Profylaktiskt och för behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Setofilm 4 mg, munsönderfallande filmer Setofilm 8 mg, munsönderfallande filmer 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Setofilm 4 mg, munsönderfallande filmer: Varje film innehåller 4 mg ondansetron (som bas). Setofilm 8 mg, munsönderfallande filmer: Varje film innehåller 8 mg ondansetron (som bas). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Munsönderfallande film Setofilm 4 mg, munsönderfallande filmer: Vita, rektangulära (storlek 3 cm 2 ) munsönderfallande filmer. Setofilm 8 mg, munsönderfallande filmer: Vita, rektangulära (storlek 6 cm 2 ) munsönderfallande filmer. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna: Profylaktiskt för akut illamående och kräkningar orsakade av moderat emetogen kemoterapi. Profylaktiskt och för behandling av fördröjt illamående och kräkningar orsakade av moderat eller högemetogen kemoterapi Profylaktiskt och för behandling av akut och fördröjt illamående och kräkningar orsakade av högemetogen strålbehandling Profylaktiskt och för behandling av postoperativt illamående och kräkningar Pediatrisk population: För behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi hos barn 6 månader. Profylaktiskt och för behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos barn 4 år.

2 4.2 Dosering och administreringssätt Setofilm är endast indicerad för oral användning. För andra beredningsformer av ondansetron hänvisas till relevant produktresumé. Setofilm kan rekommenderas då det finns en förhöjd aspirationsrisk. Det kan vara lämpligt för patienter som har svårt att svälja t.ex. barn och äldre. Administreringssätt Setofilm munsönderfallande film tas varsamt, för att inte skada filmen, ut från varje individuell dospåse, på följande sätt: Öppna påsen endast vid avrivningsfliken och riv upp denna långsamt. Klipp inte i dospåsen. Kontrollera att filmen inte är skadad innan användning. Använd endast oskadade filmer. Patientens mun bör vara tom och fingrarna torra innan Setofilm munsönderfallande film placeras på tungan. Filmen löses upp i saliv på tungan inom några sekunder och bör sedan sväljas utan vatten. Dosering Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi och strålbehandling Vuxna: Cancerbehandlingens emetogena potential varierar beroende på doserna och kombinationerna av kemoterapi- och strålbehandlingar som används. Valet av dosregim ska avgöras av hur svårt det är att hantera de emetogena egenskaperna. Emetogen kemoterapi och strålbehandling Ondansetron kan ges antingen rektalt, oralt, intravenöst eller intramuskulärt. Setofilm är en oral beredning. Den rekommenderade dosen är 8 mg 1 till 2 timmar före behandling, följt av 8 mg oralt 12 timmar senare. För att förebygga fördröjd eller förlängd kräkning efter de första 24 timmarna bör oral behandling med Setofilm fortsätta i upp till 5 dagar efter en behandlingskur. Den rekommenderade orala dosen är 8 mg två gånger dagligen. Högemetogen kemoterapi (t.ex. hög dos cisplatin) Ondansetron kan ges antingen oralt, rektalt, intravenöst eller intramuskulärt. Setofilm är en oral beredning. Den rekommenderade orala dosen är 24 mg tagen tillsammans med oralt dexametasonnatriumfosfat 12 mg, 1 till 2 timmar före behandling.

