BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept kapslar 250 mg 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller 250 mg mykofenolatmofetil. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM CellCept kapslar: avlånga, blå/bruna, märkta med CellCept 250 i svart på kapselns överdel och företagslogo på kapselns underdel. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax mot akut transplantatavstötning efter njur-, hjärt eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med CellCept bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin. Njurtransplantation: Vuxna: Den orala dosen av CellCept bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn). Barn och ungdomar (från 2 år till 18 år): Den rekommenderade dosen av mykofenolatmofetil är 600 mg/m 2 givet peroralt 2 gånger dagligen (maximalt 2 g/dygn). CellCept kapslar bör endast förskrivas till patienter med en kroppsyta på minst 1,25 m 2. Patienter med en kroppsyta på 1,25 till 1,5 m 2 kan ges CellCept kapslar i en dos av 750 mg 2 gånger dagligen (1,5 g/dygn). Patienter med en kroppsyta större än 1,5 m 2 kan ges CellCept kapslar i en dos av 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.8 Biverkningar) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen. Barn (< 2 år): Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp. Hjärttransplantation: Vuxna: Den orala dosen av CellCept bör initieras inom 5 dygn efter hjärttransplantation. Normaldosering vid hjärttransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn). Barn: Data saknas för hjärttransplanterade barn. Levertransplantation: 2

3 Vuxna: IV CellCept bör administreras intravenöst under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt CellCept så snart det kan tolereras. Normal oral dosering vid levertransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn). Barn: Data saknas för levertransplanterade barn. Äldre ( 65): Normaldos för äldre patienter är 1 g 2 gånger dagligen vid njurtransplantation och 1,5 g 2 gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation. Nedsatt njurfunktion: Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m -2 ) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Behandling vid transplantatavstötning: MPA (mykofenolsyra) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av CellCeptbehandlingen behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av CellCept efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighetsreaktioner mot CellCept har iakttagits (se avsnitt 4.8 Biverkningar). CellCept är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. CellCept är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.6 Graviditet och amning). För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter, (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor. Patienter som behandlas med CellCept skall instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression. En för stark suppression av immunförsvaret ökar risken för infektioner, inkluderande opportunistiska infektioner, infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni 3

4 utvecklas (antalet neutrofila < 1,3 x 10 3 /mikroliter) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen. Patienter ska informeras om att under behandling med CellCept kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering. Eftersom CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör CellCept administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom. CellCept är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. På teoretiska grunder ska därför läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom. CellCept bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas. Eftersom det sker en påtaglig minskning av AUC värdena för MPA i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vad samtidig administrering av CellCept och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av CellCept minskar. Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus har inte fastställts (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aciklovir: Högre halter av MPAG och aciklovir påvisades i plasma när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när varje läkemedel administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (en ökning med 8%) var minimala och anses inte vara av klinisk signifikans. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar. Antacida som innehåller magnesium- samt aluminiumhydroxidföreningar: Absorptionen av mykofenolatmofetil minskade vid samtidig behandling med antacida. Kolestyramin: Efter administrering av en engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC värdena för MPA (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet: Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A påverkades ej av mykofenolatmofetil. Ett flertal studier har visat att ciklosporin sänker plasmanivåerna av MPA signifikant, möjligen som ett resultat av hämning av gallsekretionen med en reduktion av den entero-hepatiska recirkulationen som följd. Då effektstudier genomfördes med CellCept i kombination med ciklosporin och kortikosteroider visades emellertid att dessa resultat inte påverkar doseringen (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). 4

5 Ganciklovir: Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av CellCept (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av CellCept dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av CellCept och ganciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna följas noga. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPA:s biotillgänglighet observerades. Takrolimus: Hos njurtransplanterade patienter: stabila njurtransplanterade patienter som fick ciklosporin och CellCept (1 g två gånger dagligen) uppvisade en cirka 30% ökning av plasma AUC för MPA och en ungefär 20% minskning av plasma AUC för MPAG då ciklosporin ersattes med takrolimus. Cmax för MPA påverkades inte, medan Cmax för MPAG reducerades med cirka 20%. Mekanismen för detta fynd är oklar. Ökad biliär sekretion av MPAG tillsammans med ökad enterohepatisk recirkulation av MPA kan delvis förklara fyndet, eftersom ökningen av MPA koncentrationerna vid samtidig administrering av takrolimus var mer uttalad under den senare delen av koncentrationstidskurvan (4-12 timmar efter dosering). I en annan studie med njurtransplanterade patienter visades att tacrolimuskoncentrationerna inte verkar ändras av CellCept. Hos levertransplanterade patienter: Mycket begränsade farmakokinetiska data finns på AUC för MPA hos levertransplanterade patienter som behandlats med CellCept i kombination med takrolimus. I en studie med syftet att undersöka effekten av CellCept på farmakokinetiken för takrolimus hos stabila levertransplanterade patienter, förelåg en ca 20%-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av CellCept (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till patienter som också tog takrolimus. Andra interaktioner: Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra läkemedel som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller det andra läkemedlet öka. Levande vacciner: Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas. (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått. 4.6 Graviditet och amning Behandling med CellCept bör ej inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Ett effektivt preventivmedel måste användas innan CellCept-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Användning av CellCept rekommenderas inte under graviditet och skall endast ske i de fall där det inte finns något mer passande behandlingsalternativ tillgängligt. CellCept ska endast användas av gravida kvinnor om nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med CellCept saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är CellCept är kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). 5

6 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Studier saknas. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med CellCept-behandling är obefogad. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar: De viktigaste biverkningarna i samband med CellCept-behandling i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar samt en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Maligniteter: Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått ). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0.6% av de patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under ett år. Hudcancer (exkl melanom) inträffade hos 3.6% av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1.1% av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år. Opportunistiska infektioner: Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till total immunosuppressiv belastning (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). De vanligaste opportunistiska infektioner hos patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13.5%. Barn och ungdomar (ålder 2 till 18 år): Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning, på 92 patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m 2 peroralt 2 gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g CellCept 2 gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos pediatriska patienter, speciellt hos barn under 6 år: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion. Äldre patienter ( 65 år): Äldre patienter ( 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när CellCept utgör en del av immunsupprimerande kombinationsterapi. Övriga biverkningar: I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos 10% av patienterna och hos 1-< 10% av patienterna som behandlats med CellCept i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier. 6

7 Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept i kliniska njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider Organsystem Biverkningar Allmänna 10% Sepsis 1 - < 10% Candidainfektion, infektion, feber, frossbrytningar, sjukdomskänsla, huvudvärk, influensasyndrom, smärta, asteni, viktminskning, ödem Blod 10% Leukopeni, trombocytopeni, anemi, 1 - < 10% Pancytopeni, leukocytos Renala/ 10% Urinvägsinfektion Urogenitala 1 - < 10% Vaginal candidainfektion, onormal njurfunktion, förhöjt kreatinin, förhöjda ureavärden Kardiovaskulära 10% < 10% Hypotension, hypertension, takykardi, vasodilatation Metabola 10% < 10% Hyperkalemi, acidos, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, gikt, hyperlipemi, ökning av alkaliska fosfataser, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, förhöjt LDH (laktatdehydrogenas) Gastro- 10% Candidainfektion, kräkning, diarré, illamående, magsmärta intestinala 1 - < 10% Gastrointestinal blödning, peritonit, magsår, duodenalsår, kolit, infektion, ileus, stomatit, gastrit, gastroenterit, anorexi, esofagit, dyspepsi, obstipation, flatulens, rapning Lever 10% < 10% Hepatit, ikterus, bilirubinemi, förhöjda enzymer Luftvägar 10% < 10% Pneumoni, infektion, candidainfektion, dyspné, sinuit, bronkit, faryngit, utgjutning i lungsäcken, ökad hosta, rinit Hud 10% Herpes simplex, herpes zoster 1 - < 10% Carcinom, candidainfektion, hudsvamp, akne, hudutslag, alopeci, hudhypertrofi, godartad hudtumör Neurologiska/ 10% - Psykiska 1 - < 10% Krampanfall, depression, konfusion, agitation, ångest, hypertension, yrsel, onormala tankar, tremor, parestesier, sömnlöshet, sömnighet Muskulo- 10% - Skel. 1 - < 10% Myasteni, artralgi Övrigt 10% < 10% Smakstörning Observera: 501 (2 g CellCept per dag), 289 (3 g CellCept per dag) och 277 (2 g i.v./3 g oralt CellCept per dag) patienter behandlades i Fas III studier för profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation. Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknadsintroduktion: De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av CellCept är desamma som setts i de kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudierna. Tillkommande biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen beskrivs nedan. Gastrointestinala: Kolit (inkluderande CMV kolit), pankreatit, enstaka fall av villi intestinales atrofi. Sjukdomar relaterade till immunosuppressiv behandling: Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Några fall 7

8 av agranulocytos har rapporterats. Neutropeni har rapporterats hos några patienter, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får CellCept (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Överkänslighet: I mycket sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaxi rapporterats. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering med CellCept hos människa är mycket begränsad. Den beskrivning man fått från rapporter om överdosering faller inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil. Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Genom att påverka den enterohepatiska recirkulationen med hjälp av gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin minskar AUC för MPA. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel ATC-kod: L04AA06 Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan CellCepts immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1.5 g 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin. På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca 6-12 tim efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas till en fenol-glukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv. En försumbar mängd av läkemedlet (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG. Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 mikrog/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. 8

9 Under den tidiga post-transplantationsperoiden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och C max för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen). Nedsatt njurfunktion: I en enkeldosstudie (6 försökspersoner / grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m -2 ) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUCvärdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas. Försenad start av renal transplantatfunktion: Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC 0-12 för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC 0-12 för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av CellCept verkar inte vara nödvändig. Nedsatt leverfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPA-glukuronideringsförmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär biliär cirros, kan emellertid ge en annan effekt. Barn och ungdomar (ålder 2 till 18 år): Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pedriatriska patienter som efter njurtransplantation givits 600 mg/m 2 mykofenolatmofetil peroralt 2 gånger dagligen. Denna dos åstadkom AUC-värden för MPA som överensstämde med de som sågs hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit CellCept i en dos av 1 g 2 gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. AUCvärdena för MPA genom åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen. Äldre patienter ( 65 år): På äldre patienter är farmakokinetiken ej utredd. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). En studie på samtidig behandling med CellCept (1 g 2 ggr dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av CellCept på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppresiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 till 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad 9

