BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Human Medicines Evaluation Unit BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: ( ) Fax: ( )

2 PRODUKTRESUME 1. NAMN CellCept kapsel 250 mg mykofenolatmofetil 2. AKTIVA INNEHÅLLSÄMNEN Varje kapsel innehåller 250 mg mykofenolatmofetil. 3. LÄKEMEDELSFORM CellCept kapslar: avlånga, blå/bruna, märkta med CellCept 250 i svart på kapselns överdel och företagslogo på kapselns underdel. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer Profylax mot akut transplantatavstötning efter njurtransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. 4.2 Dosering Initialdosen av CellCept bör ges peroralt inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 gram 2 gånger dagligen (2 gram/dygn). I prövningar användes även dosen 1.5 gram 2 gånger dagligen (3 gram/dygn) utan att visa ytterligare effekt. Patienter tolererar 2 gram/dygn bättre än 3 gram/dygn. Barn: Effekt och tolerans vid behandling med CellCept är inte klarlagd. För njurtransplanterade barn finns farmakokinetiska data i mycket begränsad omfattning. Äldre: Normaldos för äldre patienter är 1 gram 2 gånger dagligen (2 gram/dygn). Äldre patienter har generellt sett en lägre tolerans, detta gäller även när CellCept utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapi (se: avsnitt 4.8 Biverkningar)

3 Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1.73 m 2 ) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrannt. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se: avsnitt 5.2 Farmakokinetik). Kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Andra överväganden vid användning: - Vid neutropeni (absolut antal neutrofiler < 1,3 x 10 9 /L) bör adekvat provtagning och omhändertagande utföras samt övervägande göras huruvida behandlingen med CellCept skall avbrytas. - Föda har ingen effekt på AUC (ytan under tidskoncentrationskurvan) för MPA (mykofenolsyra) men har visats sänka C max med 40%. Det rekommenderas att CellCept tas på fastande mage. - Vid avstötning krävs ingen dosreduktion. Behandlingen bör inledas av specialist inom njurtransplantation och forstatt behandling bör ske under ledning av sådan specialist. 4.3 Kontraindikationer Allergiska reaktioner mot CellCept har iakttagits. CellCept är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel, se 4.6 Graviditet och amning.

4 4.4 Varningar och försiktighetsmått Liksom vid kombinationsterapi med andra immunsupprimerande läkemedel, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, i synnerhet hudmaligniteter, hos patienter som behandlas med CellCept som del i kombinationen. Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. En för stark suppression av immunförsvaret kan öka risken för infektioner. I kliniska prövningar har CellCept givits i kombination med följande medel: antitymocytglobulin, OKT3, ciklosporin och kortikosteroider. I kontrollerade studier av rejektionsförebyggande effekt av CellCept i kombination med något eller samtliga av ovan nämnda immunsuppressiva medel, utvecklade 1 % av patienterna som erhöll CellCept i dosen 3 gram/dygn och 0.6% av patienterna som fick 2 gram/dygn lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom. I de tre kontrollerade rejektionsförebyggande studierna, observerades likartad incidens av dödliga infektioner (<2%) hos patienter som erhållit CellCept eller kontrollbehandling, båda i kombination med något eller samtliga av ovan nämnda immunsupprimerande läkemedel. Cirka 2% av patienter som behandlades med CellCept 3 gram/dygn i rejektionsförebyggande syfte utvecklade uttalad neutropeni (absolut antal neutrofiler < 0,5 x 10 9 /L). Sammantaget utvecklade 0.5% av patienterna som fick CellCept 2 gram/dygn och 0.8% av patienterna som fick azatioprin uttalad neutropeni. Patienter som får CellCept-terapi bör kontrolleras med avseende på neutropeni. Utvecklingen av neutropeni kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Laboratorieundersökningar: Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (absolut antal neutrofiler < 1.3 x 10 9 /L) bör adekvat provtagning och omhändertagande utföras samt övervägande göras huruvida behandlingen med CellCept skall avbrytas.

5 Gastrointestinala blödningar har observerats hos cirka 3% av patienter som behandlats med CellCept 3 gram/dygn och hos 1.4% av patienter som erhållit CellCept 2 gram/dygn. Gastrointestinala perforationer i tjocktarm och gallblåsa har iakttagits. I de tre kontrollerade kliniska prövningarna sågs tjocktarmsperforationer hos 1.0% av patienter som erhållit CellCept 3 gram/dygn, hos 0.4% av patienter som fått CellCept 2 gram/dygn och hos 0.3% av patienter som fått azatioprin - i placebogruppen uteblev dessa fynd. Eftersom CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration och blödning bör CellCept administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom. Patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulus filtration < 25 ml/min/1.73 m 2 ) som har behandlats med en enkeldos CellCept uppvisade högre plasmanivåer och större AUC (ytan under tidskoncentrationskurvan) av mykofenolsyra (MPA) samt mykofenolsyreglukuronid (MPAG) än patienter med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning och friska personer. Till den förstnämnda patientgruppen bör administrering av doser som överskrider 1 g två gånger dagligen undvikas och patienterna bör kontrolleras noggrant. (Se avsnitt 4.2 Dosering respektive 5.2 Farmakokinetik). Patienter med försenad funktionsstart hos transplantatet postoperativt hade genomsnittliga MPAhalter (AUC0-12) som var jämförbara med de som observerats postoperativt hos patienter utan försenad transplantatfunktion, medan MPAG-AUC0-12 var 2-3 gånger högre hos den förra gruppen. Ingen dosjustering behövs för dessa patienter men de bör kontrolleras noggrant. (Se avsnitt 4.2 Dosering respektive 5.2 Farmakokinetik). CellCept bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas. Eftersom det sker en påtaglig minskning av MPA-AUC i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vad samtidig administrering av CellCept och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av CellCept minskar.