3 För att förebygga fördröjd eller förlängd kräkning efter de första 24 timmarna bör oral behandling med Setofilm fortsätta i upp till 5 dagar efter en behandlingskur. Den rekommenderade orala dosen är 8 mg två gånger dagligen. Pediatrisk population: Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi Dosen för behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi kan räknas ut baserad på kroppsyta eller vikt se tabell 1 nedan. Dosering baserad på vikt resulterar i högre daglig dos jämfört med dosering baserad på kroppsyta se avsnitt 4.4 och 5.1. Det finns inga data från kontrollerade kliniska studier om användningen av ondansetron för prevention av fördröjt eller förlängt illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi, inte heller om användningen av ondansetron för illamående och kräkningar orsakade av strålbehandling hos barn. Ondansetron bör administreras som en singel intravenös dos omedelbart före kemoterapin. Den intravenösa dosen får inte överskrida 8 mg. Oral dosering kan inledas 12 timmar senare och fortgå upp till 5 dagar. Se tabell 1 nedan. Den totala dagliga dosen får inte överskrida dosen om 32 mg för vuxna. Tabell 1: Dosering baserad på kroppsyta och vikt för kemoterapi Kroppsyta Dag 1 a,b Dag 2-6,b <0.6m2 0.6m2 5 mg/m 2 i.v*plus 2 mg ** oralt efter 12 timmar 5 mg/m 2 i.v*plus 4 mg ** oralt efter 12 timmar 2 mg ** oralt var 12:e timme 4 mg oralt var 12:e timme Vikt Dag 1 a,b Dag 2-6,b 10 kg Upp till 3 i.v * doser med 0,15mg/kg var 4:e timme 2 mg ** oralt var 12:e timme >10 kg Upp till 3 i.v * doser med 0,15mg/kg var 4:e timme 4 mg oralt var 12:e timme a Den intravenösa dosen får inte överskrida 8 mg. b Den totala dagliga dosen får inte överskrida dosen om 32 mg för vuxna. *Setofilm finns endast som oral beredning och inte för intravenöst bruk. **Setofilm finns endast tillgängligt som filmer om 4 eller 8 mg. Filmen kan inte delas för att få en 2mg dos. Äldre: Ondansetron är vältolererad av patienter över 65 års ålder och ingen justering av dos, doseringsfrekvens eller administreringsväg behövs. Förskrivare som ämnar använda ondansetron för prevention av fördröjt illamående och kräkningar förknippade med kemoterapi och strålbehandling hos vuxna, ungdomar eller barn bör ta i beaktande rådande praxis och tillämpliga anvisningar Postoperativt illamående och kräkningar

4 Vuxna: Prevention av postoperativt illamående och kräkningar. För prevention av postoperativt illamående och kräkningar är den rekommenderade orala dosen 16 mg givet 1 timme före narkos. Alternativt 8 mg en timme före narkos, följt av ytterligare två doser om 8 mg med åtta timmars intervall. Behandling av etablerat postoperativt illamående och kräkningar: För behandling av etablerat postoperativt illamående och kräkningar rekommenderas intravenös eller intramuskulär administrering. Pediatrisk population: Postoperativt illamående och kräkningar För prevention och behandling av postoperativt illamående och kräkningar rekommenderas långsam intravenös injektion. Alternativt, för användning hos barn som väger 40kg, kan Setofilm administreras oralt som en 4 mg dos, en timme före narkos, följt av ytterligare en 4 mg dos efter 12 timmar. Det finns inga data gällande användning av ondansetron för behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos barn under 2 års ålder. Äldre: Det finns begränsad erfarenhet av användning av ondansetron för prevention och behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos äldre. Dock tolereras ondansetron väl hos patienter över 65 års ålder vid kemoterapi. Särskilda patientgrupper - båda indikationerna: Patienter med nedsatt njurfunktion: Den dagliga dosen eller doseringsfrekvensen eller administreringssättet behöver inte ändras. Patienter med nedsatt leverfunktion: Clearance för ondansetron är signifikant reducerad och halveringstiden i serum signifikant förlängd hos personer med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion. Hos sådana patienter bör den totala dygnsdosen inte överstiga 8 mg. Långsam spartein/debrisokinmetabolism: Halveringstiden för eliminering av ondansetron är inte förändrad hos personer som klassificerats som långsamma metaboliserare av spartein och debrisokin. Således kommer sådana patienter att vid en upprepad dosering inte att nå exponeringsnivåer som skiljer sig från den allmänna populationens. Den dagliga dosen eller doseringsfrekvensen behöver inte ändras.