10 dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn). Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet. Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg kg -1 dygn 1. Systemexponeringen vid denna dos var 2 till 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4,5 mg kg -1 dygn -1 orsakade, i en annan fertilitets- och reproduktionsundersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation. I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg kg -1 dygn -1 för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg kg 1 dygn 1 för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter. Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se avsnitt 4.8 Biverkningar). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen CellCept kapslar: förgelatiniserad majsstärkelse, kroskarmellosnatrium, polyvidon (K-90), samt magnesiumstearat. Kapslarnas hölje innehåller gelatin, indigokarmin (E132), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), svart järnoxid (E172) kaliumhydroxid, shellac. 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 10

11 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. 6.5 Förpackningstyp och innehåll CellCept 250 mg kapslar: 1 förpackning innehåller 100 kapslar (blisterkarta på 10 kapslar) 1 förpackning innehåller 300 kapslar (blisterkarta på 10 kapslar) 6.6 Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt) Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör CellCept kapslar inte öppnas eller krossas. Pulverinnehållet i CellCept-kapslarna får inte inandas eller komma i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten. Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/96/005/001 (100 kapslar) EU/1/96/005/003 (300 kapslar) 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 maj DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 11

12 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller mykofenolatmofetil hydroklorid motsvarande 500 mg mykofenolatmofetil. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning måste först lösas och sedan spädas ytterligare med 5% glukos infusionsvätska innan det kan ges till patient. (Se avsnitt 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion). 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning efter allogen njur- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med CellCept bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin. VARNING: CELLCEPT INFUSIONSLÖSNING FÅR ALDRIG GES SOM BOLUSDOS ELLER SOM SNABB INTRAVENÖS INJEKTION. CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning är en alternativ doseringsform till CellCept i peroral form (kapslar, tabletter och pulver till oral suspension) som kan användas i upp till 14 dagar. Initialdosen av CellCept 500 mg bör ges inom 24 timmar efter transplantation. Färdigberedd infusionslösning 6 mg/ml ges som en långsam infusion under 2 timmar antingen i en perifer eller central ven. (se avsnitt 6.6 Anvisningar för användning, hantering samt destruktion). Njurtransplantation: Normaldosering är 1 gram 2 gånger dagligen (2 gram/dygn). Levertransplantation: Normaldosering av CellCept för infusion är 1 g 2 gånger dagligen (2 gram/dygn). Intravenöst givet CellCept bör fortsättas med under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt CellCept så snart det kan tolereras. Peroral behandling bör inledas så snart patienterna tål sådan. Normaldosering av CellCept givet peroralt till levertransplanterade patienter är 1,5 g gånger 2 (3 gram/dygn). Barn: Effekt och tolerans vid behandling av barn med CellCept för infusion är inte klarlagd. För njurtransplanterade barn finns inga farmakokinetiska data tillgängliga om CellCept för infusion. För levertransplanterade barn finns inga farmakokinetiska data tillgängliga. Äldre ( 65 ): Normaldos för äldre njur- eller levertransplanterade patienter är 1 gram 2 gånger 12

13 dagligen. Användning vid nedsatt njurfunktion: Till njurtransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m -2 ) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad start av transplantatfunktionen postoperativt, (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Det finns inga data för levertransplanterade patienter med kraftigt kroniskt nedsatt njurfunktion. Användning vid kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Behandling vid transplantatavstötning: MPA (mykofenolsyra) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av CellCeptbehandlingen behövs ej. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighetsreaktioner mot CellCept har iakttagits (se avsnitt 4.8 Biverkningar). CellCept är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning är kontraindicerat hos patienter som är allergiska mot polysorbat 80. CellCept är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.6 Graviditet och amning). För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel, se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter. (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor. Patienter som behandlas med CellCept skall instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression. En för stark suppression av immunförsvaret ökar risken för infektioner, inkluderande opportunistiska infektioner, infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1.3 x 10 3 /mikrol ) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen. Patienter ska informeras om att under behandling med CellCept kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering. 13

14 Eftersom CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör CellCept administreras med försiktighet till patienter med aktiv allvarlig gastrointestinal sjukdom. CellCept är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. På teoretiska grunder bör därför läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom. CellCept bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas. Eftersom det sker en påtaglig minskning av AUC värdena för MPA i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vid samtidig administrering av CellCept och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av CellCept minskar. Viss enterohepatisk recirkulation förväntas efter intravenös administrering av CellCept. Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus har inte fastställts. (Se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aciklovir: Högre halter av MPAG och aciklovir påvisades i plasma när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när varje läkemedel administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (en ökning med 8%) var minimala och anses inte vara av klinisk signifikans. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar. Kolestyramin: Efter administrering av en peroral engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC värdena för MPA. (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet: Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A påverkades ej av mykofenolatmofetil. Ett flertal studier har visat att ciklosporin sänker plasmanivåerna av MPA signifikant, möjligen som ett resultat av hämning av gallsekretionen med en reduktion av den entero-hepatiska recirkulationen som följd. Då effektstudier genomfördes med CellCept i kombination med ciklosporin och kortikosteroider visades emellertid att dessa resultat inte påverkar doseringen (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Ganciklovir: Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av CellCept (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av CellCept dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av CellCept och ganciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna följas noga. 14

15 Orala preventivmedel: Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet har observerats. Takrolimus: Hos njurtransplanterade patienter: stabila njurtransplanterade patienter som fick ciklosporin och CellCept (1 g två gånger dagligen) uppvisade en cirka 30% ökning av plasma AUC för MPA och en ungefär 20% minskning av plasma AUC för MPAG då ciklosporin ersattes med takrolimus. Cmax för MPA påverkades inte, medan Cmax för MPAG reducerades med cirka 20%. Mekanismen för detta fynd är oklar. Ökad biliär sekretion av MPAG tillsammans med ökad enterohepatisk recirkulation av MPA kan delvis förklara fyndet, eftersom ökningen av MPA koncentrationerna vid samtidig administrering av takrolimus var mer uttalad under den senare delen av koncentrationstidskurvan (4-12 timmar efter dosering). I en annan studie med njurtransplanterade patienter visades att takrolimuskoncentrationerna inte verkar ändras av CellCept. Hos levertransplanterade patienter: mycket begränsade farmakokinetiska data finns på AUC för MPA hos levertransplanterade patienter som behandlats med CellCept i kombination med takrolimus. I en studie med syftet att undersöka effekten av CellCept på farmakokinetiken för takrolimus hos stabila levertransplanterade patienter, förelåg en ca 20 %-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av CellCept (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till patienter som också tog takrolimus. Andra interaktioner: Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra läkemedel som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller det andra läkemedlet öka. Levande vacciner: Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas. Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått. 4.6 Graviditet och amning Behandling med CellCept bör ej inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Ett effektivt preventivmedel måste användas innan CellCept-behandlingen startar, under behandling och under 6 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Användning av CellCept under graviditet rekommenderas inte och skall endast ske i de fall där det inte finns något mer passande behandlingsalternativ tillgängligt. CellCept ska endast användas av gravida kvinnor om nyttan för modern överväger risken för fostret. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med CellCept saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd. Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Humanstudier saknas. Eftersom det inte går att utesluta risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är CellCept kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Studier saknas. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med CellCept-behandling är obefogad. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar: 15

16 De viktigaste biverkningarna i samband med CellCept-behandling i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar samt en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Biverkningsprofilen för CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning har visats vara som vid oral behandling. Maligniteter: Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0.6% av de patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under ett år. Hudcancer (exkl melanom) inträffade hos 3.6% av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1.1% av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år. Opportunistiska infektioner: Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till total immunosuppressiv belastning (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). De vanligaste opportunistiska infektioner hos patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13.5%. Äldre patienter ( 65 år): Äldre patienter ( 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när CellCept utgör en del av immunsupprimerande kombinationsterapi. Övriga biverkningar: Dessa biverkningsdata avser erfarenheter med CellCept givet peroralt till njurtransplanterade patienter. Data för levertransplanterade patienter är baserat på intravenöst givet CellCept i upp till 14 dagar följt av peroral dosering. I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos 10% av patienterna och hos 1-< 10% av patienterna som behandlats med CellCept i kontrollerade njur-(data på 2 g) och levertransplantationsstudier. Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept i kliniska njur eller levertransplantationsstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider Organsystem Biverkningar Allmänna Blod 10% Sepsis 1 - < 10% Candidainfektion, infektion, feber, frossbrytningar, sjukdomskänsla, huvudvärk, influensasyndrom, smärta, asteni, viktminskning, ödem 10% Leukopeni, trombocytopeni, anemi, 1 - < 10% Pancytopeni, leukocytos 16

17 Organsystem Biverkningar Renala/ 10% Urinvägsinfektion Urogenitala 1 - < 10% Vaginal candidainfektion, onormal njurfunktion, förhöjt kreatinin, Kardiovaskulära 10% < 10% Hypotension, hypertension, takykardi, Metabola 10% < 10% Hyperkalemi, acidos, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, hyperlipemi, ökning av alkaliska fosfataser, hyperglykemi, hypofosfatemi, förhöjt LDH (laktatdehydrogenas) Gastro- 10% Candidainfektion, kräkning, diarré, illamående, magsmärta intestinala 1 - < 10% Gastrointestinal blödning, peritonit, magsår, duodenalsår, kolit, infektion, ileus, stomatit, gastrit, gastroenterit, anorexi, esofagit, dyspepsi, obstipation, flatulens, Lever 10% < 10% Hepatit, förhöjda enzymer Luftvägar 10% < 10% Pneumoni, infektion, candidainfektion, dyspné, sinuit, bronkit, faryngit, utgjutning i lungsäcken, ökad hosta, rinit Hud 10% Herpes simplex, herpes zoster 1 - < 10% Carcinom, hudsvamp, akne, hudutslag, alopeci, godartad hudtumör Neurologiska/ 10% - Psykiska 1 - < 10% Krampanfall, depression, hypertension, onormala tankar, tremor, parestesier, sömnlöshet, sömnighet Muskulo- 10% - Skel. 1 - < 10% Artralgi Observera: 501 (2 g CellCept per dag) och 277 (2 g i.v./3 g oralt CellCept per dag) patienter behandlades i Fas III studier för profylax mot avstötning vid njur- respektive levertransplantation. Flebit och trombos var biverkningar som kunde sättas i samband med den perifera infusionen, båda observerades hos 4% av patienterna behandlade med CellCept. Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknads-introduktion: Biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av CellCept är desamma som setts i de kontrollerade njur- och levertransplantationsstudierna. Tillkommande biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen beskrivs nedan. Gastrointestinala: Kolit (inklusive CMV kolit), pankreatit, enstaka fall av villi intestinales atrofi. Sjukdomar relaterade till immunosuppressiv behandling: Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Några fall av agranulocytos har rapporterats. Neutropeni har rapporterats hos några patienter, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får CellCept (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Överkänslighet: I mycket sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaxi rapporterats. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering med CellCept hos människa är mycket begränsad. Den beskrivning man fått från rapporter om överdosering faller inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil. 17

