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖRFYLLD SPRUTA 1. LÄKEMEDLETS NAMN Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Filgrastim 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En förfylld spruta innehåller 30 miljoner enheter (ekvivalent med 300 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml (60 ME/ml). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: gutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta 1 förfylld spruta utan nålskydd 3 förfyllda sprutor utan nålskydd 5 förfyllda sprutor utan nålskydd 10 förfyllda sprutor utan nålskydd 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. Subkutan eller intravenös användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat Används inom 24 timmar efter spädning. 36

37 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp. Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österrike 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/495/009 EU/1/08/495/010 EU/1/08/495/011 EU/1/08/495/ TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Zarzio 30 ME/0,5 ml 37

38 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖRFYLLD SPRUTA 1. LÄKEMEDLETS NAMN Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Filgrastim 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En förfylld spruta innehåller 48 miljoner enheter (ekvivalent med 480 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml (96 ME/ml). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: glutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta 1 förfylld spruta utan nålskydd 3 förfyllda sprutor utan nålskydd 5 förfyllda sprutor utan nålskydd 10 förfyllda sprutor utan nålskydd 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. Subkutan eller intravenös användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat Används inom 24 timmar efter spädning. 38

39 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp. Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österrike 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/495/013 EU/1/08/495/014 EU/1/08/495/015 EU/1/08/495/ TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Zarzio 48 ME/0,5 ml 39

40 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD 1. LÄKEMEDLETS NAMN Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Filgrastim 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En förfylld spruta innehåller 30 miljoner enheter (ekvivalent med 300 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml (60 ME/ml). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: glutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta 1 förfylld spruta med nålskydd 3 förfyllda sprutor med nålskydd 5 förfyllda sprutor med nålskydd 10 förfyllda sprutor med nålskydd 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. Subkutan eller intravenös användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat Används inom 24 timmar efter spädning. 40

41 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp. Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österrike 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/495/001 EU/1/08/495/002 EU/1/08/495/003 EU/1/08/495/ TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Zarzio 30 ME/0,5 ml 41

42 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD 1. LÄKEMEDLETS NAMN Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Filgrastim 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En förfylld spruta innehåller 48 miljoner enheter (ekvivalent med 480 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml (96 ME/ml). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: glutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta 1 förfylld spruta med nålskydd 3 förfyllda sprutor med nålskydd 5 förfyllda sprutor med nålskydd 10 förfyllda sprutor med nålskydd 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. Subkutan eller intravenös användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat Används inom 24 timmar efter spädning. 42

43 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp. Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österrike 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/495/005 EU/1/08/495/006 EU/1/08/495/007 EU/1/08/495/ TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Zarzio 48 ME/0,5 ml 43

44 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR FÖRFYLLD SPRUTA / FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska Filgrastim s.c./i.v. 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 0,5 ml 6. ÖVRIGT 44

45 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR FÖRFYLLD SPRUTA / FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska Filgrastim s.c./i.v. 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 0,5 ml 6. ÖVRIGT 45

46 B. BIPACKSEDEL 46

47 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta Filgrastim Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Zarzio är och vad det används för 2. Innan du använder Zarzio 3. Hur du använder Zarzio 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Zarzio ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD ZARZIO ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Zarzio innehåller den aktiva substansen filgrastim. Det tillhör en grupp av proteiner som kallas cytokiner och är mycket likt granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) som produceras av människans kropp. Filgrastim stimulerar benmärgen så att den bildar fler vita blodkroppar som hjälper kroppen att bekämpa infektioner. Om antalet vita blodkroppar är för lågt (neutropeni) ökar risken för infektion. Kemoterapi mot cancer Zarzio används för att minska neutropenins varaktighet och uppkomsten av febril neutropeni (med feber) som kan orsakas av användning av cytotoxisk kemoterapi mot cancer hos barn och vuxna. Det används inte till patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML) och myelodysplastiska syndrom (MDS). Benmärgstransplantation Zarzio används för att minska neutropenins varaktighet efter högdos kemoterapi och helkroppsbestrålning (radioterapi) följt av benmärgstransplantation hos barn och vuxna med ökad risk för långvarig, svår neutropeni. Mobilisering av perifera blodstamceller Zarzio används för att stimulera benmärgen att släppa ut (mobilisera) perifera blodstamceller (PBSC, en typ av stamceller) i blodet, så att de därefter kan växa och utvecklas till alla typer av blodkroppar: vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar. Om du är en patient med cancer kommer dessa PBSC att avlägsnas från ditt blod och återlämnas efter att du har fått kemoterapi och/eller radioterapi. Eftersom kemoterapi och/eller radioterapi kan undertrycka aktiviteten i benmärgen, kommer detta att hjälpa till att påskynda dess återhämtning. Om du donerar stamceller till en annan person, kommer PBSC att avlägsnas från ditt blod och ges till mottagaren efter att han/hon har fått sin kemoterapi och/eller radioterapi. 47