5 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot ondansetron eller andra selektiva 5-HT 3 -receptorantagonister (t.ex. granisetron, dolasetron) eller något hjälpämne (anges i avsnitt 6.1). Baserat på rapporter om djup hypotension och medvetandeförlust när ondansetron administrerades tillsammans med apomorfinhydroklorid är samtidig behandling med apomorfin kontraindicerad. 4.4 Varningar och försiktighet Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter som uppvisat överkänslighet mot andra selektiva 5HT 3 -receptorantagonister. Respiratoriska incidenter bör behandlas symptomatiskt och kliniker bör vara särskilt uppmärksamma på dessa, då de kan utgöra ett förstadium till överkänslighetsreaktioner. Ondansetron förlänger QT-intervallet på ett dosberoende sätt (se avsnitt 5.1). Dessutom har det efter lansering rapporterats fall av Torsade de Pointes hos patienter som använt ondansetron. Undvik ondansetron till patienter med medfött långt QT-syndrom. Ondansetron ska administreras med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla QTc-förlängning, inklusive patienter med elektrolytrubbningar, hjärtsvikt, bradyarytmi eller patienter som tar andra läkemedel som leder till QT-förlängning eller elektrolytrubbbningar. Hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras före administrering av ondansetron. Det har förekommit rapporter efter lansering som beskriver patienter med serotonergt syndrom (inklusive förändrat mentalt status, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotoninnoradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)). Om samtidig behandling med ondansetron och andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad, rekommenderas adekvat observation av patienten. Då det är känt att ondansetron förlänger tiden för tjocktarmspassage ska patienter med tecken på subakut intestinal obstruktion övervakas efter administrering. Hos patienter med adenotonsillär kirurgi kan ondansetron, som getts för att förebygga postoperativt illamående och kräkningar, maskera dold blödning. Därför ska patienter övervakas noga efter administrering av ondansetron. Pediatrisk population: Barnpopulation som får ondansetron tillsammans med hepatotoxiska kemoterapier bör övervakas noga med avseende på nedsatt leverfunktion. Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi: Då dosen beräknas enligt mg/kg och tre doser med 4 timmars intervall administreras blir den sammanlagda dagliga dosen större än då en engångsdos om 5 mg/m 2 följd av en oral dos ges. Den jämförbara effektiviteten för dessa två olika doseringsregimer har inte undersökts i kliniska studier. En jämförelse av studier indikerar liknande effektivitet för båda behandlingarna se avsnitt5.1.

6 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Apomorfin: Baserat på rapporter om allvarlig hypotension och medvetslöshet när ondansetron administrerades tillsammans med apomorfinhydroklorid är samtidig behandling med apomorfin kontraindicerad. Det finns inga belägg för att ondansetron vare sig inducerar eller hämmar metabolismen av andra läkemedel som vanligen administreras samtidigt. Specifika studier har visat att ondansetron inte interagerar med alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfin, lignokain, tiopental eller propofol. Ondansetron metaboliseras av flera hepatiska cytokrom P450-enzymer: CYP 3A4, CYP 2D6 och CYP1A2. På grund av att flera metabola enzymer kan metabolisera ondasetron så kompenseras vanligen enzymhämning eller reducerad aktivitet hos ett enzym (t.ex. genetisk CYP2D6 brist) av andra enzymer och bör således innebära liten eller icke signifikant förändring av vare sig ondansentrons clearance eller dosering. Det har förekommit rapporter efter lansering som beskriver patienter med serotonergt syndrom (inklusive förändrat mentalt status, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI och SNRI). (Se avsnitt 4.4.) Fenytoin, karbamazepin och rifampicin: Hos patienter som behandlas med potenta inducerare av CYP3A4 ökade ondansetrons orala clearance och koncentrationen ondansetron i blodet minskade. Tramadol: Data från mindre studier visar att ondansetron kan minska tramadols analgetiska effekt. Användning av ondansetron tillsammans med QT-förlängande läkemedel kan resultera i ytterligare QT-förlängning. Samtidig användning av ondansetron och kardiotoxiska läkemedel (t.ex. antracykliner, som doxorubicin, daunorubicin eller trastuzumab), antibiotika (som erytromycin) eller läkemedel mot svamp (som ketokonazol), antiarytmika (som amiodaron) och betablockerare (som atenolol eller timolol) kan öka risken för arytmier. (Se avsnitt 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Ondansetrons säkerhet för användning vid human graviditet har inte etablerats. Experimentella djurstudier tyder inte på indirekta eller direkta skadliga effekter vad gäller embryonal/fosterutveckling, graviditetens förlopp och förlossning eller utveckling före eller efter födsel. Då emellertid djurstudier inte alltid förebådar den humana reaktionen, rekommenderas inte användning av ondansetron under graviditet. Amning Studier har visat att ondansetron passerar over i modersmjölken hos digivande djur. Därför rekommenderas att mödrar som behandlas med ondansetron inte ska amma sina barn.