18 Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Genom att påverka den enterohepatiska recirkulationen med hjälp av gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin, minskar AUC för MPA. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04A A06. Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter intravenös administrering metaboliseras mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasmaalbumin. Modersubstansen, mykofenolatmofetil kan uppmätas i plasma under intravenös infusion, efter peroral administrering däremot, når den ej över detektionsnivån (0,4 µg/ml). På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligtvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA cirka 6-12 tim efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 gram tre gånger dagligen) ses en cirka 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyltransferas till fenolglukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv. En försumbar mängd av läkemedlet (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG. Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 µg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. Under den tidiga post-transplantationsperoiden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och C max för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen). AUC värden för MPA efter behandling med intravenöst CellCept 1 gram två gånger dagligen till njurtransplanterade patienter under den tidiga post-transplantationsfasen är jämförbara med de värden som observerats efter CellCept doserat 1 g två gånger dagligen peroralt. Behandling med CellCept intravenöst 1 g två gånger dagligen följt av 1,5 g CellCept två gånger dagligen givet peroralt hos levertransplanterade patienter gav AUC värden för MPA som var lika med de värden erhållna hos njurtransplanterade patienter som behandlats med CellCept 1 g två gånger dagligen. Nedsatt njurfunktion: I en enkeldosstudie (6 försökspersoner per grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25ml min m -2 ) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC- 18

19 värdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas. Försenad start av transplantatfunktion: Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC 0-12 för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC 0-12 för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av CellCept verkar inte vara nödvändig. Nedsatt leverfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPAglukuronideringsförmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär biliär cirros, kan emellertid ge en annan effekt. Äldre patienter ( 65 år): På äldre patienter är farmakokinetiken ej utredd. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). En studie på samtidig behandling med CellCept (1 g 2 ggr dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av CellCept på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppresiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 till 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) än den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 gram/dygn). Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet. Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg kg 1 dygn 1. Systemexponeringen vid denna dos var 2 till 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Perorala doser på 4,5 mg kg -1 dygn 1 orsakade, i en annan fertilitets- och reproduktionsundersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Inga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation. I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg kg -1 dygn -1 för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg kg -1 dygn -1 för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk 19

20 placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika med eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos 2 gram/dygn. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderade doser. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se avsnitt 4.8 Biverkningar). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Polysorbat 80, citronsyra, saltsyra och natriumklorid. 6.2 Inkompatibiliteter CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning får ej blandas eller ges i samma kateter som andra intravenösa läkemedel eller andra infusionslösningar. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning: 3 år. Färdigblandat koncentrat och färdig infusionslösning: Om inte infusionslösningen bereds omedelbart före administrering skall administrering påbörjas inom 3 timmar efter blandning och spädning av läkemedlet. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning: Förvaras vid högst 30 C. Färdigblandat koncentrat och färdig infusionslösning: Förvaras mellan 15 C och 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 20 ml typ I injektionsflaskor av genomskinligt glas med grå butylgummi membran och aluminiumförslutning med plastlock. CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning finns i förpackningar med 4 injektionsflaskor. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Beredning av infusionslösning (6 mg/ml) CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller ej något antibakteriellt konserveringsmedel, därför måste upplösning av pulver och spädning av koncentrat ske i aseptisk 20

21 miljö. CellCept infusionslösning måste färdigställas i två steg: i det första steget löses pulvret med 5% glukos infusionsvätska och i det andra steget späds lösningen med 5% glukos infusionsvätska. En detaljerad beskrivning av tillvägagångssättet följer nedan: Steg 1 a. Två injektionsflaskor av CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning används till beredning av varje 1 g dos. Rekonstituera innehållet i varje injektionsflaska med 14 ml 5% glukos infusionsvätska. b. Skaka injektionsflaskorna försiktigt så att läkemedlet löses upp och en svagt gulaktig lösning erhålles. c. Inspektera injektionsflaskorna och kontrollera så att inga partiklar eller missfärgning finns innan ytterligare spädning görs. Kassera injektionsflaskor om partiklar eller missfärgning kan observeras. Steg 2 a. Späd koncentratet i de två injektionsflaskorna (cirka 2 x 15 ml) med ytterligare 140 ml 5% glukos infusionsvätska. Den slutliga koncentrationen av lösningen är 6 mg/ml mykofenolatmofetil. b. Inspektera infusionslösningen och kontrollera så att inga partiklar eller missfärgning finns. Kassera infusionslösningen om partiklar eller missfärgning kan observeras. Om infusionslösningen ej användes direkt efter beredningen så måste infusionen påbörjas inom 3 timmar efter beredning och spädning av läkemedlet. Förvara lösningen mellan 15 C och 30 C. Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör man undvika att hud och slemhinnor kommer i direktkontakt med beredd infusionslösning av CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten. Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/96/005/005 CellCept (4 injektionsflaskor) 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 maj

22 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 22

23 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje flaska innehåller 110 g pulver varav 35 g är mykofenolatmofetil. 5 ml av den färdigberedda suspensionen innehåller 1 g mykofenolatmofetil. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver till oral suspension. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning efter allogen njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med CellCept bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin. Njurtransplantation: Vuxna: Den orala dosen av CellCept oral suspension bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn), dvs 5 ml oral suspension två gånger dagligen. Barn och ungdomar (från 2 år till 18 år): Den rekommenderade dosen av CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension är 600 mg/m 2 givet 2 gånger dagligen (maximalt 2 g/10 ml oral suspension per dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.8 Biverkningar) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen. Barn (< 2 år): Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp. Hjärttransplantation: Vuxna: Den orala dosen av CellCept bör initieras inom 5 dygn efter hjärttransplantation. Normaldosering vid hjärttransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn). Barn: Data saknas för hjärttransplanterade barn. Levertransplantation: Vuxna: IV CellCept bör administreras intravenöst under de första 4 dagarna efter levertransplantation. 23

24 Därefter ges oralt CellCept så snart det kan tolereras. Normal oral dosering vid levertransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g /dygn). Barn: Data saknas för levertransplanterade barn. Äldre ( 65): Normaldos för äldre patienter är 1 g 2 gånger dagligen vid njurtransplantation och 1.5 g 2 gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation. Nedsatt njurfunktion: Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m -2 ) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrannt. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Behandling vid transplantatavstötning: MPA (mykofenolsyra) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av CellCeptbehandlingen behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av CellCept efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning. Observera Vid behov kan CellCept oral suspension ges via nasogastrisk sond med minst 1,7 mm inre diameter. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighetsreaktioner mot CellCept har iakttagits (se avsnitt 4.8 Biverkningar). CellCept är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. CellCept är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.6.Graviditet och amning). För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter. (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor. Patienter som behandlas med CellCept skall instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression. En för stark suppression av immunförsvaret ökar risken för infektioner, inkluderande opportunistiska infektioner, infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus 24

25 en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1.3 x 10 3 /mikroliter ) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen. Patienter ska informeras om att under behandling med CellCept kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering. Eftersom CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör CellCept administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom. CellCept är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. På teoretiska grunder ska läkemedlet därför undvikas hos patienter med sällan förekommande ärftlig brist på hypoxantinguanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom. CellCept bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas. Eftersom det sker en påtaglig minskning av AUC värdena för MPA i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vad samtidig administrering av CellCept och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av CellCept minskar. CellCept oral suspension innehåller aspartam. Därför måste försiktighet iakttagas om CellCept oral suspension ges till patienter med fenylketonuri (se avsnitt 6.1 Förteckning över hjälpämnen). Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus har inte fastställts (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aciklovir: Högre halter av MPAG och aciklovir påvisades i plasma när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när varje läkemedel administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (en ökning med 8%) var minimala och anses inte vara av klinisk signifikans.eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar. Antacida som innehåller magnesium- samt aluminiumhydroxidföreningar: Absorptionen av mykofenolatmofetil minskade vid samtidig behandling med antacida. Kolestyramin: Efter administrering av en engångsdos 1.5 g mycofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC värdena för MPA (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet: Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A påverkades ej av mykofenolatmofetil. Ett flertal studier har visat att ciklosporin sänker plasmanivåerna av MPA signifikant, möjligen som ett 25