48 Svår kronisk neutropeni Zarzio används hos barn och vuxna för att öka antalet vita blodkroppar och minska förekomsten och varaktigheten av infektioner i samband med olika former av svår kronisk neutropeni: kronisk (medfödd), cyklisk (återkommande) eller idiopatisk (utan känd orsak). Neutropeni vid HIV-infektion Zarzio används för att behandla ihållande neutropeni hos patienter med framskriden HIV-infektion för att minska risken för bakterieinfektioner när andra behandlingar inte är lämpliga. 2. INNAN DU ANVÄNDER ZARZIO Använd inte Zarzio - om du är allergisk (överkänslig) mot filgrastim eller mot något av övriga innehållsämnen i Zarzio (anges i avsnitt 6, Innehållsdeklaration ). Var särskilt försiktig med Zarzio Tala om för din läkare: - om du har osteoporos (benskörhet) - om du har sicklecellanemi (störning i de röda blodkropparna, vilken leder till att de röda blodkropparna ser ut som skäror) - om du har speciella blodsjukdomar, såsom myelodysplastiska syndrom (MDS) eller kronisk myeloisk leukemi (KML) - om du fungerar som donator till en annan person och behandlas med antikoagulantia (blodförtunnande medel) eller du har blödningsproblem. Användning av andra läkemedel Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Graviditet och amning Det är viktigt att du talar om för din läkare om du är gravid, tror att du är gravid eller planerar att bli gravid, eftersom läkaren kan bestämma att du inte ska använda detta läkemedel. Filgrastim kan påverka din förmåga att bli gravid eller att fortsätta graviditeten. Din läkare kan bestämma att du inte ska använda filgrastim om du ammar, eftersom det inte är känt om det går över i bröstmjölk. Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel. Körförmåga och användning av maskiner Zarzio har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Viktig information om några innehållsämnen i Zarzio Detta läkemedel innehåller sorbitol (en sorts socker). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin. 3. HUR DU ANVÄNDER ZARZIO Vilken mängd Zarzio du behöver beror på din kroppsvikt och vilket tillstånd du behandlas för. Kemoterapi mot cancer Vanlig dos är 0,5 miljon enheter (ME) per kg kroppsvikt varje dag. Om du till exempel väger 60 kg blir din dagliga dos 30 ME. Den första dosen får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. 48