7 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ondansetron har ingen eller obetydlig effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 4.8 Biverkningar Biverkningarna är uppräknade nedan enligt organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga ( 1/10), Vanliga ( 1/100, < 1/10), Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), Sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000) och Mycket sällsynta (< 1/10 000). Mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga biverkningar härrör i allmänhet från data från kliniska studier. Hänsyn har tagits till förekomsten i placebogruppen. Sällsynta och mycket sällsynta biverkningar härrör i allmänhet från spontanrapportering sedan preparatet blivit tillgängligt på marknaden. Följande frekvenser har beräknats vid användning av vanliga rekommenderade doser av ondansetron i enlighet med indikation och beredning. Immunsystemet Sällsynta: Omedelbara överkänslighetsreaktioner, ibland allvarliga, inklusive anafylaxi. Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga: Huvudvärk. Mindre vanliga: Krampanfall, rörelsestörningar inklusive extrapyramidala reaktioner (såsom dystona reaktioner, oculogyr kris och dyskinesi har observerats utan att kvarvarande kliniska sequela har kunnat beläggas definitivt). Sällsynta: Yrsel i samband med snabb intravenös administrering. Ögon Sällsynta: Övergående visuella störningar (t.ex. dimsyn) framför allt vid intravenös administrering. Mycket sällsynta: Övergående blindhet framför allt vid intravenös administrering. Majoriteten av fallen med blindhet gick tillbaka inom 20 minuter. De flesta patienterna hade fått kemoterapi som inkluderade cisplatin. Några fall av övergående blindhet rapporterades ha kortikalt ursprung. Hjärtat Mindre vanliga: Arytmier, bröstsmärta med eller utan ST-sänkning, bradykardi. Sällsynta: QTc-förlängning (inklusive Torsade de Pointes) Blodkärl Vanliga: Värmekänsla eller flush. Mindre vanliga: Hypotoni. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga: Hicka. Magtarmkanalen Vanliga: Förstoppning

8 Lever och gallvägar Mindre vanliga: Asymtomatiska förhöjningar i leverfunktionsprover. Dessa biverkningar observerades vanligen hos patienter som fick kemoterapi med cisplatin. Pediatrisk population: Biverkningsprofilen hos barn och ungdomar var jämförbar med den som setts hos vuxna. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Inte mycket är känt om överdosering av ondansetron för närvarande, men ett begränsat antal patienter har fått överdoser. Manifestationer av överdosering som har rapporterats inkluderar visuella störningar, svår förstoppning, hypotension och vaso-vagala episoder med övergående AV-block av andra graden. I samtliga fall har patienterna återställts fullständigt efter incidenten. Ondansetron förlänger QT-intervallet på ett dosberoende sätt. EKG-övervakning rekommenderas vid överdosering. Det finns ingen specifik antidot mot ondansetron och därför ska lämplig symtomatisk och understödjande behandling ges i de fall där en överdos misstänks. Användningen av ipecacuanha (kräkrot) för att behandla överdosering av ondansetron rekommenderas inte, då det inte är troligt att patienterna svarar på behandlingen på grund av ondansetrons anti-emetiska effekt. Pediatrisk population Pediatriska fall som överensstämmer med serotonergt syndrom har rapporterats efter oavsiktlig peroral överdosering av ondansentron (skattat intag som överstiger 4 mg/kg) hos spädbarn och barn i åldern 12 månader till 2 år). 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, serotonin (5HT 3 ) antagonist ATC-kod: A04AA01 Ondansetron är en potent, mycket selektiv 5-HT 3 receptorantagonist.