26 resultat av hämning av gallsekretionen med en reduktion av den entero-hepatiska recirkulationen som följd. Då effektstudier genomfördes med CellCept i kombination med ciklosporin och kortikosteroider visades emellertid att dessa resultat inte påverkar doseringen (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Ganciklovir: Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av CellCept (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av CellCept dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av CellCept och ganciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna följas noga. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPA:s biotillgänglighet observerades. Takrolimus: Hos njurtransplanterade patienter: stabila njurtransplanterade patienter som fick ciklosporin och CellCept (1 g två gånger dagligen) uppvisade en cirka 30% ökning av plasma AUC för MPA och en ungefär 20% minskning av plasma AUC för MPAG då ciklosporin ersattes med takrolimus. Cmax för MPA påverkades inte, medan Cmax för MPAG reducerades med cirka 20%. Mekanismen för detta fynd är oklar. Ökad biliär sekretion av MPAG tillsammans med ökad enterohepatisk recirkulation av MPA kan delvis förklara fyndet, eftersom ökningen av MPA koncentrationerna vid samtidig administrering av takrolimus var mer uttalad under den senare delen av koncentrationstidskurvan (4-12 timmar efter dosering). I en annan studie med njurtransplanterade patienter visades att tacrolimuskoncentrationerna inte verkar ändras av CellCept. Hos levertransplanterade patienter: mycket begränsade farmakokinetiska data finns på AUC för MPA hos levertransplanterade patienter som behandlats med CellCept i kombination med takrolimus. I en studie med syftet att undersöka effekten av CellCept på farmakokinetiken för takrolimus hos stabila levertransplanterade patienter, förelåg en ca 20%-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av CellCept (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till patienter som också tog takrolimus. Andra interaktioner: Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra läkemedel som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller det andra läkemedlet öka. Levande vacciner: Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas. (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 4.6 Graviditet och amning Behandling med CellCept bör ej inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Ett effektivt preventivmedel måste användas innan CellCept-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Användning av CellCept rekommenderas inte under graviditet och skall endast ske i de fall där det inte finns något mer passande behandlingsalternativ tillgängligt. CellCept ska endast användas av gravida kvinnor om nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med CellCept saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. 26

27 Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är CellCept är kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Studier saknas. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med CellCept-behandling är obefogad. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar: De viktigaste biverkningarna i samband med CellCept-behandling i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar samt en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Maligniteter: Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0.6% av de patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under ett år. Hudcancer (exkl melanom) inträffade hos 3.6% av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1.1% av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år. Opportunistiska infektioner: Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till totalimmunosuppressiv belastning (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). De vanligaste opportunistiska infektioner hos patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13.5%. Barn och ungdomar (ålder 2 till 18 år): Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning, på 92 patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m 2 peroralt 2 gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g CellCept 2 gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos pediatriska patienter, speciellt hos barn under 6 år: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion. Äldre patienter ( 65 år): Äldre patienter ( 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalusvirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när CellCept utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapi. Övriga biverkningar: I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som 27

28 rapporterats hos 10% av patienterna och hos 1-< 10% av patienterna som behandlats med CellCept i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier. Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept i kliniska njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider Organsystem Biverkningar Allmänna 10% Sepsis 1 - < 10% Candidainfektion, infektion, feber, frossbrytningar, sjukdomskänsla, huvudvärk, influensasyndrom, smärta, asteni, viktminskning, ödem Blod 10% Leukopeni, trombocytopeni, anemi, 1 - < 10% Pancytopeni, leukocytos Renala/ 10% Urinvägsinfektion Urogenitala 1 - < 10% Vaginal candidainfektion, onormal njurfunktion, förhöjt kreatinin, förhöjda ureavärden Kardiovaskulära 10% < 10% Hypotension, hypertension, takykardi, vasodilatation Metabola 10% < 10% Hyperkalemi, acidos, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, gikt, hyperlipemi, ökning av alkaliska fosfataser, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, förhöjt LDH (laktatdehydrogenas) Gastro- 10% Candidainfektion, kräkning, diarré, illamående, magsmärta intestinala 1 - < 10% Gastrointestinal blödning, peritonit, magsår, duodenalsår, kolit, infektion, ileus, stomatit, gastrit, gastroenterit, anorexi, esofagit, dyspepsi, obstipation, flatulens, rapning Lever 10% < 10% Hepatit, ikterus, bilirubinemi, förhöjda enzymer Luftvägar 10% < 10% Pneumoni, infektion, candidainfektion, dyspné, sinuit, bronkit, faryngit, utgjutning i lungsäcken, ökad hosta, rinit Hud 10% Herpes simplex, herpes zoster 1 - < 10% Carcinom, candidainfektion, hudsvamp, akne, hudutslag, alopeci, hudhypertrofi, godartad hudtumör Neurologiska/ 10% - Psykiska 1 - < 10% Krampanfall, depression, konfusion, agitation, ångest, hypertension, yrsel, onormala tankar, tremor, parestesier, sömnlöshet, sömnighet Muskulo- 10% - Skel. 1 - < 10% Myasteni, artralgi Övrigt 10% < 10% Smakstörning Observera: 501 (2 g CellCept per dag), 289 (3 g CellCept per dag) och 277 (2 g i.v./3 g oralt CellCept per dag) patienter behandlades i Fas III studier för profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation. Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknadsintroduktion: De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av CellCept är desamma som setts i de kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudierna. Tillkommande biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen beskrivs nedan. Gastrointestinala: Kolit (inkluderande CMV kolit), pankreatit, enstaka fall av villi intestinales atrofi. 28

29 Sjukdomar relaterade till immunosuppressiv behandling: Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Några fall av agranulocytos har rapporterats. Neutropeni har rapporterats hos några patienter, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får CellCept (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Överkänslighet: I mycket sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaxi rapporterats. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering med CellCept hos människa är mycket begränsad. Den beskrivning man fått från rapporter om överdosering faller inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil. Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Genom att påverka den enterohepatiska recirkulationen med hjälp av gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin minskar AUC för MPA. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel ATC-kod: L04A A06. Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan CellCepts immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1.5 g 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin. På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca tim efter doseringen.vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca. 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas till en fenol-glukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv. En försumbar mängd av läkemedlet (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG. 29

30 Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 mikrog/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. Under den tidiga post-transplantationsperoiden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och C max för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen). Nedsatt njurfunktion: I en enkeldosstudie (6 försökspersoner / grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m 2 ) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUCvärdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas. Försenad start av renal transplantatfunktion: Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC 0-12 för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC 0-12 för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av CellCept verkar inte vara nödvändig. Nedsatt leverfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPA-glukuronideringsförmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt. Barn och ungdomar (ålder 2 till 18 år): Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pedriatriska patienter som efter njurtransplantation givits 600 mg/m 2 mykofenolatmofetil peroralt 2 gånger dagligen. Denna dos åstadkom AUC-värden för MPA som överensstämde med de som sågs hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit CellCept i en dos av 1 g 2 gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. AUCvärdena för MPA genom åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen. Äldre patienter ( 65 år): På äldre patienter är farmakokinetiken ej utredd. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). En studie på samtidig behandling med CellCept (1 g 2 ggr dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av CellCept på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppresiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. 30

31 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 till 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn). Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet. Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg kg -1 dygn -1. Systemexponeringen vid denna dos var 2 till 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4.5 mg kg -1 dygn -1 orsakade, i en annan fertilitets och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation. I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg kg -1 dygn -1 för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg kg 1 dygn -1 för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter. Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 /dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos (2 /dygn). Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se avsnitt 4.8 Biverkningar). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen CellCept oral suspension: sorbitol, kiseldioxid (kolloidal, vattenfri), natriumcitrat, lecitin från sojaböna, fruktarom, xantangummi, aspartam (E951), metylparahydroxibensoat (E218), och citronsyra (vattenfri). Aspartam innehåller fenylalanin motsvarande 2,78 mg/5 ml suspension. 31

32 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet Hållbarheten för pulver till oral suspension är 2 år. Hållbarheten för färdigberedd suspension är 2 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Pulver och färdigberedd suspension: Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Varje flaska innehåller 110 g pulver till oral suspension. Färdigberedd är volymen för suspensionen 175 ml vilket ger en användbar volym på ml. En flaskadapter och 2 orala dossprutor medföljer. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner undvik inandning och direktkontakt med hud eller slemhinnor med pulvret och färdigberedd suspension. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten och ögonen sköljs med rent vatten. Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. Det rekommenderas att CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension bereds av farmacevt innan det ges till patient. Beredning av suspension 1. Skaka den stängda flaskan flera gånger för att lösa upp pulvret. 2. Mät upp 94 ml renat vatten i ett mätglas. 3. Tillsätt ungefär hälften av den uppmätta vattenmängden till flaskan och skaka sedan den stängda flaskan i ca en 1 minut. 4. Tillsätt resten av vattnet och skaka den stängda flaskan i ytterligare 1 minut. 5. Avlägsna den barnsäkra förslutningen och sätt in flaskadaptern i flaskhalsen. 6. Stäng flaskan med den barnsäkra förslutningen ordentligt. Detta ombesörjer en korrekt inpassning av adaptern i flaskan och en barnsäker förslutning. 7. Anteckna utgångsdatum för den färdigberedda suspensionen på flaskans etikett. (Hållbarhet för färdigberedd suspension är 2 månader). 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien 32

33 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/96/005/006 CellCept (1 flaska 110 g). 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 maj DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 33

34 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept tabletter 500 mg 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM CellCept tabletter: lavendelfärgad välvd tablett, med CellCept 500 präglat på den ena sidan, och företagslogo på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax mot akut transplantatavstötning efter njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med CellCept bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin. Njurtransplantation: Vuxna: Den orala dosen av CellCept bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn). Barn och ungdomar (från 2 år till 18 år): Den rekommenderade dosen av mykofenolatmofetil är 600 mg/m 2 givet peroralt 2 gånger dagligen (maximalt 2 g per dygn). CellCept tabletter bör endast förskrivas till patienter med en kroppsyta på minst 1,5 m 2, i en dos av 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.8 Biverkningar) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen. Barn (< 2 år): Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp. Hjärttransplantation: Vuxna: Den orala dosen av CellCept bör initieras inom 5 dygn efter hjärttransplantation. Normaldosering vid hjärttransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn). Barn: Data saknas för hjärttransplanterade barn. Levertransplantation: Vuxna: IV CellCept bör administreras intravenöst under de första 4 dagarna efter levertransplantation. 34

35 Därefter ges oralt CellCept så snart det kan tolereras. Normal oral dosering vid levertransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn). Barn: Data saknas för levertransplanterade barn. Äldre ( 65): Normaldos för äldre patienter är 1 g 2 gånger dagligen vid njurtransplantation och 1.5 g 2 gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation. Nedsatt njurfunktion: Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m -2 ) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrannt. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Behandling vid transplantatavstötning: MPA (mykofenolsyra) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av CellCeptbehandlingen behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av CellCept efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighetsreaktioner mot CellCept har iakttagits (se avsnitt 4.8 Biverkningar). CellCept är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. CellCept är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.6.Graviditet och amning). För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter. (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor. Patienter som behandlas med CellCept skall instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression. En för stark suppression av immunförsvaret ökar risken för infektioner, inkluderande opportunistiska infektioner, infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1.3 x 10 3 /mikroliter) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller 35