49 Behandlingen kan pågå i upp till 14 dagar. Vid vissa typer av sjukdomar kan det dock behövas längre behandling på upp till en månad. Benmärgstransplantation Vanlig dos är 1 miljon enheter (ME) per kg kroppsvikt varje dag. Om du till exempel väger 60 kg blir din dagliga dos 60 ME. Du får vanligtvis den första dosen minst 24 timmar efter kemoterapin, men inom 24 timmar efter benmärgstransplantationen. Din läkare kommer därefter att testa ditt blod för att avgöra hur väl behandlingen fungerar och hur länge den ska pågå. Mobilisering av perifera blodstamceller - Om du donerar stamceller till dig själv är vanlig dos 1 ME per kg kroppsvikt varje dag. Zarzio ges 5-7 dagar i följd. Behandling med Zarzio ska fortsätta fram till sista stamcellsinsamlingen. - Om du donerar stamceller till dig själv efter kemoterapi är vanlig dos 0,5 ME per kg kroppsvikt varje dag. Zarzio ges tills förväntad lägsta nivå av vita blodkroppar har passerats och antalet har normaliserats. - Om du är stamcellsdonator till en annan person är vanlig dos 1 ME per kg kroppsvikt varje dag. Behandling med Zarzio pågår 4-5 dagar i följd. Läkaren tar regelbundna blodprover för att bestämma bästa tidpunkt för insamling av stamceller. Svår kronisk neutropeni Vanlig startdos är mellan 0,5 och 1,2 ME per kg kroppsvikt varje dag som engångsdos eller uppdelad på flera doser. Läkaren kommer därefter att testa ditt blod för att se hur väl behandlingen fungerar och för att hitta den dos som passar dig bäst. Det behövs långtidsbehandling med Zarzio vid neutropeni. Neutropeni vid HIV-infektion Vanlig startdos är mellan 0,1 och 0,4 ME per kg kroppsvikt varje dag. Läkaren kommer att testa ditt blod med jämna mellanrum för att se hur väl behandlingen fungerar. När antalet vita blodkroppar i ditt blod har återgått till det normala, kan det bli möjligt att sänka doseringsfrekvensen till mindre än en gång per dag. Din läkare fortsätter att testa ditt blod regelbundet och rekommenderar den dos som passar dig bäst. Det kan behövas långtidsbehandling med Zarzio för att upprätthålla normalt antal vita blodkroppar i blodet. Barn och ungdomar Rekommenderad dos för barn är densamma som för vuxna som får kemoterapi. Hur Zarzio används Använd alltid Zarzio enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare, sköterska eller apotekspersonal om du är osäker. Detta läkemedel ges genom injektion i den vävnad som finns precis under huden (subkutan injektion) eller genom intravenös infusion ( dropp ). Din läkare kan bestämma att det skulle vara bekvämare för dig att injicera Zarzio själv. Din läkare eller sköterska kommer att visa dig hur du injicerar själv. Försök inte injicera själv om du inte har fått utbildning. Instruktioner om hur du injicerar dig själv med Zarzio finns i slutet av denna bipacksedel. Om du använt för stor mängd av Zarzio Om du har använt mer Zarzio än du borde, kontakta omedelbart sköterska, läkare eller apotekspersonal. 49

50 Om du har glömt att använda Zarzio Om du har glömt en dos Zarzio ska du kontakta din läkare för att diskutera när du ska injicera nästa dos. Om du slutar att använda Zarzio Din läkare kommer att tala om för dig när du kan sluta använda Zarzio. Det är fullt normalt att genomgå flera behandlingscykler med Zarzio. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Zarzio orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Berätta omedelbart för din läkare: om du drabbas av hosta, feber och andningssvårigheter, eftersom du kan utveckla svåra lungbiverkningar såsom lunginflammation och andnöd om du får ont i övre vänstra delen av buken eller i skulderbladsspetsen, eftersom detta kan ha samband med problem med mjälten om du plötsligt får svårt att andas eller blir yr, svullnar i ansikte eller strupe, får hudstrimmor eller utslag. Eftersom detta kan vara en svår allergisk reaktion ska du avbryta injektionen och omedelbart söka läkarhjälp. Biverkningarna kan förekomma i vissa frekvenser, som definieras enligt följande: mycket vanliga: drabbar fler än 1 av 10 användare vanliga: drabbar 1 till 10 av 100 användare mindre vanliga: drabbar 1 till 10 av användare sällsynta: drabbar 1 till 10 av användare mycket sällsynta: drabbar färre än 1 av användare ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data. Mycket vanliga biverkningar ben-, led- och muskelsmärta förhöjda nivåer i blodet av urinsyra och vissa enzymer minskad glukosnivå i blodet leukocytos (onormalt högt antal vita blodkroppar i blodet) lågt antal blodplättar (vilket ökar risken för blödning eller blåmärken) lågt antal röda blodkroppar (vilket kan göra huden blek och orsaka svaghet och andfåddhet) huvudvärk näsblödningar förstorad mjälte Vanliga biverkningar diarré smärta vid injektionsstället håravfall hudutslag förstorad lever inflammation i hudens blodkärl förlust av kalcium från skelettet (osteoporos) mjältrubbningar Mindre vanliga biverkningar sänkt blodtryck reaktioner av allergisk typ, däribland anafylaxi (yrsel, svårt blodtrycksfall, andningssvårigheter), angioödem, (smärtsam svullnad i ansikte och svalg), andningssvårigheter, lågt blodtryck, hudutslag, nässelutslag. Dessa reaktioner kan inträffa vid behandlingsstart eller under hela behandlingen. 50