9 Den exakta verkningsmekanismen för att begränsa illamående och kräkningar är inte känd. Kemoterapi och strålningsbehandling kan orsaka frisättning av 5HT i tunntarmen vilket leder till aktivering av vagala afferenter via 5HT 3 -receptorer som då initierar en kräkreflex. Ondansetron blockerar initieringen av denna reflex. Aktivering av vagala afferenter kan också orsaka frisättning av 5HT i area postrema, på botten av den fjärde ventrikeln, och detta kan också orsaka kräkning genom en central mekanism Således kan ondansetrons antiemetiska effekt vid illamående till följd av cytotoxisk kemoterapi och strålbehandling kan sannolikt förklaras av 5-HT 3 -receptorantagonism i neuroner belägna både i perifera och centrala nervsystemet. Verkningsmekanismerna vid postoperativt illamående och kräkningar är okända men kan vara desamma som vid cytotoxiskt inducerat illamående och kräkning. Ondansetron påverkar inte plasmakoncentrationen av prolaktin. Ondansetrons roll vid opiatinducerad emesis är inte ännu klarlagd. Effekten av ondansetron på QTc-intervallet har utvärderats i en dubbelblind, randomiserad, crossover studie med både placebo och positiv kontrollgrupp (moxifloxacin). 58 friska vuxna män och kvinnor deltog i studien. Ondansetron i doser om 8 mg och 32 mg gavs intravenöst som infusion under 15 minuter. Vid den högsta undersökta dosen, 32mg, var den största medeldifferensen (övre gränsen för det 90%-iga konfidensintervallet) i QTcF jämfört med placebo efter baslinjkorrigering 19.6 (21.5) millisekunder.. Vid den lägsta undersökta dosen, 8mg, var den största medeldifferensen (övre gränsen för det 90%-iga konfidensintervallet) i QTcF jämfört med placebo efter baslinjekorrigering 5.8 (7.8) millisekunder. I denna studie var inga QTcF mått större än 480 millisekunder och ingen QTcF förlängning större än 60 millisekunder. Inga signifikanta förändringar sågs i de med EKG uppmätta PR- eller QRSintervallen. Pediatrisk population: Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi: Ondansetrons effekt vid kontroll av emesis och illamående orsakade av cancerkemoterapi utvärderades i en dubbelblind randomiserad studie med 415 patienter i åldern 1 till 18 år. Under kemoterapidagarna fick patienterna antingen ondansetron 5 mg/m 2 i.v. + efter 8-12 timmar ondansetron 4 mg p.o. eller ondansetron 0,45 mg/kg i.v. + efter 8-12 timmar placebo p.o. Efter kemoterapin fick bägge grupperna 4 mg ondansetronsirap 2 gånger dagligen i 3 dagar. Fullständig kontroll av emesis under kemoterapins värsta dag var 49 % (5 mg/m2 i.v. + ondansetron 4 mg p.o.) och 41 % (0,45 mg/kg i.v. + placebo p.o.) Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetronsirap två gånger dagligen under 3 dagar. Det var inga skillnader i förekomst eller typ av biverkningar mellan de två behandlingsgrupperna. En dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie med 438 patienter i åldern 1 till 17 år visade fullständig kontroll av emesis under kemoterapins värsta dag hos: 73 % av patienterna då ondansetron administrerades intravenöst med en dos om 5 mg/m 2 tillsammans med 2-4 mg dexametason p.o. 71 % av patienterna då ondansetron administrerades oralt med en dos om 8 mg mg dexametason p.o. under kemoterapidagarna.