36 upphöra med behandlingen. Patienter ska informeras om att under behandling med CellCept kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering. Eftersom CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör CellCept administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom. CellCept är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. På teoretiska grunder ska läkemedlet därför undvikas hos patienter med sällan förekommande ärftlig brist på hypoxantinguanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom. CellCept bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas. Eftersom det sker en påtaglig minskning av AUC värdena för MPA i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vad samtidig administrering av CellCept och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av CellCept minskar. Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus har inte fastställts (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aciklovir: Högre halter av MPAG och aciklovir påvisades i plasma när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när varje läkemedel administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (en ökning med 8%) var minimala och anses inte vara av klinisk signifikans.eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar. Antacida som innehåller magnesium- samt aluminiumhydroxidföreningar: Absorptionen av mykofenolatmofetil minskade vid samtidig behandling med antacida. Kolestyramin: Efter administrering av en engångsdos 1.5 g mycofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC värdena för MPA (se avsnitt 4.4 Varningar och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet: Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av CellCept. Ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A påverkades ej av mykofenolatmofetil. Ett flertal studier har visat att ciklosporin sänker plasmanivåerna av MPA signifikant, möjligen som ett resultat av hämning av gallsekretionen med en reduktion av den entero-hepatiska recirkulationen som följd. Då effektstudier genomfördes med CellCept i kombination med ciklosporin och kortikosteroider visades emellertid att dessa resultat inte påverkar doseringen (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). 36

37 Ganciklovir: Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av CellCept (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av CellCept dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av CellCept och ganciklovir, eller deras prodrugs t. ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna följas noga. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPA:s biotillgänglighet observerades. Takrolimus: Hos njurtransplanterade patienter: stabila njurtransplanterade patienter som fick ciklosporin och CellCept (1 g två gånger dagligen) uppvisade en cirka 30% ökning av plasma AUC för MPA och en ungefär 20% minskning av plasma AUC för MPAG då ciklosporin ersattes med takrolimus. Cmax för MPA påverkades inte, medan Cmax för MPAG reducerades med cirka 20%. Mekanismen för detta fynd är oklar. Ökad biliär sekretion av MPAG tillsammans med ökad enterohepatisk recirkulation av MPA kan delvis förklara fyndet, eftersom ökningen av MPA koncentrationerna vid samtidig administrering av takrolimus var mer uttalad under den senare delen av koncentrationstidskurvan (4-12 timmar efter dosering). I en annan studie med njurtransplanterade patienter visades att takrolimuskoncentrationerna inte verkar ändras av CellCept. Hos levertransplanterade patienter: mycket begränsade farmakokinetiska data finns på AUC för MPA hos levertransplanterade patienter som behandlats med CellCept i kombination med takrolimus. I en studie med syftet att undersöka effekten av CellCept på farmakokinetiken för takrolimus hos stabila levertransplanterade patienter, förelåg en ca 20%-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av CellCept (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till patienter som också tog takrolimus. Andra interaktioner: Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra läkemedel som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller det andra läkemedlet öka. Levande vacciner: Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas. (Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 4.6 Graviditet och amning Behandling med CellCept bör ej inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Ett effektivt preventivmedel måste användas innan CellCept-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Användning av CellCept rekommenderas inte under graviditet och skall endast ske i de fall där det inte finns något mer passande behandlingsalternativ tillgängligt. CellCept ska endast användas av gravida kvinnor om nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med CellCept saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är CellCept är kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). 37

38 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Studier saknas. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med CellCept-behandling är obefogad. 4.8 Biverkningar Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar: De viktigaste biverkningarna i samband med CellCept-behandling i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar samt en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Maligniteter: Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0.6% av de patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under ett år. Hudcancer (exkl melanom) inträffade hos 3.6% av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1.1% av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år.. Opportunistiska infektioner: Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till totalimmunosuppressiv belastning (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). De vanligaste opportunistiska infektioner hos patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13.5%. Barn och ungdomar (ålder 2 till 18 år): Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning, på 92 patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m 2 peroralt 2 gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g CellCept 2 gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos pediatriska patienter, speciellt hos barn under 6 år: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion. Äldre patienter ( 65 år): Äldre patienter ( 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalusvirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när CellCept utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapi. Övriga biverkningar: I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos 10% av patienterna och hos 1-< 10% av patienterna som behandlats med CellCept i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier. 38

39 Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till CellCept, som rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept i kliniska njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider Organsystem Biverkningar Allmänna 10% Sepsis 1 - < 10% Candidainfektion, infektion, feber, frossbrytningar, sjukdomskänsla, huvudvärk, influensasyndrom, smärta, asteni, viktminskning, ödem Blod 10% Leukopeni, trombocytopeni, anemi, 1 - < 10% Pancytopeni, leukocytos Renala/ 10% Urinvägsinfektion Urogenitala 1 - < 10% Vaginal candidainfektion, onormal njurfunktion, förhöjt kreatinin, förhöjda ureavärden Kardiovaskulära 10% < 10% Hypotension, hypertension, takykardi, vasodilatation Metabola 10% < 10% Hyperkalemi, acidos, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, gikt, hyperlipemi, ökning av alkaliska fosfataser, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, förhöjt LDH (laktatdehydrogenas) Gastro- 10% Candidainfektion, kräkning, diarré, illamående, magsmärta intestinala 1 - < 10% Gastrointestinal blödning, peritonit, magsår, duodenalsår, kolit, infektion, ileus, stomatit, gastrit, gastroenterit, anorexi, esofagit, dyspepsi, obstipation, flatulens, rapning Lever 10% < 10% Hepatit, ikterus, bilirubinemi, förhöjda enzymer Luftvägar 10% < 10% Pneumoni, infektion, candidainfektion, dyspné, sinuit, bronkit, faryngit, utgjutning i lungsäcken, ökad hosta, rinit Hud 10% Herpes simplex, herpes zoster 1 - < 10% Carcinom, candidainfektion, hudsvamp, akne, hudutslag, alopeci, hudhypertrofi, godartad hudtumör Neurologiska/ 10% - Psykiska 1 - < 10% Krampanfall, depression, konfusion, agitation, ångest, hypertension, yrsel, onormala tankar, tremor, parestesier, sömnlöshet, sömnighet Muskulo- 10% - Skel. 1 - < 10% Myasteni, artralgi Övrigt 10% < 10% Smakstörning Observera: 501 (2 g CellCept per dag), 289 (3 g CellCept per dag) och 277 (2 g i.v./3 g oralt CellCept per dag) patienter behandlades i Fas III studier för profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation. Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknadsintroduktion: De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av CellCept är desamma som setts i de kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudierna. Tillkommande biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen beskrivs nedan. Gastrointestinala: Kolit (inkluderande CMV kolit), pankreatit, enstaka fall av villi intestinales atrofi. Sjukdomar relaterade till immunosuppressiv behandling: Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Några fall 39

40 av agranulocytos har rapporterats. Neutropeni har rapporterats hos några patienter, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får CellCept (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Överkänslighet: I mycket sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaxi rapporterats. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering med CellCept hos människa är mycket begränsad. Den beskrivning man fått från rapporter om överdosering faller inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil. Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Genom att påverka den enterohepatiska recirkulationen med hjälp av gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin minskar AUC för MPA. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel ATC-kod: L04A A06. Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan CellCepts immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1.5 g 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin. På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca tim efter doseringen.vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca. 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas till en fenol-glukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv. En försumbar mängd av läkemedlet (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG. Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 mikrog/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. 40

41 Under den tidiga post-transplantationsperoiden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och C max för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen). Nedsatt njurfunktion: I en enkeldosstudie (6 försökspersoner / grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml min m 2 ) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUCvärdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas. Försenad start av renal transplantatfunktion: Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC 0-12 för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC 0-12 för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av CellCept verkar inte vara nödvändig. Nedsatt leverfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPA-glukuronideringsförmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt. Barn och ungdomar (ålder 2 till 18 år): Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pedriatriska patienter som efter njurtransplantation givits 600 mg/m 2 mykofenolatmofetil peroralt 2 gånger dagligen. Denna dos åstadkom AUC-värden för MPA som överesstämde med de som sågs hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit CellCept i en dos av 1 g 2 gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. AUCvärdena för MPA genom åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen. Äldre patienter ( 65 år): På äldre patienter är farmakokinetiken ej utredd. Orala preventivmedel: Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). En studie på samtidig behandling med CellCept (1 g 2 ggr dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av CellCept på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppresiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 till 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad 41

42 dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre systemexponering (AUC eller C max ) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn). Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet. Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg kg -1 dygn -1. Systemexponeringen vid denna dos var 2 till 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4.5 mg kg -1 dygn -1 orsakade, i en annan fertilitets och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation. I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg kg -1 dygn -1 för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg kg 1 dygn -1 för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter. Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning. Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 /dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos (2 /dygn). Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se avsnitt 4.8 Biverkningar). 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen CellCept tabletter: mikrokristallin cellulosa, polyvidon (K-90), kroskarmellosnatrium samt magnesiumstearat. Tablettens överdrag består av hydroxypropyl metylcellulosa, hydroxypropyl cellulosa, titandioxid (E171), polyetylen glykol 400, indigokarmin aluminiumpigment (E132), och röd järnoxid (E172). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 42

43 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i ytterkartongen. 6.5 Förpackningstyp och innehåll CellCept 500 mg tabletter: 1 förpackning innehåller 50 tabletter (blisterkarta på 10 tabletter) 1 förpackning innehåller 150 tabletter (blisterkarta på 10 tabletter) 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör CellCept tabletter inte krossas. Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/96/005/002 CellCept EU/1/96/005/004 CellCept (50 tabletter) (150 tabletter) 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 maj DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 43

44 BILAGA II A. <TILLVERKARE AV DET (DE) AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET (INNEHÅLLSÄMNENA) OCH >INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS> B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 44

45 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen. Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats CellCept kapslar 250 mg CellCept tabletter 500 mg: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). 45