51 förvärrad reumatoid artrit och artritiska symtom blod och protein i urinen Sällsynta biverkningar blodkärlsrubbningar, däribland venocklusiv sjukdom (en sjukdom som påverkar levern) och vätskeretention, vilket kan orsaka svullna armar eller ben. Mycket sällsynta biverkningar svårigheter att urinera Sweets syndrom (plommonfärgade, upphöjda, smärtsamma förändringar på armar och ben, ibland i ansikte och på hals, med feber) vätskeansamling i lungorna, blödning i lungorna, upphostning av blod, syrebrist,lunginflammation (vilket kan orsaka ökad andfåddhet, hosta, fever); detta kan i vissa fall leda till andningssvikt, eller andnödsyndrom hos vuxna (ARDS, ett tillstånd som orsakar ökad andfåddhet, hos mycket sjuka patienter), vilket kan vara dödligt. sicklecellkris (akut kollpas av röda blodkroppar) hos patienter med sicklecellsjukdom mjältbristning. Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. 5. HUR ZARZIO SKA FÖRVARAS Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter Utg.dat och på sprutans etikett efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad. Förvaras i kylskåp (2 C-8 C). Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Innehållsdeklaration - Den aktiva substansen är filgrastim. Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta: En förfylld spruta innehåller 30 ME filgrastim i 0,5 ml motsvarande 60 ME/ml. Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta: En förfylld spruta innehåller 48 ME filgrastim i 0,5 ml motsvarande 96 ME/ml. - Övriga innehållsämnen är glutaminsyra, sorbitol (E420), polysorbat 80 och vatten för injektionsvätskor. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Zarzio är en klar, färglös till svagt gulaktig lösning för injektion eller infusion, i en förfylld spruta. Zarzio finns tillgängligt i förpackningar innehållande 1, 3, 5 eller 10 förfyllda sprutor med injektionsnål och med eller utan nålskydd. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 51

52 A-6250 Kundl Österrike För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ Praha 3 Tel: office.cz@sandoz.com Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Deutschland NeoCorp AG Am Weidenbach 6 D Weilheim Tel: info@neocorp.de Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE Tallinn Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. 12ο χλμ Εθνικής Οδού Νο Μεταμόρφωση Τηλ: Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Magyarország Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út H-1114 Budapest Tel.: info.hungary@sandoz.com Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL Warszawa Tel.:

53 España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E Aravaca (Madrid) Tel sandoz.responde@sandoz.com France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F Levallois-Perret Cedex Tél: Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: reg@rowa-pharma.ie Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I Origgio / VA Tel: Κύπρος Διανοµέας Κύттου Π.θ.Χαtζηγεωργίου ΣΙΑ ΛΤΔ Гιλtίζ Λεµεσός Τηλέfωνο: Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar Esc. 15 P Sintra Tel: sandoz.pt@sandoz.com România S.C. Sandoz S.R.L. Str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, RO Tel: Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK Bratislava Tel: Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN Vantaa/Vanda Puh/Tel: Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE Helsingborg Tel: info.helsingborg@sandoz.com United Kingdom Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR UK Tel: uk.drugsafety@sandoz.com Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT Vilnius Tel:

54 Denna bipacksedel godkändes senast Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida Instruktioner för hur du ger dig själv en injektion Detta avsnitt innehåller information om hur du ger dig själv en injektion av Zarzio. Det är viktigt att du inte försöker ge dig själv en injektion om du inte har fått specialutbildning av din läkare eller sköterska. Zarzio tillhandahålls med eller utan nålskydd och din läkare eller sköterska kommer att visa hur du använder det. Om du är osäker på hur du ger injektionen eller om du har några frågor, be din läkare eller sköterska om hjälp. Hur ger jag mig själv en injektion? Du måste ge dig själv en injektion i vävnaden under huden, vilket kallas en subkutan injektion. Din läkare eller sköterska kommer att tala om för dig hur ofta du ska injicera. Vad behöver jag? För att ge dig själv en subkutan injektion behöver du: 1. en ny förfylld spruta med Zarzio med eller utan nålskydd 2. spritkompresser eller liknande 3. en säkerhetsbehållare för säker kassering av använda sprutor om du använder Zarzio förfyllda spruta utan nålskydd. Vad ska jag göra innan jag ger mig själv en subkutan injektion av Zarzio? 1. Ta ut förpackningen med Zarzio ur kylskåpet. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt 2. Skaka inte förpackningen med den förfyllda sprutan. 3. Kontrollera att det är rätt styrka för den dos som din läkare har ordinerat dig. 4. Kontrollera utgångsdatum på kartongen (Utg.dat) och sprutetikett (EXP). Använd inte sprutan om sista dagen i angiven månad har passerats. 5. Kontrollera utseendet hos Zarzio. Lösningen måste vara klar. Om den är grumlig eller om det finns partiklar i den, får du inte använda den. 6. För att injektionen ska bli behagligare, låt den förfyllda sprutan ligga i 30 minuter så att den uppnår rumstemperatur eller håll den förfyllda sprutan försiktigt i handen i några minuter. Värm inte Zarzio på något annat sätt (den får till exempel inte värmas i mikrovågsugn eller i varmvatten). 7. Avlägsna inte plastskyddet från nålen förrän du är klar att injicera. 8. Tvätta händerna noggrant. 9. Hitta en bekväm, väl upplyst plats och placera sprutan, alkoholkompresserna och, vid behov, säkerhetsbehållaren där du kan nå dem. Hur förbereder jag injektionen? Innan du injicerar Zarzio måste du göra följande: 1. Ta försiktigt av plastskyddet från nålen utan att vrida den. Vidrör inte nålen och tryck inte på sprutkolven. 2. Håll sprutan med nålen riktad uppåt för att kontrollera om det finns luftbubblor i sprutan. Om det finns luftbubblor trycker du försiktigt in kolven tills all luft har tryckts ut (undvik att trycka ut vätska ur sprutan). 3. Sprutan har en skala på sprutcylindern. Tryck in kolven till den siffra (ml) som motsvarar den dos av Zarzio som din läkare har ordinerat. 54

55 4. Kontrollera på nytt för att säkerställa att korrekt dos av Zarzio finns i sprutan. 5. Du kan nu använda den förfyllda sprutan. Var ska jag ge mig själv injektionen? De lämpligaste ställena att injicera sig själv på är: - högts upp på låren och - på buken, utom området runt naveln Byt plats varje gång du injicerar för att undvika smärtor på ett ställe. Om någon annan ger dig injektion, kan han eller hon även använda baksidan på dina armar. Hur ger jag mig min injektion? 1. Desinficera huden med en spritkompress och nyp ihop huden mellan tummen och pekfingret, utan att klämma ihop den. 2. Stick in nålen under huden i en vinkel på cirka 45 så som sköterskan eller läkaren har visat. 3. Dra lätt i kolven för att kontrollera att du inte har punkterat något blodkärl. Om du ser blod i sprutan drar du ut nålen och sticker in den på ett annat ställe. Förfylld spruta utan nålskydd 4. Medan du hela tiden nyper ihop huden trycker du sakta och jämnt in kolven. 5. När du har injicerat vätskan, drar du ut nålen och släpper huden. 6. Lägg den använda sprutan i avfallsbehållaren. Använd varje spruta till endast en injektion. Förfylld spruta med nålskydd 4. Samtidigt som du hela tiden nyper ihop huden, trycker du sakta och jämnt in kolven tills du har injicerat hela dosen och kolven inte kan tryckas in ytterligare. Släpp inte trycket på kolven! 5. När vätskan har injicerats drar du ut nålen samtidigt som du håller kvar trycket på kolven och därefter släpper du huden. 6. Släpp kolven. Nålens säkerhetsskydd glider snabbt fram och täcker nålen. 7. Använd varje spruta till endast en injektion. Kom ihåg Om du har några problem, var inte rädd för att be din läkare eller sköterska om hjälp och råd. Kassering av använda sprutor Använda sprutor ska kasseras enligt gällande anvisningar. Förfylld spruta utan nålskydd - Sätt inte tillbaka skyddet på använda sprutor. - Lägg använda sprutor i säkerhetsbehållaren och förvara den utom syn- och räckhåll för barn. - Bortskaffa den fulla behållaren enligt instruktioner från läkare, sköterska eller apotekspersonal. - Kasta ALDRIG använda sprutor bland vanligt hushållsavfall. Förfylld spruta med nålskydd - Nålens säkerhetsskydd förhindrar nålstickskador efter användning och därför behövs inga speciella försiktighetsåtgärder vid kassering. Bortskaffa sprutan enligt instruktioner från läkare, sköterska eller apotekspersonal. 55