10 Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetronsirap två gånger dagligen under 2 dagar. Det var inga skillnader i förekomst eller typ av biverkningar mellan de två behandlingsgrupperna. Ondansetrons effekt hos 75 barn i åldern 6 till 48 månader undersöktes i en öppen, icke jämförande, singelarm studie. Alla barn fick tre 0,15 mg/kg doser ondansetron intravenöst administrerade 30 minuter före kemoterapin inleddes och sedan fyra och åtta timmar efter den första dosen. Fullständig kontroll av emesis uppnåddes hos 56 % av patienterna. En annan öppen, icke jämförande, singelarm studie undersökte effekten av en intravenös dos om 0,15 mg/kg ondansetron följd av två orala doser ondansetron om 4 mg för barn < 12 års ålder och 8 mg för barn 12 år (totala antalet barn n=28). Fullständig kontroll av emesis uppnåddes hos 42 % av patienterna. Förebyggande av illamående och kräkningar efter operation. Effekten av en engångsdos ondansetron vid prevention av postoperativt illamående och kräkningar undersöktes i en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie med 670 barn i åldern 1 till 24 månader (ålder efter befruktning 44 veckor, vikt 3 kg). Inkluderade patienter var planerade att genomgå elektiv kirurgi under narkos och hade en ASA status III. En engångsdos ondansetron om 0,1 mg/kg administrerades inom 5 minuter efter att narkosen inducerats. Antalet patienter som erfor åtminstone en emetisk episod under bedömningsperioden på 24 timmar (ITT) var större för dem som fick placebo än de som fick ondansetron (28 % resp. 11 %, p <0.0001). Fyra dubbelblinda, placebokontrollerade studier har genomförts på 1469 patienter av båda könen (2 till 12 år gamla) som genomgått narkos. Patienterna randomiserades till antingen en engångsdos ondansetron intravenöst (0,1 mg/kg för barn som vägde 40 kg eller mindre, 4 mg för barn som vägde mer än 40 kg, antal patienter =735) eller placebo (antal patienter =734). Studieläkemedlet administrerades under minst 30 sekunder, omedelbart före eller efter det att narkosen inducerades. Ondansetron förebyggde illamående och kräkningar signifikant mer effektivt än placebo. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Setofilm är en munsönderfallande film. Då den kommer i kontakt med saliv faller den sönder på några sekunder. Efter oral administrering absorberas ondansetron snabbt och toppkoncentrationer i plasma på ca 30 ng/ml uppnås ca 1,5 timmar efter administrering av en dos om 8 mg. Sirapen och tablettberedningarna är bioekvivalenta och har en absolut peroral biotillgänglighet på 60 %. Efter oral, intravenös och intramuskulär dosering av ondansetron är distributionen densamma, med en terminal halveringstid på ungefär 3 timmar och en distributionsvolym vid steady-state på cirka 140 liter. Ondansetron är inte proteinbundet i hög utsträckning (70-76%) och lämnar den systemiska cirkulationen huvudsakligen genom levermetabolism via flertalet enzymatiska vägar. Mindre än 5 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Frånvaro av enzymet CYP2D6 (debrisokinpolymorfism) har ingen påverkan på ondansetrons farmakokinetik. Ondansetrons farmakokinetiska egenskaper förändras inte vid upprepad dosering.