46 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 46

47 A. MÄRKNING 47

48 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 250 mg kapslar Mykofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Varje kapsel innehåller 250 mg mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 100 kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning Se bipacksedel före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT CellCept kapslar skall hanteras försiktigt Kapslarna får ej öppnas eller krossas Substansen i kapslarna får ej inandas eller komma i kontakt med huden 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C Förvaras i originalförpackningen 48

49 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 49

50 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 250 mg kapslar Mykofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Varje kapsel innehåller 250 mg mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 300 kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning Se bipacksedel före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT CellCept kapslar skall hanteras försiktigt Kapslarna får ej öppnas eller krossas Substansen i kapslarna får ej inandas eller komma i kontakt med huden 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C Förvaras i originalförpackningen 50

51 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 51

52 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR ELLER STRIPS BLISTERFOLIE 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 250 mg kapslar Mykofenolatmofetil 2. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Ltd. 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 52

53 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 500 mg Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning Mycofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje injektionsflaska innehåller mykofenolatmofetil hydroklorid motsvarande 500 mg mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även polysorbat 80, citronsyra, saltsyra och natriumklorid. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 4 injektionsflaskor 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Endast för intravenös infusion Bereds och späds ut före användning Se bipacksedel, även för beredningsföreskrifter och bruksanvisning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Undvik att infusionslösning kommer i kontakt med huden 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 53

54 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 54

55 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN ETIKETT INJEKTIONSFLASKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG CellCept 500 mg Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning Mykofenolatmofetil 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Endast för intravenös infusion 3. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 4. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 5. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 6. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 55

56 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 1 g/5 ml Pulver till oral suspension Mykofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) 5 ml färdigberedd suspension innehåller 1 g mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även aspartam (E951) och metylparahydroxibensoat (E218). 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 flaska innehållande 110 g pulver till oral suspension Den användbara volymen av den färdigberedda suspensionen är ml 1 flaskadapter och 2 orala doseringssprutor medföljer 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning efter beredning Skaka flaskan väl innan användning Det rekommenderas att suspensionen bereds av farmaceut innan den ges till patient Se bipacksedel för beredningsanvisning och bruksanvisning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Pulvret får inte inandas eller komma i kontakt med huden Undvik att färdigberedd suspension kommer i kontakt med huden 56

57 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C Hållbarhet för färdigberedd suspension är 2 månader 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 57

58 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT PÅ ETIKETT TILL FLASKAN 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 1 g/5 ml Pulver till oral suspension Mykofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) 5 ml färdigberedd suspension innehåller 1 g mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller även aspartam (E951) och metylparahydroxibensoat (E218). 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 flaska innehållande 110 g pulver till oral suspension Den användbara volymen av den färdigberedda suspensionen är ml 1 flaskadapter och 2 orala doseringssprutor medföljer 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning efter beredning Skaka flaskan väl innan användning Det rekommenderas att suspensionen bereds av farmaceut innan den ges till patient Se bipacksedel för beredningsanvisning och bruksanvisning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Pulvret får inte inandas eller komma i kontakt med huden Undvik att färdigberedd suspension kommer i kontakt med huden 58

59 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C Hållbarhet för färdigberedd suspension är 2 månader Anv. före 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 59

60 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 500 mg tabletter Mykofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Varje tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 50 tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning Se bipacksedel före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT CellCept tabletter skall hanteras försiktigt Tabletterna får ej krossas 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C Förvaras i ytterkartongen 60

61 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 61

62 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 500 mg tabletter Mykofenolatmofetil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Varje tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 150 tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning Se bipacksedel före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT CellCept tabletter skall hanteras försiktigt Tabletterna får ej krossas 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C Förvaras i ytterkartongen 62

63 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 12. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/96/005/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 63

64 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR BLISTERFOLIE 1. LÄKEMEDLETS NAMN CellCept 500 mg tabletter Mykofenolatmofetil 2. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Ltd. 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 64

65 B. BIPACKSEDEL 65

66 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är CellCept och vad används det för? 2. Innan du tar CellCept 3. Hur du tar CellCept 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av CellCept 6. Övriga upplysningar CellCept 250 mg kapslar mykofenolatmofetil Varje kapsel innehåller 250 mg av det aktiva innehållsämnet mykofenolatmofetil. Kapslarna innehåller även pregelatiniserad majsstärkelse, kroskarmellosnatrium, polyvidon, magnesiumstearat, gelatin, indigokarmin (E132), järnoxid gult (E172), järnoxid rött (E172), järnoxid svart (E172), titandioxid (E171), kaliumhydroxid, shellack. Innehavare av försäljningstillstånd Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare ansvarig för frisläppande av tillverkningssats Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen, Tyskland. 1. VAD ÄR CellCept OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? CellCept kapslar 250 mg tillhör en grupp läkemedel som kallas immunosuppressiva medel. CellCept kapslar är blå/bruna och märkta CellCept 250 på ena sidan. Varje förpackning innehåller 100 kapslar förpackade i blisterkartor med 10 kapslar i varje blister och en förpackning innehåller 300 kapslar förpackade i blisterkartor med 10 kapslar i varje blister. Alla förpackningsstorlekar behöver ej tillhandahållas. CellCept kapslar används för att hindra kroppen från att avstöta transplanterad njure, hjärta eller lever. CellCept används tillsammans med andra läkemedel, såsom ciklosporin och steroider. 2. INNAN DU TAR CellCept Ta inte CellCept: - Om du är överkänslig (allergisk) mot mykofenolatmofetil, mykofenolatsyra eller något hjälpämne i CellCept. - Om du ammar 66

67 Var särskilt försiktig med CellCept: Om svaret på någon av följande frågor är ja, var vänlig och ta kontakt med din läkare innan du inleder behandlingen med CellCept kapslar. - Vet du med dig att du har eller har haft några matsmältningsproblem, t ex. magsår? - Tar du något läkemedel som innehåller azatioprin eller något annat läkemedel som nedsätter ditt immunförsvar (dessa kan ibland ges efter en transplantation), kolestyramin (används vid behandling av förhöjt kolesterol), syrabindande medel, eller något annat läkemedel (inklusive sådana läkemedel som du kan köpa receptfritt) som din läkare inte vet om? - Behöver du vaccineras (med levande vacciner)? Din läkare måste då ge råd om lämpliga åtgärder för dig. Vid tecken på infektion (t ex feber, halsont), oväntade blåmärken och/eller blödning skall du omedelbart underrätta din läkare. CellCept minskar kroppens försvarsmekanismer. Därför finns en ökad risk för hudcancer. Av det skälet skall du undvika sol- och UV-ljus genom att ha skyddande kläder och använda solskyddande medel med hög skyddsfaktor. Graviditet och amning: Ta inte CellCept om du ammar. Din läkare skall ge dig råd om användning av preventivmedel innan behandling med CellCept startar, under behandling med CellCept och under sex veckor efter det att behandling med CellCept avbrutits. Detta beror på att CellCept kan skada ditt ofödda barn. Tala om för din läkare omedelbart om du är gravid, ammar, blir gravid eller planerar att bilda familj inom den närmaste framtiden. Körförmåga och användning av maskiner: CellCept har inte visat sig påverka din förmåga att framföra motorfordon och använda maskiner. Intag av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 3. HUR DU TAR CellCept Följ alltid noga din läkares anvisningar då du tar CellCept kapslar. Du bör tala med din läkare eller med farmaceut om du är osäker. Det vanligaste sättet att ta CellCept är följande: Vid njurtransplantation Vuxna: Den första dosen ges inom 72 timmar efter transplantationen. Den rekommenderade dygnsdosen är 8 kapslar (2 g av den aktiva substansen), som uppdelas på 2 doser per dag. Detta innebär att man ska ta 4 kapslar på morgonen och 4 kapslar på kvällen. Barn (2 till 18 år): Dosen som ges kan variera beroende på barnets storlek. Din läkare kommer att bestämma den mest lämpliga dosen baserat på kroppsyta (längd och vikt). Den rekommenderade dosen är 600 mg/m 2 två gånger dagligen. 67

68 Vid hjärttransplantation Vuxna: Den första dosen ges inom 5 dagar efter transplantationen. Den rekommenderade dosen är 12 kapslar (3 g av den aktiva substansen), som uppdelas på 2 doser per dag. Detta innebär att man tar 6 kapslar på morgonen och 6 kapslar på kvällen. Barn: Inga data finns tillgängliga för att kunna rekommendera användning av CellCept hos barn som erhållit hjärttransplantat. Vid levertransplantation Vuxna: Den första dosen av oralt CellCept kommer du få tidigast 4 dagar efter transplantationen och när du klarar av att svälja läkemedel. Den rekommenderade dygnsdosen är 12 kapslar (3 g av den aktiva substansen), som uppdelas på 2 doser per dag. Detta innebär att man tar 6 kapslar på morgonen och 6 kapslar på kvällen. Barn: Inga data finns tillgängliga för att kunna rekommendera användning av CellCept hos barn som erhållit levertransplantat. Administreringssätt Svälj dina kapslar hela tillsammans med ett glas vatten. Bryt eller krossa ej kapslarna och använd inte kapslar som är öppna eller delade. Undvik kontakt med pulver från trasiga kapslar. Om en kapsel bryts av misstag, tvätta genast huden med tvål och vatten på de ställen som kan ha kommit i kontakt med pulvret. Om du får in pulver från bruten kapsel i ögon eller mun, skölj noggrant med mycket rinnande vatten. Behandlingen fortsätter så länge du är i behov av immunosuppression för att hindra kroppen från att avstöta det transplanterade organet. Om du tar mera CellCept än vad du borde: Om du tar fler kapslar än vad du blivit ordinerad eller om någon annan av misstag tagit ditt läkemedel, skall läkare eller sjukhus genast uppsökas. Om du har glömt att ta CellCept: Om du glömmer att ta läkemedlet någon gång, ta din dos så snart du kommer ihåg. Fortsätt sedan att ta dina doser på de vanliga tiderna. Effekter som kan uppträda när behandlingen med CellCept avslutas: Risken för avstötning av det transplanterade organet kan öka om din behandling med CellCept avbryts. Sluta inte ta ditt läkemedel om inte din läkare säger till dig att göra det. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan CellCept ha biverkningar även vid normal användning. Några av de vanligaste biverkningarna är diarré, färre vita och/eller röda blodkroppar i blodet, infektion och kräkningar. Din läkare kommer regelbundet att kontrollera ditt blod för att se om det uppstår några förändringar i antalet blodkroppar eller i halten av andra ämnen som finns i blodet som socker, fett och kolesterol. Barn kan möjligen få biverkningar såsom diarré, infektioner, minskning av antalet vita och röda blodkroppar lättare än vuxna. 68

69 CellCept kapslar reducerar försvarsmekanismerna i kroppen. På detta sätt kan man undvika att den transplanterade njuren, hjärtat eller levern stöts bort. Samtidigt blir kroppens egen motståndskraft nedsatt. Därför löper en patient större risk att få infektioner under behandling med CellCept kapslar då kroppen inte förmår bekämpa infektioner lika bra som tidigare. Infektioner i huden, munnen, magtarmkanalen, lungorna och urinvägarna är exempel på sådana infektioner. Det förekommer att patienter som tar denna typ av läkemedel, inklusive CellCept, mycket sällan utvecklar cancer i lymfvävnad och hud. Allmänna biverkningar som förekommer är överkänslighet (såsom anafylaxi, angioneurotiskt ödem), feber, dvala, sömnstörningar, smärtor (t ex i buken, bröstet, muskler och leder samt i samband med urinering), huvudvärk, influensasymtom och svullnad. Andra rapporterade biverkningar: Hudbiverkningar som akne, sår i samband med förkylningar, bältros, hudtillväxt, håravfall, hudutslag och klåda. Urinvägsbiverkningar som njurproblem och behov av att urinera oftare. Biverkningar i mun och mag-tarmkanal som förstoppning, illamående, matsmältningsbesvär, inflammation i bukspottkörteln, mag-tarmstörningar som blödning och inflammation, leverproblem, inflammation i tjocktarmen, aptitlöshet, gasspänningar och munsår. Biverkningar i sinnesorgan och nervsystem som krampanfall, darrningar, yrsel, depression, sömnighet, förlorad känsel, muskelryckningar, ångest, förändringar av tankeverksamhet eller humör. Biverkningar i ämnesomsättning, blod och hjärta/kärl som viktminskning, gikt, förhöjt blodsocker, blödningar, blodpropp och blåmärken, förändrat blodtryck, onormal hjärtfrekvens, utvidgning av blodkärl. Lungbiverkningar som lunginflammation, luftrörskatarr, andnöd, hosta, vätska i lungor och brösthåla, problem med bihålorna. Kontakta din läkare eller farmaceut om du får några biverkningar eller andra problem som inte nämns i denna bipacksedel under behandling med CellCept kapslar. Du ska inte sluta ta läkemedlet utan att först rådfråga din läkare. 5. FÖRVARING AV CellCept Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ta inte CellCept kapslar efter utgångsdatumet som står på läkemedelsförpackningen. Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 69

70 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) Česká republika Roche s. r. o. Tel: Danmark Roche a/s Tlf: Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: España Roche Farma S.A. Tel: France Roche Tél: +33 (0) Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: Italia Roche S.p.A. Tel: Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: Malta (See United Kingdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) Norge Roche Norge AS Tlf: Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Roche AB Tel: +46 (0)

71 Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: Denna bipacksedel godkändes senast den {datum} 71

72 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan detta läkemedel ges till dig. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är CellCept och vad används det för? 2. Innan du ges CellCept 3. Hur CellCept kommer att ges 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av CellCept 6. Övriga upplysningar CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning mykofenolatmofetil Varje injektionsflaska innehåller 500 mg av det aktiva ämnet mykofenolatmofetil (som hydroklorid salt). Den innehåller även polysorbat 80, citronsyra, saltsyra och natriumklorid Innehavare av försäljningstillstånd Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare ansvarig för frisläppande av tillverkningssats F. Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen, Tyskland. 1. VAD ÄR CellCept OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning tillhör en grupp läkemedel som kallas immunosuppressiva. CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning finns i kartonger med 4 injektionsflaskor. CellCept infusionslösning används för att förhindra avstötning efter njur- eller levertransplantation. CellCept används vanligtvis tillsammans med andra läkemedel, bl a ciklosporin och steroider. 2. INNAN DU GES CellCept CellCept bör ej ges till dig: - Om du är överkänslig (allergisk) mot mykofenolatmofetil, mykofenolsyra eller polysorbat 80 eller något annat hjälpämne i CellCept. Tala om för din doktor om detta gäller för dig. - Om du ammar. Var särskilt försiktig med CellCept: Om svaret på någon av följande frågor är ja, var vänlig och tala med Din läkare om detta innan CellCept ges till dig. 72

73 - Vet du med dig att du har eller har haft några matsmältningsproblem, t ex. magsår? - Tar du något läkemedel som innehåller azatioprin eller något annat läkemedel som nedsätter ditt immunförsvar (dessa kan ibland ges efter en transplantation), kolestyramin (används vid behandling av förhöjt kolesterol), eller något annat läkemedel (inklusive sådana läkemedel som du kan köpa receptfritt) som din läkare inte vet om? - Behöver du vaccineras (med levande vacciner)? Din läkare måste då ge råd om lämpliga åtgärder för dig. Vid tecken på infektion (t ex feber, halsont), oväntade blåmärken och/eller blödning skall du omedelbart underrätta Din läkare. CellCept minskar kroppens försvarsmekanismer. Därför finns en ökad risk för hudcancer. Av det skälet skall Du undvika sol- och UV-ljus genom att ha skyddande kläder och använda solskyddande medel med hög skyddsfaktor. Graviditet och amning: Ta inte CellCept om du ammar. Din läkare skall ge dig råd om användning av preventivmedel innan behandling med CellCept startar, under behandling med CellCept och under sex veckor efter det att behandling med CellCept avbrutits. Detta beror på att CellCept kan skada ditt ofödda barn. Tala om för din läkare omedelbart om du är gravid, ammar, blir gravid eller planerar att bilda familj inom den närmaste framtiden. Körförmåga och användning av maskiner: CellCept har inte visat sig påverka din förmåga att framföra motorfordon och använda maskiner. Intag av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 3. HUR CellCept KOMMER ATT GES Du kommer att ges infusionslösningen enligt din läkares ordination. Det vanligaste sättet att ge CellCept beskrivs nedan: Njurtransplantation Den första dosen skall ges inom 24 timmar efter transplantationen. Rekommenderad dos är 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn). Levertransplantation Den första dosen av intravenöst CellCept kommer att ges så snart som möjligt efter transplantationen och intravenös behandling fortsätter i minst 4 dagar. Rekommenderad dos av CellCept infusionslösning är 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn). Peroral behandling med CellCept kommer att inledas så snart du klarar av att svälja läkemedel. Den rekommenderade dosen av peroralt givet CellCept till levertransplanterade patienter är 1,5 g två gånger dagligen (3 g/dygn). Administreringssätt CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller ej något antibakteriellt konserveringsmedel, därför måste lösnings- och spädningsprocesserna ske i aseptisk miljö. Innehållet i CellCept 500 mg injektionsflaska skall lösas i 14 ml 5% glukos infusionsvätska. Därefter 73

74 spädes ytterligare med 5% glukos infusionsvätska så att en slutlig koncentration på 6 mg/ml erhålles. För att bereda en 1 grams dos av mykofenolatmofetil behöver lösningarna från 2 injektionsflaskor (ca. 2 x15 ml) spädas ytterligare med 140 ml 5% glukos infusionsvätska. Om infusionslösningen ej användes direkt efter beredningen så måste infusionen påbörjas inom 3 timmar efter beredningen. Undvik att få infusionslösning på huden. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med vatten. CellCept infusionslösning kan enbart användas för intravenös infusion. Infusionshastigheten bör anpassas så att en dos på 1 gram ges som infusion under 2 timmar. CellCept IV får aldrig ges som bolusdos eller snabb intravenös injektion. Så snart Du kan ta läkemedel via munnen så kommer Din läkare att ge Dig CellCept kapslar, tabletter eller oral suspension. Hur länge behandlingen skall pågå avgörs av Din läkare. Om allt för mycket CellCept IV infusionslösning har givits: Om du vet att dosen av CellCept iv infusionslösning som givits dig överskrider den dos din läkare rekommenderat, skall läkare eller sjukhus genast uppsökas. Om en dos av CellCept ej givits: Om en dos av CellCept ej givits skall denna dos administreras så fort som möjligt. Ytterligare doseringar skall forsätta på de vanliga tiderna. Effekter när behandling med CellCept avslutas: Risken för avstötning av det transplanterade organet kan öka om din behandling med CellCept avbryts. Sluta inte ta ditt läkemedel om inte din läkare säger till dig att göra det. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan CellCept ha biverkningar även vid normal användning. Några av de vanligaste biverkningarna är diarré, färre vita och/eller röda blodkroppar i blodet, infektion och kräkningar. Din läkare kommer regelbundet att kontrollera ditt blod för att se om det uppstår några förändringar i antalet blodkroppar eller i halten av andra ämnen som finns i blodet som socker, fett och kolesterol. CellCept infusionslösning reducerar försvarsmekanismerna i kroppen. På detta sätt kan man undvika att den transplanterade njuren eller levern stöts bort. Samtidigt blir kroppens egen motståndskraft nedsatt. Därför löper patienter som behandlas med CellCept 500 mg pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning större risk att få infektioner än vanligt, såsom infektioner i huden, munnen, magtarmkanalen, lungorna och urinvägarna. Det förekommer att patienter som tar denna typ av läkemedel inklusive CellCept mycket sällan utvecklar cancer i lymfvävnad och hud. Allmänna biverkningar som förekommer är överkänslighet (såsom anafylaxi, angioneurotiskt ödem), feber, dvala, sömnstörningar, smärtor (t.ex. i buken, bröstet, muskler och leder samt i samband med urinering), huvudvärk, influensaliknande symtom och uppsvällning. Andra rapporterade biverkningar: Hudbiverkningar som akne, sår i samband med förkylningar, bältros, håravfall, hudutslag och klåda. Urinvägsbiverkningar som njurproblem och behov av att urinera oftare. 74

75 Biverkningar i mun och magtarmkanal som förstoppning, illamående, matsmältningsbesvär, inflammation i bukspottkörteln, magstörningar som blödning och inflammation, leverproblem, inflammation i tjocktarmen, aptitlöshet, gasspänningar och munsår. Biverkningar i nervsystem och sinnesorgan som krampanfall, darrningar, depressioner, trötthet, förlorad känsel, muskelryckningar och förändringar i tankeverksamhet och humör. Biverkningar i ämnesomsättning, blod och hjärta/kärl som rubbning av vätskebalansen, viktminskning, förhöjt blodsocker, blödningar, blodpropp och blåmärken, förändrat blodtryck och onormal hjärtfrekvens. Andra biverkningar som orsakats av den intravenösa infusionen inkluderar lokal inflammation av venerna vid injektionsstället. Lungbiverkningar som lunginflammation, luftrörskatarr, andnöd, hosta, vätska i lungor och brösthåla, problem med bihålorna. Kontakta din läkare eller farmaceut om du får några biverkningar eller andra problem som inte nämns i denna bipacksedel under behandlingen med CellCept. 5. FÖRVARING AV CellCept Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning förvaras vid högst 30 C Färdigblandat koncentrat och färdigblandad infusionslösning förvaras mellan 15 C och 30 C. Utgångsdatum står på förpackningen och på injektionsflaskorna. Får ej användas efter att utgångsdatumet har passerats. Ej använt läkemedel eller avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) Česká republika Roche s. r. o. Tel: Danmark Roche a/s Tlf: Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: Malta (See United Kingdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0)

76 Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: España Roche Farma S.A. Tel: France Roche Tél: +33 (0) Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: Italia Roche S.p.A. Tel: Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: Norge Roche Norge AS Tlf: Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.tel: Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Roche AB Tel: +46 (0) United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: Denna bipacksedel godkändes senast den {datum} 76

77 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är CellCept och vad används det för? 2. Innan du tar CellCept 3. Hur du tar CellCept 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av CellCept 6. Övriga upplysningar CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension mykofenolatmofetil 5 ml färdigberedd suspension innehåller 1 g mykofenolatmofetil. Suspensionen innehåller även sorbitol, kiseldioxid (kolloidal, vattenfri), natriumcitrat, lecitin från sojaböna, fruktarom, xantangummi, aspartam (E951), metylparahydroxibensoat (E218), citronsyra (vattenfri). Aspartam innehåller fenylalanin motsvarande 2,78 mg/5 ml suspension. Innehavare av försäljningstillstånd Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare ansvarig för frisläppande av tillverkningssats Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen, Tyskland 1. VAD ÄR CellCept OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension tillhör en grupp läkemedel som kallas immunosuppressiva medel. CellCept 1 g/5 ml pulver för oral suspension finns i flaskor som innehåller 110 g pulver. Efter beredning är suspensionen vit till gulvit. 2 orala doseringssprutor ingår också. CellCept 1 g/5 ml pulver för oral suspension används för att hindra kroppen från att avstöta transplanterad njure, hjärta eller lever. CellCept 1 g/5 ml pulver för oral suspension används tillsammans med andra läkemedel, såsom ciklosporin och steroider. 2. INNAN DU TAR CellCept Ta inte CellCept: - Om du är överkänslig (allergisk) mot mykofenolatmofetil, mykofenolatsyra eller något hjälpämne i CellCept. - Om du ammar. 77

78 Var särskilt försiktig med CellCept: Om svaret på någon av följande frågor är ja, var vänlig och ta kontakt med din läkare innan du inleder behandlingen med CellCept 1 g/5 ml pulver för oral suspension. - Vet du med dig att du har eller har haft några matsmältningsproblem, t ex magsår? - Lider du av fenylketonuri (en sällsynt, ärftlig störning av ämnesomsättningen)? - Tar du något läkemedel som innehåller azatioprin eller något annat läkemedel som nedsätter ditt immunförsvar (dessa kan ibland ges efter en transplantation), kolestyramin (används vid behandling av förhöjt kolesterol), syrabindande medel, eller något annat läkemedel (inklusive sådana läkemedel som du kan köpa receptfritt) som din läkare inte vet om? - Behöver du vaccineras (med levande vacciner)? Din läkare måste då ge råd om lämpliga åtgärder för dig. Vid tecken på infektion (t ex feber, halsont), oväntade blåmärken och/eller blödning skall du omedelbart underrätta din läkare. CellCept minskar kroppens försvarsmekanismer. Därför finns en ökad risk för hudcancer. Av det skälet skall du undvika sol- och UV-ljus genom att ha skyddande kläder och använda solskyddande medel med hög skyddsfaktor. Graviditet och amning: Ta inte CellCept om du ammar. Din läkare skall ge dig råd om användning av preventivmedel innan behandling med CellCept startar, under behandling med CellCept och under sex veckor efter det att behandling med CellCept avbrutits. Detta beror på att CellCept kan skada ditt ofödda barn. Tala om för din läkare omedelbart om du är gravid, ammar, blir gravid eller planerar att bilda familj inom den närmaste framtiden. Körförmåga och användning av maskiner: CellCept har inte visat sig påverka din förmåga att framföra motorfordon och använda maskiner. Viktig information om några av innehållsämnena i CellCept 1 g/5 ml pulver för oral suspension: CellCept oral suspension innehåller aspartam. Om du lider av fenylketonuri (en sällsynt, ärftlig metabolisk sjukdom) ska du tala med din läkare innan du börjar ta detta läkemedel. Intag av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 3. HUR DU TAR CellCept Doseringsanvisning Följ alltid noga din läkares anvisningar då du tar CellCept oral suspension. Du bör tala med din läkare eller med farmaceut om du är osäker. Det vanligaste sättet att ta CellCept oral suspension är följande: Vid njurtransplantation Vuxna: Den första dosen ges inom 72 timmar efter transplantationen. Den rekommenderade dygnsdosen är 10 ml suspension (2 g av den aktiva ingrediensen), som uppdelas på 2 doser per dag. Detta innebär att man ska ta 5 ml suspension på morgonen och 5 ml suspension på kvällen. 78

79 Barn (2 till 18 år): Dosen som ges kan variera beroende på barnets storlek. Din läkare kommer att bestämma den mest lämpliga dosen baserat på kroppsyta (längd och vikt). Den rekommenderade dosen är 600 mg/m 2 två gånger dagligen. Vid hjärttransplantation Vuxna: Den första dosen ges inom 5 dagar efter transplantationen. Den rekommenderade dosen är 15 ml suspension (3 g av den aktiva substansen), som uppdelas på 2 doser per dag. Detta innebär att man tar 7,5 ml suspension på morgonen och 7,5 ml suspension på kvällen. Barn: Inga data finns tillgängliga för att kunna rekommendera användning av CellCept hos barn som erhållit hjärttransplantat. Vid levertransplantation Vuxna: Den första dosen av oralt CellCept kommer du få tidigast 4 dagar efter transplantationen och när du klarar av att svälja läkemedel. Den rekommenderade dygnsdosen är 15 ml suspension (3 g av den aktiva substansen), som uppdelas på 2 doser per dag. Detta innebär att man tar 7,5 ml suspension på morgonen och 7,5 ml suspension på kvällen. Barn: Inga data finns tillgängliga för att kunna rekommendera användning av CellCept hos barn som erhållit levertransplantat. Administreringssätt Vi rekommenderar att farmaceuten färdigbereder suspensionen åt dig i samband med att du lämnar in ditt recept. För att bereda suspensionen gör farmaceuten följande: Beredning av suspension 1. Knacka flera gånger på den stängda flaskan för att frisätta pulvret. 2. Mät upp 94 ml renat vatten i ett mätglas. 3. Tillsätt ungefär hälften av det renade vattnet till flaskan och skaka den stängda flaskan väl i ca 1 minut. 4. Tillsätt resten av vattnet och skaka den stängda flaskan i ytterligare 1 minut. 5. Ta bort den barnsäkra förslutningen och tryck ner flaskadaptern i flaskhalsen. 6. Stäng flaskan ordentligt med den barnsäkra förslutningen. Detta garanterar rätt läge för flaskadaptern i flaskan och en barnsäker förslutning. 7. Notera utgångsdatum för den färdigberedda suspensionen på flaskans etikett. (Hållbarhet för den färdigberedda suspensionen är 2 månader). Undvik inhalation av pulvret och direktkontakt med hud och slemhinnor samt hudkontakt med den färdigberedda suspensionen. Om detta ändå händer tvätta ordentligt med tvål och vatten och skölj ögonen med rent vatten. 79

80 Anvisning för hur man fyller den orala doseringssprutan 1. Skaka den stängda flaskan väl i minst 5 sekunder före varje användning. 2. Ta bort den barnsäkra förslutningen. 3. Innan du trycker in doseringssprutan i flaskadaptern, måste du skjuta in kolven helt mot sprutans spets. Tryck in sprutan i flaskadaptern. 4. Vänd flaskan med sprutan upp och ned. 5. Dra försiktigt ut kolven tills önskad mängd kommit i sprutan (se figur). 6. Vänd tillbaka flaskan med sprutan i upprätt läge och dra försiktigt sprutan ur flaskan. 7. Spruta innehållet i sprutan direkt i munnen och svälj. Blanda ej innehållet med någon vätska innan det sprutas i munnen. 8. Stäng flaskan med den barnsäkra förslutningen efter varje användning. 9. Direkt efter användning: Ta isär sprutan och rengör i rinnande vatten och låt den lufttorka innan den används igen. Undvik att huden kommer i kontakt med suspensionen. Om detta ändå händer tvätta ordentligt med tvål och vatten. Behandlingen fortsätter så länge du är i behov av immunosuppression för att hindra kroppen från att avstöta det transplanterade organet. Om du tar mera CellCept än vad du borde: Om du tar mer av suspensionen än vad du blivit ordinerad eller om någon annan av misstag tagit ditt läkemedel, skall läkare eller sjukhus genast uppsökas. Om du har glömt att ta CellCept: Om du glömmer att ta läkemedlet någon gång, ta din dos så snart du kommer ihåg. Fortsätt sedan att ta dina doser på de vanliga tiderna. Effekter som kan uppträda när behandlingen med CellCept avslutas: Risken för avstötning av det transplanterade organet kan öka om din behandling med CellCept 80