6 4.5 Interaktioner aciklovir: Högre halter av MPAG och aciklovir påvisades i plasma när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när varje läkemedel administrerades separat. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att dessa läkemedel konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar. antacida som innehåller magnesium- samt aluminiumhydroxidföreningar: Absorptionen av mykofenolatmofetil minskade vid samtidig behandling med antacida. kolestyramin: Efter administrering av en enkeldos 1.5 g mycofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av MPA-AUC. ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A påverkades ej av mykofenolatmofetil. ganciklovir: Inga interaktioner har iakttagits mellan mykofenolatmofetil och intravenöst administrerat ganciklovir. orala preventivmedel: Inga interaktioner har iakttagits mellan mykofenolatmofetil och 1mg noretisteron / 35 µg etinylöstradiol. Detta påstående baseras på en enkeldosstudie och det går således inte att utesluta att samtidig långtidsbehandling med CellCept kan ge upphov till förändrad farmakokinetik för orala preventivmedel med nedsättning av effekten hos dessa. trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPA:s biotillgänglighet observerades. andra interaktioner: Samtidig administrering av probenicid och mykofenolatmofetil till apor ökade MPAG-AUC trefaldigt. Andra läkemedel som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller det andra läkemedlet öka. Singeldos-studier av CellCept med ganciclovir och trimetoprim/sulfametoxazol visar ej på någon farmakokinetisk interaktion mellan någon av dessa substanser och CellCept. Alla dessa typer av substanser verkar genom hämning av nukleosidsyntesen och därför kan en klinisk interaktion mellan dem ej uteslutas.

7 4.6 Graviditet och amning Reproduktionstoxikologiska studier på råttor och kaniner visade skadliga effekter på reproduktionsprocessen (inklusive missbildningar)(se avsnitt 5.3 Prekliniska uppgifter). Då det saknas kontrollerade reproduktionstoxikologiska humanstudier skall en risk/nytta bedömning göras i fall att CellCept behandling planeras under graviditet. Behandling med CellCept bör ej inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Ett effektivt preventivmedel måste användas före starten av CellCept-behandling, under behandling och under 6 veckor efter avslutad behandling. Det går ej att utesluta att samtidig långtidsbehandling med CellCept kan ge upphov till förändrad farmakokinetik för orala preventivmedel med nedsättning av effekten hos dessa även om en interaktionsstudie mellan enkeldoser av CellCept och ett oralt preventivmedel inte kunde påvisa någon interaktion(se avsnitt 4.5 Interaktioner). Studier hos råtta har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i bröstmjölk. Humanstudier saknas. På grund av att det ej går att utesluta risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammande barn, bör man antingen avbryta amningen eller CellCept-behandlingen beroende av moderns behov av läkemedel. 4.7 Trafikvarning Studier saknas. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med CellCept-behandling är obefogad. 4.8 Biverkningar Biverkningsprofilen förknippad med immunsuppressiva läkemedel är ofta svår att kartlägga på grund av den bakomliggande sjukdomen samt mångfalden av samtidigt använda läkemedel. De vanligaste biverkningarna i samband med CellCept-behandling är diarré, leukopeni, septikemi samt kräkningar och en ökad frekvens av vissa infektioner. Nedan redovisas de biverkningar som rapporterats hos 10% av patienterna.

8 ALLMÄNNA: septikemi, infektion, buksmärtor, feber, bröstsmärtor, smärtor, huvudvärk, ryggvärk, asteni; BLOD: anemi, leukopeni, trombocytopeni, hypokrom anemi, leukocytos; UROGENITALA: urinvägsinfektion, urinvägssjukdom, tubulär nekros, hematuri; CIRKULATORISKA: hypertoni; METABOLA: hyperkalemi, hyperglykemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hyperkolesterolemi, perifert ödem, ödem; GASTROINTESTINALA: diarré, kräkning, obstipation, illamående, illamående och kräkning, dyspepsi, candidainfektion i munnen; LUFTVÄGAR: pneumoni, infektion, dyspné, bronkit, faryngit, ökad hosta; HUD: herpes simplex, akne; NEUROLOGISKA/PSYKISKA: yrsel, sömnlöshet, tremor. I de tre kontrollerade kliniska studierna av profylax mot avstötning, visade de patienter som behandlades med CellCept i doseringen 2 gram per dygn en bättre tolerans än de patienter som erhöll 3 gram per dygn. Septikemi som i regel rörde sig om cytomegalovirus(cmv)-viremi var något vanligare hos de som fått 3 gram/dygn jämfört med de som fått 2 gram/dygn. Diarré var vanligare hos patienter som behandlades med CellCept jämfört med patienter som fick azatioprin respektive placebo. Även kräkningar var något vanligare. Dessa magtarmkanalsstörningar var vanligare hos patienter som fått 3 gram/dygn jämfört med de som fått 2 gram/dygn. Urinvägsinfektioner var vanliga i alla behandlingsgrupper, men frekvensen var något högre hos patienter som behandlades med CellCept jämfört med patienter som fick azatioprin respektive placebo. Leukopeni var vanligare hos patienter som behandlades med CellCept jämfört med kontroller och vanligast hos patienter som fick CellCept i doseringen 3 gram per dygn. Vävnadsinvasiv cytomegalovirus(cmv)-sjukdom var vanligare hos patienter som behandlades med CellCept 3 gram per dygn jämfört med de som fick 2 gram per dygn respektive kontrollbehandling. Likaledes var incidensen av candidemi samt vävnadsinvasiv candida och invasiv aspergillos något högre bland patienter som behandlades med CellCept i doseringen 3 gram per dygn jämfört med de som fick 2 gram per dygn respektive kontrollbehandling. I de tre kontrollerade studierna av profylax mot avstötning var förekomsten av dödlig infektion (< 2%) likartad mellan patienter som behandlades med CellCept eller kontrollsubstans i kombination med andra immunsuppresiva läkemedel.

9 Incidensen av maligniteter hos de patienter (uppföljningstid >1 år) som ingick i de tre kontrollerade studierna av profylax mot avstötning var av samma storleksordning som tidigare rapporterats i litteraturen hos mottagare av njurtransplantat. Bland patienter i CellCept-behandlingsgrupperna noterades en ökning i incidensen av lymfoproliferativa sjukdomar (0.6% för de som fått 2 gram/dygn och 1.0% för de som fått 3 gram/dygn) jämfört med grupperna som fick placebo (0%) respektive azatioprin (0.3%). Cirka 2 % av patienterna som behandlades med CellCept 3 gram/dygn som profylax mot avstötning har utvecklat uttalad neutropeni (absolut antal neutrofiler < 0.5 x 10 9 /L). Totalt sett utvecklade 0.5% av patienter som erhållit CellCept 2 gram/dygn och 0.8% av patienter som fått azatioprin en uttalad neutropeni. En relativt liten andel (7%) av de i prövningar inkluderade patienterna var att betrakta som äldre. Äldre patienter, speciellt de som får CellCept som del av immunosuppresiv kombinationsterapi, kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv CMV infektion) och kan vara mer benägna att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter. Även leukopeni, förhöjt serumkreatinin och dyspne observerades oftare hos äldre som behandlades med CellCept (och även hos de som behandlades med azatioprin). Malignitetsfrekvens och mortalitet ökade ej i denna grupp av äldre CellCept behandlade patienter. Följande biverkningar, som inte nämnts ovan, rapporterades med en incidens av 3% och 10% hos patienter som behandlades med CellCept: ALLMÄNNA: cysta (inklusive lymfcysta och vattencysta), blödning, bråck, allmän sjukdomskänsla, ökat bukomfång, frossbrytningar och feber, influensasyndrom, bäckensmärta, ansiktsödem; BLOD: polycytemi, ekkymoser; UROGENITALA: albuminuri, hydronefros, pyelonefrit, dysuri, smärta, impotens, täta urintömningar; CIRKULATORISKA: trombos, kärlkramp, förmaksflimmer, hypotoni, perifer kärlsjukdom, ospecificerad hjärtsjukdom, postural hypotoni, takykardi, hjärtklappning, vasodilatation; METABOLA: förhöjt serumkreatinin, ökning av γ-gt, hyperlipemi, dehydrering, hypoglykemi, ökning av ASAT och ALAT, hypervolemi, acidos, hypokalcemi, ökning av LDH, hyperkalcemi, ökning av alkaliska fosfataser; hypoproteinemi, hyperuricemi, viktökning; GASTROINTESTINALA: gastrointestinala blödningar, ileus, gastrit, gastroenterit, esofagit, hepatit, infektion, avvikande leverprover, gastrointestinal candidainfektion, rektal påverkan, aptitlöshet, flatulens, tandköttshyperplasi, gingivit, munsår; LUFTVÄGAR: lungödem, sinuit, lungsjukdom,

10 astma, utgjutning i lungsäcken, rinit; HUD: hudcancer, hudsår, herpes zoster, godartad hudtumör, hudsjukdom, hud-hypertrofi, svettning, alopeci, rash, hirsutism, hudsvamp, pruritus; NEUROLOGISKA/PSYKISKA: depression, trötthet, parestesier, hypertoni, ångest: ENDOKRINA: diabetes mellitus, parathyreoidea-åkomma; MUSKULOSKELETALA: artralgi, myalgi, ledsjukdom, benkramper, myasteni, ÖGON: katarakt, konjunktivit, amblyopi. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering vid behandling av mykofenolatmofetil saknas. Vid terapeutisk plasmahalt avlägsnas varken MPA eller MPAG nämnvärt genom hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (>100µg/mL) kan dock små mängder av MPAG elimineras. Genom att påverka den enterohepatiska recirkulationen med hjälp av gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin minskar AUC för MPA. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, ickekompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin. Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering.

11 MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas till en fenol-glukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv. På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca tim efter doseringen.vid samtidig behandling med kolestyramin (4 gram tre gånger dagligen) ses en ca. 40%-ig reduktion av AUCvärdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. Försumbara mängder av läkemedlet (<1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, var 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1.5 gram 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Omedelbart efter transplantationen (<40 dagar) är de genomsnittliga värdena för MPA- AUC och MPA-Cmax ungefär 50% lägre än de värden som observerats hos friska försökspersoner eller hos njurtransplantationspatienter i stabil fas. I en singeldosstudie (6 försökspersoner per grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration <25 ml/min/1.73 m 2 ) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens.

12 Patienter med försenad start av transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC0 12 för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad transplantatfunktion, medan AUC0-12 för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen.. Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPAglukuroniderings-förmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt. På äldre patienter är farmakokinetiken ej utredd. 5.3 Prekliniska uppgifter I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter eller mutagen aktivitet. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 till 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C-max) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 gram/dygn). Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos manliga råttor efter perorala doser upp till 20mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2 till 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Perorala doser på 4.5mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation. I teratologiska studier av råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus)och vid 90mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning.

13 Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå ( systemexponering lika eller högre än klinisk exponering ). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet ( se avsnitt 4.8 Biverkningar) 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Innehållsämnen CellCept kapslar: förgelatiniserad majsstärkelse, kroskarmellosnatrium, polyvidon (K- 90), samt magnesiumstearat. Kapslarnas hölje innehåller gelatin, indigo karmin (E 132), gul järnoxid (E 172), röd järnoxid (E 172), titandioxid (E171), natriumlaurylsulfat, svart järnoxid (E 172) kaliumhydroxid, shellac samt silikondioxid. 6.2 Blandbarhet Ingen. 6.3 Hållbarhet Hållbarheten för CellCept kapslar är två år vid förvaring i ogenomskinliga blisterförpackningar av polyvinylklorid vid temperaturer som inte överskrider 30 C. 6.4 Förvaringsanvisningar Förvaras vid temperaturer som inte överskrider 30 C.

14 6.5 Förpackning CellCept 250mg kapslar: 1 förpackning innehåller 100 kapslar (blisterkarta på 10 x 10) Tre förpackningar med 100 kapslar kan vara sammanslagna i ett cellofanomslag och utgöra ytterligare en förpackningsstorlek med 300 kapslar. 6.6 Anvisningar för hantering Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör CellCept kapslar bör inte öppnas eller krossas. Pulverinnehållet i CellCept-kapslarna får inte inandas eller komma i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten. 7. DEN SOM INNEHAR GODKÄNNANDET Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7-3AY. U.K. 8. GODKÄNNANDENUMMER 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE OCH FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMEN

15 PRODUKTRESUME 1. NAMN CellCept tablett 500 mg mykofenolatmofetil 2. AKTIVA INNEHÅLLSÄMNEN Varje tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil. 3. LÄKEMEDELSFORM CellCept tabletter: lavendelfärgad välvd tablett, märkt med CellCept 500 i svart på den ena sidan, och företagslogo på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer Profylax mot akut transplantatavstötning efter njurtransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. 4.2 Dosering Initialdosen av CellCept bör ges peroralt inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 gram 2 gånger dagligen (2 gram/dygn). I prövningar användes även dosen 1.5 gram 2 gånger dagligen (3 gram/dygn) utan att visa ytterligare effekt. Patienter tolererar 2 gram/dygn bättre än 3 gram/dygn. Barn: Effekt och tolerans vid behandling med CellCept är inte klarlagd. För njurtransplanterade barn finns farmakokinetiska data i mycket begränsad omfattning. Äldre: Normaldos för äldre patienter är 1 gram 2 gånger dagligen (2 gram/dygn). Äldre patienter har generellt sett en lägre tolerans, detta gäller även när CellCept utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapi (se: avsnitt 4.8 Biverkningar)

16 Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1.73 m 2 ) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrannt. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se: avsnitt 5.2 Farmakokinetik). Kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Andra överväganden vid användning: - Vid neutropeni (absolut antal neutrofiler < 1,3 x 10 9 /L) bör adekvat provtagning och omhändertagande utföras samt övervägande göras huruvida behandlingen med CellCept skall avbrytas. - Föda har ingen effekt på AUC (ytan under tidskoncentrationskurvan) för MPA (mykofenolsyra) men har visats sänka C max med 40%. Det rekommenderas att CellCept tas på fastande mage. - Vid avstötning krävs ingen dosreduktion. Behandlingen bör inledas av specialist inom njurtransplantation och forstatt behandling bör ske under ledning av sådan specialist. 4.3 Kontraindikationer Allergiska reaktioner mot CellCept har iakttagits. CellCept är därför kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra. För information angående användning under graviditet och krav på preventivmedel, se 4.6 Graviditet och amning.

17 4.4 Varningar och försiktighetsmått Liksom vid kombinationsterapi med andra immunsupprimerande läkemedel, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, i synnerhet hudmaligniteter, hos patienter som behandlas med CellCept som del i kombinationen. Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. En för stark suppression av immunförsvaret kan öka risken för infektioner. I kliniska prövningar har CellCept givits i kombination med följande medel: antitymocytglobulin, OKT3, ciklosporin och kortikosteroider. I kontrollerade studier av rejektionsförebyggande effekt av CellCept i kombination med något eller samtliga av ovan nämnda immunsuppressiva medel, utvecklade 1 % av patienterna som erhöll CellCept i dosen 3 gram/dygn och 0.6% av patienterna som fick 2 gram/dygn lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom. I de tre kontrollerade rejektionsförebyggande studierna, observerades likartad incidens av dödliga infektioner (<2%) hos patienter som erhållit CellCept eller kontrollbehandling, båda i kombination med något eller samtliga av ovan nämnda immunsupprimerande läkemedel. Cirka 2% av patienter som behandlades med CellCept 3 gram/dygn i rejektionsförebyggande syfte utvecklade uttalad neutropeni (absolut antal neutrofiler < 0,5 x 10 9 /L). Sammantaget utvecklade 0.5% av patienterna som fick CellCept 2 gram/dygn och 0.8% av patienterna som fick azatioprin uttalad neutropeni. Patienter som får CellCept-terapi bör kontrolleras med avseende på neutropeni. Utvecklingen av neutropeni kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Laboratorieundersökningar: Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (absolut antal neutrofiler < 1.3 x 10 9 /L) bör adekvat provtagning och omhändertagande utföras samt övervägande göras huruvida behandlingen med CellCept skall avbrytas.

18 Gastrointestinala blödningar har observerats hos cirka 3% av patienter som behandlats med CellCept 3 gram/dygn och hos 1.4% av patienter som erhållit CellCept 2 gram/dygn. Gastrointestinala perforationer i tjocktarm och gallblåsa har iakttagits. I de tre kontrollerade kliniska prövningarna sågs tjocktarmsperforationer hos 1.0% av patienter som erhållit CellCept 3 gram/dygn, hos 0.4% av patienter som fått CellCept 2 gram/dygn och hos 0.3% av patienter som fått azatioprin - i placebogruppen uteblev dessa fynd. Eftersom CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i magtarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration och blödning bör CellCept administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom. Patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulus filtration < 25 ml/min/1.73 m 2 ) som har behandlats med en enkeldos CellCept uppvisade högre plasmanivåer och större AUC av MPA samt mykofenolsyreglukuronid (MPAG) än patienter med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning och friska personer. Till den förstnämnda patientgruppen bör administrering av doser som överskrider 1 g två gånger dagligen undvikas och patienterna bör kontrolleras noggrant. (Se avsnitt 4.2 Dosering respektive 5.2 Farmakokinetik). Patienter med försenad funktionsstart hos transplantatet postoperativt hade genomsnittliga MPA-halter (AUC0-12) som var jämförbara med de som observerats postoperativt hos patienter utan försenad transplantatfunktion, medan MPAG-AUC0-12 var 2-3 gånger högre hos den förra gruppen. Ingen dosjustering behövs för dessa patienter men de bör kontrolleras noggrant. (Se avsnitt 4.2 Dosering respektive 5.2 Farmakokinetik). CellCept bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas. Eftersom det sker en påtaglig minskning av MPA-AUC i närvaro av kolestyramin bör försiktighet iakttagas vad samtidig administrering av CellCept och läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet, annars finns en risk för att effekten av CellCept minskar.

19 4.5 Interaktioner aciklovir: Högre halter av MPAG och aciklovir påvisades i plasma när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när varje läkemedel administrerades separat. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att dessa läkemedel konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar. antacida som innehåller magnesium- samt aluminiumhydroxidföreningar: Absorptionen av mykofenolatmofetil minskade vid samtidig behandling med antacida. kolestyramin: Efter administrering av en enkeldos 1.5 g mycofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av MPA-AUC. ciklosporin A: Farmakokinetiken för ciklosporin A påverkades ej av mykofenolatmofetil. ganciklovir: Inga interaktioner har iakttagits mellan mykofenolatmofetil och intravenöst administrerat ganciklovir. orala preventivmedel: Inga interaktioner har iakttagits mellan mykofenolatmofetil och 1mg noretisteron / 35 µg etinylöstradiol. Detta påstående baseras på en enkeldosstudie och det går således inte att utesluta att samtidig långtidsbehandling med CellCept kan ge upphov till förändrad farmakokinetik för orala preventivmedel med nedsättning av effekten hos dessa. trimetoprim/sulfametoxazol: Ingen effekt på MPA:s biotillgänglighet observerades. andra interaktioner: Samtidig administrering av probenicid och mykofenolatmofetil till apor ökade MPAG-AUC trefaldigt. Andra läkemedel som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller det andra läkemedlet öka. Singeldos-studier av CellCept med ganciclovir och trimetoprim/sulfametoxazol visar ej på någon farmakokinetisk interaktion mellan någon av dessa substanser och CellCept. Alla dessa typer av substanser verkar genom hämning av nukleosidsyntesen och därför kan en klinisk interaktion mellan dem ej uteslutas.

20 4.6 Graviditet och amning Reproduktionstoxikologiska studier på råttor och kaniner visade skadliga effekter på reproduktionsprocessen (inklusive missbildningar)(se avsnitt 5.3 Prekliniska uppgifter). Då det saknas kontrollerade reproduktionstoxikologiska humanstudier skall en risk/nytta bedömning göras i fall att CellCept behandling planeras under graviditet. Behandling med CellCept bör ej inledas förrän ett negativt graviditetstest har erhållits. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet. Ett effektivt preventivmedel måste användas före starten av CellCept-behandling, under behandling och under 6 veckor efter avslutad behandling. Det går ej att utesluta att samtidig långtidsbehandling med CellCept kan ge upphov till förändrad farmakokinetik för orala preventivmedel med nedsättning av effekten hos dessa även om en interaktionsstudie mellan enkeldoser av CellCept och ett oralt preventivmedel inte kunde påvisa någon interaktion(se avsnitt 4.5 Interaktioner). Studier hos råtta har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i bröstmjölk. Humanstudier saknas. På grund av att det ej går att utesluta risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammande barn, bör man antingen avbryta amningen eller CellCept-behandlingen beroende av moderns behov av läkemedel. 4.7 Trafikvarning Studier saknas. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med CellCept-behandling är obefogad. 4.8 Biverkningar Biverkningsprofilen förknippad med immunsuppressiva läkemedel är ofta svår att kartlägga på grund av den bakomliggande sjukdomen samt mångfalden av samtidigt använda läkemedel. De vanligaste biverkningarna i samband med CellCept-behandling är diarré, leukopeni, septikemi samt kräkningar och en ökad frekvens av vissa infektioner. Nedan redovisas de biverkningar som rapporterats hos 10% av patienterna.

21 ALLMÄNNA: septikemi, infektion, buksmärtor, feber, bröstsmärtor, smärtor, huvudvärk, ryggvärk, asteni; BLOD: anemi, leukopeni, trombocytopeni, hypokrom anemi, leukocytos; UROGENITALA: urinvägsinfektion, urinvägssjukdom, tubulär nekros, hematuri; CIRKULATORISKA: hypertoni; METABOLA: hyperkalemi, hyperglykemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hyperkolesterolemi, perifert ödem, ödem; GASTROINTESTINALA: diarré, kräkning, obstipation, illamående, illamående och kräkning, dyspepsi, candidainfektion i munnen; LUFTVÄGAR: pneumoni, infektion, dyspné, bronkit, faryngit, ökad hosta; HUD: herpes simplex, akne; NEUROLOGISKA/PSYKISKA: yrsel, sömnlöshet, tremor. I de tre kontrollerade kliniska studierna av profylax mot avstötning, visade de patienter som behandlades med CellCept i doseringen 2 gram per dygn en bättre tolerans än de patienter som erhöll 3 gram per dygn. Septikemi som i regel rörde sig om cytomegalovirus(cmv)-viremi var något vanligare hos de som fått 3 gram/dygn jämfört med de som fått 2 gram/dygn. Diarré var vanligare hos patienter som behandlades med CellCept jämfört med patienter som fick azatioprin respektive placebo. Även kräkningar var något vanligare. Dessa magtarmkanalsstörningar var vanligare hos patienter som fått 3 gram/dygn jämfört med de som fått 2 gram/dygn. Urinvägsinfektioner var vanliga i alla behandlingsgrupper, men frekvensen var något högre hos patienter som behandlades med CellCept jämfört med patienter som fick azatioprin respektive placebo. Leukopeni var vanligare hos patienter som behandlades med CellCept jämfört med kontroller och vanligast hos patienter som fick CellCept i doseringen 3 gram per dygn. Vävnadsinvasiv cytomegalovirus(cmv)-sjukdom var vanligare hos patienter som behandlades med CellCept 3 gram per dygn jämfört med de som fick 2 gram per dygn respektive kontrollbehandling. Likaledes var incidensen av candidemi samt vävnadsinvasiv candida och invasiv aspergillos något högre bland patienter som behandlades med CellCept i doseringen 3 gram per dygn jämfört med de som fick 2 gram per dygn respektive kontrollbehandling. I de tre kontrollerade studierna av profylax mot avstötning var förekomsten av dödlig infektion (< 2%) likartad mellan patienter som behandlades med CellCept eller kontrollsubstans i kombination med andra immunsuppresiva läkemedel.

22 Incidensen av maligniteter hos de patienter (uppföljningstid >1 år) som ingick i de tre kontrollerade studierna av profylax mot avstötning var av samma storleksordning som tidigare rapporterats i litteraturen hos mottagare av njurtransplantat. Bland patienter i CellCept-behandlingsgrupperna noterades en ökning i incidensen av lymfoproliferativa sjukdomar (0.6% för de som fått 2 gram/dygn och 1.0% för de som fått 3 gram/dygn) jämfört med grupperna som fick placebo (0%) respektive azatioprin (0.3%). Cirka 2 % av patienterna som behandlades med CellCept 3 gram/dygn som profylax mot avstötning har utvecklat uttalad neutropeni (absolut antal neutrofiler < 0.5 x 10 9 /L). Totalt sett utvecklade 0.5% av patienter som erhållit CellCept 2 gram/dygn och 0.8% av patienter som fått azatioprin en uttalad neutropeni. En relativt liten andel (7%) av de i prövningar inkluderade patienterna var att betrakta som äldre. Äldre patienter, speciellt de som får CellCept som del av immunosuppresiv kombinationsterapi, kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv CMV infektion) och kan vara mer benägna att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter. Även leukopeni, förhöjt serumkreatinin och dyspne observerades oftare hos äldre som behandlades med CellCept (och även hos de som behandlades med azatioprin). Malignitetsfrekvens och mortalitet ökade ej i denna grupp av äldre CellCept behandlade patienter. Följande biverkningar, som inte nämnts ovan, rapporterades med en incidens av 3% och 10% hos patienter som behandlades med CellCept: ALLMÄNNA: cysta (inklusive lymfcysta och vattencysta), blödning, bråck, allmän sjukdomskänsla, ökat bukomfång, frossbrytningar och feber, influensasyndrom, bäckensmärta, ansiktsödem; BLOD: polycytemi, ekkymoser; UROGENITALA: albuminuri, hydronefros, pyelonefrit, dysuri, smärta, impotens, täta urintömningar; CIRKULATORISKA: trombos, kärlkramp, förmaksflimmer, hypotoni, perifer kärlsjukdom, ospecificerad hjärtsjukdom, postural hypotoni, takykardi, hjärtklappning, vasodilatation; METABOLA: förhöjt serumkreatinin, ökning av γ-gt, hyperlipemi, dehydrering, hypoglykemi, ökning av ASAT och ALAT, hypervolemi, acidos, hypokalcemi, ökning av LDH, hyperkalcemi, ökning av alkaliska fosfataser; hypoproteinemi, hyperuricemi, viktökning; GASTROINTESTINALA: gastrointestinala blödningar, ileus, gastrit, gastroenterit, esofagit, hepatit, infektion, avvikande leverprover, gastrointestinal candidainfektion, rektal påverkan, aptitlöshet, flatulens, tandköttshyperplasi, gingivit, munsår; LUFTVÄGAR: lungödem, sinuit, lungsjukdom, astma, utgjutning i lungsäcken, rinit; HUD: hudcancer, hudsår, herpes zoster, godartad

23 hudtumör, hudsjukdom, hud-hypertrofi, svettning, alopeci, rash, hirsutism, hudsvamp, pruritus; NEUROLOGISKA/PSYKISKA: depression, trötthet, parestesier, hypertoni, ångest: ENDOKRINA: diabetes mellitus, parathyreoidea-åkomma; MUSKULOSKELETALA: artralgi, myalgi, ledsjukdom, benkramper, myasteni, ÖGON: katarakt, konjunktivit, amblyopi. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering vid behandling av mykofenolatmofetil saknas. Vid terapeutisk plasmahalt avlägsnas varken MPA eller MPAG nämnvärt genom hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (>100µg/mL) kan dock små mängder av MPAG elimineras. Genom att påverka den enterohepatiska recirkulationen med hjälp av gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin minskar AUC för MPA. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, ickekompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B- lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin. Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering. MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas till en fenol-glukuronid av MPA (MPAG) som är farmakologiskt inaktiv.

24 På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca tim efter doseringen.vid samtidig behandling med kolestyramin (4 gram tre gånger dagligen) ses en ca. 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. Försumbara mängder av läkemedlet (<1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden oralt administrerat radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, var 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1.5 gram 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Omedelbart efter transplantationen (<40 dagar) är de genomsnittliga värdena för MPA- AUC och MPA-Cmax ungefär 50% lägre än de värden som observerats hos friska försökspersoner eller hos njurtransplantationspatienter i stabil fas. I en singeldosstudie (6 försökspersoner per grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration <25 ml/min/1.73 m 2 ) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Patienter med försenad start av transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC0-12 för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad transplantatfunktion, medan AUC0-12 för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen..

25 Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPAglukuroniderings-förmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt. På äldre patienter är farmakokinetiken ej utredd. 5.3 Prekliniska uppgifter I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter eller mutagen aktivitet. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 till 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C-max) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 gram/dygn). Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos manliga råttor efter perorala doser upp till 20mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2 till 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Perorala doser på 4.5mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation. I teratologiska studier av råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus)och vid 90mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning.

26 Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos (2 gram/dygn). Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå ( systemexponering lika eller högre än klinisk exponering ). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet ( se avsnitt 4.8 Biverkningar) 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Innehållsämnen CellCept tabletter: mikrokristallin cellulosa, polyvidon (K-90), kroskarmellosnatrium samt magnesiumstearat. Tablettens överdrag består av hydroxypropyl metylcellulosa, hydroxypropyl cellulosa, titandioxid (E171), polyetylen glykol 400, indigo karmin (E 132), röd järnoxid (E 172), svart järnoxid (E 172) samt shellac. 6.2 Blandbarhet Ingen. 6.3 Hållbarhet Hållbarheten för CellCept tabletter är två år vid förvaring i ogenomskinliga blisterförpackningar av polyvinylklorid vid temperaturer som inte överskrider 30 C. 6.4 Förvaringsanvisningar Förvaras vid temperaturer som inte överskrider 30 C. CellCept tabletter bör skyddas mot ljus.

27 6.5 Förpackning CellCept 500mg tabletter: 1 förpackning innehåller 50 tabletter (blisterkarta på 10 x 5) Tre förpackningar med 50 tabletter kan vara sammanslagna i ett cellofanomslag och utgöra ytterligare en förpackningsstorlek med 150 tabletter. 6.6 Anvisningar för hantering Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör CellCept tabletter inte krossas 7. DEN SOM INNEHAR GODKÄNNANDET Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7-3AY. U.K. 8. GODKÄNNANDENUMMER 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE OCH FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMEN

28 BILAGA 2 TILLVERKNINGSTILLSTÅND OCH VILLKOR FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND

29 A - INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND (Artikel 16.1 eller 16.3 i direktiv 75/319/EEG efter ändring) För tillverkning och förpackning av det färdiga läkemedlet har följande läkemedelsföretag godkänts: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barrel-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Tyskland. Tillverkningstillstånd utfärdat av Regierungspraesidium den 26 april Roche Spa, Piazza Durante 11, Milano, Italien. Tillverkningstillstånd utfärdat av Ministero della Sanità den 26 januari Produit Roche SA, 59 Rue Pasteur, Fontenay-sous-Bois, Frankrike. Tillverkningstillstånd utfärdat av Ministère de la Santé et de la Protection Sociale den 25 april 1990 och bekräftat av Agence du Médicament den 27 oktober Syntex Latino SA, C/Severo Ochoa 13, Poligono IND. Leganes, Madrid, Spanien. Tillverkningstillstånd utfärdat av Ministerio de Sanidad y Consumo den 21 februari Roche Products LTD, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Storbritannien. Tillverkningstillstånd utfärdat av MCA den 10 april Följande läkemedelsföretag har valts ut för distribution av läkemedlet inom Europeiska unionen och som importörer av läkemedlet när det tillverkas utanför Europeiska unionen: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barrel-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Tyskland Roche Products LTD, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Storbritannien B - VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR I TILLGÅNG OCH ANVÄNDNING (Artiklarna 2 och 3 i direktiv 92/26/EEG) Cellcept (i form av 250 mg kapslar / 500 mg tabletter) är ett läkemedel som endast får ordineras i begränsad omfattning på recept som inte får förnyas.

30 C - SÄRSKILDA FÖRPLIKTELSER FÖR INNEHAVAREN AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET Företaget (10/10/95) skall lämna ytterligare upplysningar till EMEA om följande kvalitetsdetaljer: Resultaten av undersökningen av depressorsubstanser senast den 31/12/1996. Resultaten av den nya långtidsstudien av läkemedelssubstansen med avseende på stabilitet genom kontinuerlig användning av metoden M senast den 31/12/1996. Resultaten av två års stabilitetsundersökningar för det första partiet kapslar senast den 31/12/1996. Lämpliga identitetstest för hjälpämnen senast den 31/12/1996. Ytterligare data om läkemedlets säkerhet efter det att försäljningstillstånd har beviljats skall fortlöpande sammanfattas under de tre första profylaktiska studierna. Patienter i de första njurprofylaxstudierna, ICM 1866 (USA), IIR 023 (Europa, Australien, Canada) och MRE 022 (Europa), kommer att få försöksläkemedel i ytterligare tre år. Dessa data kommer att sammanfattas årligen på grundval av individuella undersökningar och skall lämnas till EMEA senast den 31 augusti 1996, samt den 31 augusti 1997 och den 31 augusti Företaget skall efter att ha beviljats försäljningstillstånd genomföra undersökningar av utformningen så som det ålagts företagets representant i svaren på den slutgiltiga förteckningen av frågor samt överlämna resultaten till EMEA senast den 31/7/2000.