11 Speciella patientpopulationer Barn och unga (ålder 1 månad till 17 år) Hos barnpatienter i åldern 1 till 4 månader (n=19), som genomgick kirurgiskt ingrepp, var viktnormaliserad clearance ungefär 30 % långsammare än hos patienter i åldern 5 till 24 månader (n=22) men jämförbara med patienter i åldern 3 till 12 år. Halveringstiden i patientgruppen 1 till 4 månader var i genomsnitt 6,7 timmar jämförd med 2,9 timmar för patienter i åldersgrupperna 5 till 24 månader och 3 till 12 år. Skillnaderna i de farmakokinetiska parametrarna i patientpopulation 1 till 4 månader kan delvis förklaras med en högre procentuell total kroppsvätska hos nyfödda och spädbarn och en högre distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel såsom ondansetron. Hos barnpatienter i åldern 3 till 12 år som genomgick planerade kirurgiska ingrepp under allmän narkos, var de absoluta värdena för både clearance och distributionsvolym för ondansetron reducerade i jämförelse med värdena hos vuxna patienter. Båda parametrarna ökade på ett linjärt sätt med vikten och vid 12 års ålder började värdena närma sig de för unga vuxna. Då värdena för clearance och distributionsvolym normaliserades i förhållande till kroppsvikt var värdena för dessa parametrar liknande mellan de olika åldersgruppspopulationerna. Användningen av viktbaserad dosering kompenserar för dessa åldersrelaterade förändringar och är effektivt vid normaliseringen av systemisk exponering hos barnpatienter. En populationsfarmakokinetisk analys efter intravenös administration av ondansetron gjordes på 428 personer (cancerpatienter, kirurgipatienter och friska frivilliga) i åldrarna 1 månad till 44 år. Baserat på denna analys var den systemiska exponeringen (AUC) för ondansetron efter oral eller intravenös dosering hos barn och unga jämförbara med vuxnas, med undantag för spädbarn i åldern 1 till 4 månader. Volymen var relaterad till ålder och var lägre i vuxna än hos spädbarn och barn. Clearance var relaterad till vikt men inte till ålder, med undantag för spädbarn i åldern 1 till 4 månader. Det är svårt att dra slutsatser om huruvida det fanns en ytterligare reduktion i clearance kopplad till ålder hos spädbarn 1 till 4 månade gamla, eller helt enkelt en inneboende variabilitet på grund av det låga antalet studerade försökspersoner i denna åldersgrupp. Eftersom patienter yngre än 6 månader gamla bara får en singeldos i samband med postoperativt illamående och kräkningar är en minskad clearance sannolikt inte kliniskt relevant. Äldre Studier på friska frivilliga äldre har visat en liten, men ej kliniskt signifikant, åldersrelaterad ökning både i oral biotillgänglighet (65 %) och halveringstid (5 timmar) för ondansetron. Könsskillnader sågs i dispositionen av ondansetron, med en högre absorbtionshastighet och absorbtionsgrad efter en oral dos, samt reducerad systemisk clearance och viktjusterad distributionsvolym för kvinnor. Nedsatt njurfunktion Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >15ml/min) är systemiskt clearance och distributionsvolymen reducerade, vilket resulterar i en liten, men ej kliniskt

12 signifikant, ökning i halveringstiden (5.4 timmar). En studie på patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde regelbunden hemodialys (studerade mellan dialyserna) visade att ondansetrons farmakokinetik i stort sett var oförändrad. Nedsatt leverfunktion Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion är systemiska clearance markant reducerad med förlängd halveringstid (15-32 timmar) och en oral biotillgänglighet närmare 100 % på grund av reducerad pre-systemisk metabolism. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Baserade på gängse studier av upprepad dosering, avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, visade prekliniska data inga särskilda risker för människan. Ondansetron och dess metaboliter ackumuleras i mjölk hos råttor. Förhållandet mellan mjölk/plasma var 5,2:1. En studie av klonade kardiella jonkanaler hos människa har visat att ondansetron potentiellt kan påverka den kardiella repolariseringen via blockad av HERG kaliumkanaler. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Polyvinylalkohol Makrogol 1000 Acesulfamkalium E950 Glycerol E422 Titandioxid E171 Risstärkelse Levomentol Polysorbat 80 E Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara dospåsen väl tillsluten. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Det primära förpackningsmaterialet är en dospåse som ska öppnas och avlägsnas före applikation. Materialet är en kompositfolie bestående av kraftpapper (yttre lagret), LDPE, aluminiumfolie och surlyn (inre lagret). Förpackningsstorlek 2, 4, 6, 10, 30 och 50 dospåsar.

13 Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Norgine BV Hogehilweg CA Amsterdam ZO Nederländerna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 4 mg: mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN