BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tyverb 250 mg filmdragerade tabletter. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller lapatinibditosylat monohydrat i en mängd som motsvarar 250 mg lapatinib. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Ovala, bikonvexa gula filmdragerade tabletter, präglade med GS XJG på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Tyverb, i kombination med capecitabin, är indicerat för behandling av patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer, vars tumörer överuttrycker ErbB2 (HER2). Patienterna ska ha progredierat i sin sjukdom efter tidigare behandling som måste ha innehållit antracyklin och taxan och behandling med trastuzumab vid metastaserad sjukdom (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med lapatinib ska endast påbörjas av läkare som har erfarenhet av behandling med läkemedel mot cancer. Tumörer som överuttrycker ErbB2 definieras av IHC3+, eller IHC2+ och genamplifiering, eller enbart genamplifiering. Bestämning av genamplifiering ska ske med en noggrann och validerad analysmetod. Lapatinib tas i kombination med capecitabin. Den rekommenderade dosen av lapatinib är mg (dvs fem tabletter) en gång dagligen. Den dagliga dosen ska inte delas upp. Lapatinib ska tas antingen minst en timme före eller minst en timme efter måltid. För att minimera variabiliteten hos den enskilda patienten ska intaget av lapatinib standardiseras i relation till födointag, och ska t ex alltid ske före en måltid (se avsnitten 4.5 och 5.2 beträffande absorption). Missade doser ska inte ersättas, och doseringen ska återupptas med nästa planerade dagliga dos (se avsnitt 4.9). Den rekommenderade dosen av capecitabin är mg/m 2 /dag, tagen som 2 doser med 12 timmars intervall dag 1 14 under en 21-dagarscykel (se avsnitt 5.1). Capecitabin ska tas till maten eller senast 30 minuter efter måltid. Uppskjutning av dos och dosreduktion Hjärthändelser 2

3 Lapatinib ska sättas ut hos patienter med symtom som sammanhänger med att ejektionsfraktionen för vänster kammare (LVEF) minskar till en nivå som motsvarar grad 3 eller mer enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), eller vilkas LVEF minskar till ett värde som ligger under normalintervallet för kliniken (se avsnitt 4.4). Behandling med lapatinib kan återupptas med reducerad dos (1 000 mg/dag) efter minst 2 veckors uppehåll, om LVEF återgått till normala värden och patienten är symtomfri. Interstitiell lungsjukdom/pneumonit Lapatinib ska sättas ut hos patienter med pulmonella symtom som motsvarar grad 3 eller högre enligt NCI CTCAE (se avsnitt 4.4). Annan toxicitet Utsättning eller dosuppehåll av lapatinib kan övervägas när en patient utvecklar toxicitet som överskrider eller är lika med grad 2 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE). Doseringen kan återupptas med mg/dag när toxiciteten reducerats till grad 1 eller lägre. Om toxiciteten återkommer ska behandlingen med lapatinib återupptas med en lägre dos (1 000 mg/dag). Beträffande uppskjutning av dos och dosreduktion för capecitabin hänvisas till produktresumén för capecitabin. Nedsatt njurfunktion För patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen krävs ingen dosjustering. Försiktighet ska iakttas för patienter med svår nedsättning av njurfunktionen, eftersom erfarenheter saknas från användning av lapatinib i denna population (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion Behandling med lapatinib ska avbrytas om förändringarna i leverfunktionen är allvarliga och patienterna ska inte behandlas på nytt (se avsnitt 4.4). Försiktighet ska iakttas vid behandling med lapatinib till patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen, på grund av den ökade exponeringen för läkemedlet. Det finns otillräckligt med data från patienter med nedsatt leverfunktion för att kunna ge en rekommendation beträffande dosjustering (se avsnitt 5.2). Barn Tyverb rekommenderas inte till barn beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt. Äldre Det finns begränsat med data från användning av lapatinib till patienter som är 65 år eller äldre. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Se produktresumén för capecitabin beträffande relevanta kontraindikationer och säkerhetsinformation i samband med behandling med lapatinib i kombination med capecitabin. 4.4 Varningar och försiktighet 3

4 Det har förekommit rapporter om reducerad ejektionsfraktion från vänster kammare (LVEF) (se avsnitt 4.8) vid behandling med lapatinib. Försiktighet ska iakttas om lapatinib ska ges till patienter med tillstånd som skulle kunna försämra vänsterkammarfunktionen. LVEF ska mätas hos alla patienter innan behandling med lapatinib påbörjas, för att säkerställa att patientens LVEF innan behandlingsstart ligger inom normalintervallet för kliniken. LVEF ska följas fortlöpande under behandlingen med lapatinib, för att säkerställa att LVEF inte sjunker till en oacceptabel nivå (se avsnitt 4.2). Lapatinib har förknippats med rapporter om pulmonell toxicitet, inklusive interstitiell lungsjukdom och pneumonit (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas med avseende på symtom på pulmonell toxicitet (se avsnitt 4.2). Levertoxicitet har inträffat vid användning av lapatinib och kan i sällsynta fall vara livshotande. Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin och alkaliskt fosfatas) ska kontrolleras före behandlingen påbörjas och varje månad därefter eller såsom kliniskt indicerat. Doseringen av lapatinib ska avbrytas om förändringarna i leverfunktionen är allvarliga och patienterna ska inte behandlas på nytt. Försiktighet ska iakttas vid behandling med lapatinib av patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen (se avsnitten 4.2 och 5.2). Försiktighet ska iakttas om lapatinib förskrivs till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (se avsnitten 4.2 och 5.2). Diarré, inklusive svår diarré, har rapporterats i samband med behandling med lapatinib (se avsnitt 4.8). Det är viktigt att diarré behandlas proaktivt med medel mot diarré. Svåra fall av diarré kan kräva oral eller intravenös tillförsel av elektrolyter och vätska, och avbrytande eller uppskjutande av behandlingen med lapatinib (se avsnitt 4.2 uppskjutning av dos och dosreduktion annan toxicitet). Samtidig behandling med substanser som inducerar CYP3A4 ska undvikas, på grund av risken för minskad exponering för lapatinib (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med substanser som är starka hämmare av CYP3A4 ska undvikas, på grund av risken för ökad exponering för lapatinib (se avsnitt 4.5). Grapefruktjuice ska undvikas under behandling med lapatinib (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med lapatinib och läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP3A4 eller CYP2C8 ska undvikas (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med substanser som ökar magsäckens ph ska undvikas eftersom lösligheten och absorptionen av lapatinib kan minska (se avsnitt 4.5). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Effekter av andra läkemedel på lapatinib Lapatinib metaboliseras främst av CYP3A (se avsnitt 5.2). Hos friska frivilliga som fick ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare, med dosen 200 mg två gånger dagligen i 7 dagar, ökade den systemiska exponeringen för lapatinib (100 mg dagligen) ungefär 3,6 gånger, och halveringstiden förlängdes 1,7 gånger. Samtidig tillförsel av lapatinib och starka CYP3A4-hämmare (t ex ritonavir, sakvinavir, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon) ska undvikas. Samtidig tillförsel av lapatinib och måttliga CYP3A4- hämmare ska ske med försiktighet, och eventuella kliniska biverkningar ska övervakas noggrant. Hos friska frivilliga som fick karbamazepin, en CYP3A4-inducerare, med dosen 100 mg två gånger dagligen i 3 dagar, och 200 mg två gånger dagligen i 17 dagar, minskade den systemiska exponeringen 4

5 för lapatinib med ungefär 72%. Samtidig tillförsel av lapatinib med kända CYP3A4-inducerare (t ex rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin eller Hypericum perforatum (johannesört)) ska undvikas. Lapatinib är ett substrat för transportproteinerna Pgp och BCRP. Substanser som hämmar (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, cyklosporin, erytromycin) eller inducerar (rifampin, johannesört) dessa proteiner kan förändra exponeringen och/eller distributionen av lapatinib (se avsnitt 5.2). Lösligheten av lapatinib är ph-beroende. Samtidig behandling med substanser som ökar magsäckens ph ska undvikas eftersom lösligheten och absorptionen av lapatinib kan minska. Effekter av lapatinib på andra läkemedel Lapatinib hämmar CYP3A4 och CYP2C8 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samtidig tillförsel av lapatinib och läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP3A4 (t ex cisaprid, pimozid eller kinidin) eller för CYP2C8 (t ex repaglinid) ska undvikas (se avsnitten 4.4 och 5.2). Om lapatinib ges i kombination med paklitaxel (175 mg/m 2 var tredje vecka) kan svår neutropeni sammanfalla med diarré. Detta föranleder övervakning och tidig behandling av diarré. Lapatinib hämmar transportproteinerna Pgp, BCRP och OATP1B1 in vitro. Den kliniska relevansen av detta har ännu inte fastställts. Det kan inte uteslutas att lapatinib kan påverka farmakokinetiken hos substrat för Pgp (t ex digoxin), BCRP (t ex topotekan) och OATP1B1 (t ex rosuvastatin) (se avsnitt 5.2). Samtidig tillförsel av lapatinib och capecitabin eller trastuzumab påverkade inte farmakokinetiken för dessa substanser på något betydelsefullt sätt (eller för metaboliterna till capecitabin) eller för lapatinib. Interaktioner med mat och dryck Biotillgängligheten för lapatinib ökar med en faktor omkring 4 vid samtidigt intag av föda, beroende bland annat på matens fettinnehåll (se avsnitten 4.2 och 5.2). Grapefruktjuice kan hämma CYP3A4 i tarmväggen och därigenom öka biotillgängligheten av lapatinib, varför grapefruktjuice ska undvikas under behandling med lapatinib. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med lapatinib saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Lapatinib ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Kvinnor i fertil ålder ska uppmanas använda effektiva preventivmedel och undvika att bli gravida under behandlingen med lapatinib. Säker användning av lapatinib under amning har inte fastställts. Det är inte känt om lapatinib utsöndras i bröstmjölken. Hos råtta konstaterades nedsatt tillväxt hos ungar som exponerades för lapatinib via bröstmjölk. Kvinnor som behandlas med lapatinib måste upphöra att amma. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. Farmakologin för lapatinib ger inte underlag för en förutsägelse om negativa effekter i detta sammanhang. Vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, motorisk färdighet eller kognitiv förmåga måste patientens kliniska status vägas in, liksom biverkningsprofilen för lapatinib. 5

6 4.8 Biverkningar Säkerheten för lapatinib har undersökts vid monoterapi och i kombination med andra kemoterapeutiska substanser mot olika cancertyper, bland annat vid behandling av patienter med lapatinib i kombination med capecitabin (se avsnitt 5.1). De vanligaste biverkningarna (>25%) vid behandling med lapatinib plus capecitabin var gastrointestinala besvär (diarré, illamående, kräkningar) eller dermatologiska besvär (palmar-plantar erytrodysestesi (PPE) och utslag). Incidensen av PPE var likartad vid behandling med lapatinib plus capecitabin respektive med enbart capecitabin. Diarré var den vanligaste biverkningen som ledde till behandlingsavbrott, och incidensen var likartad i båda behandlingsgrupperna (lapatinib plus capecitabin: 5%, capecitabin: 3%). Följande konvention har tillämpats vid indelning i frekvensklasser: Mycket vanlig ( 1/10), vanlig ( 1/100, <1/10), mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100), sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynt (<1/10 000); samt okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensklass presenteras biverkningarna ordnade efter avtagande allvarlighet. Följande biverkningar har rapporterats sammanhänga med lapatinib: Hjärtat Vanliga Reducerad ejektionsfraktion för vänster kammare (se avsnitt 4.2 dosreduktion hjärthändelser, samt avsnitt 4.4) Andningsvägar, bröskorg och mediastinum Mindre vanliga Magtarmkanalen Mycket vanliga Interstitiell lungsjukdom/pneumonit Diarré, som kan leda till uttorkning (se avsnitt 4.2 uppskjutning av dos och dosreduktion annan toxicitet, samt avsnitt 4.4). Illamående Kräkningar Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Utslag (inklusive acneiform dermatit) (se avsnitt 4.2 uppskjutning av dos och dosreduktion annan toxicitet) Metabolism och nutrition Mycket vanliga Anorexi Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga Utmattning Lever och gallvägar Vanliga Hyperbilirubinemi, levertoxicitet Följande andra biverkningar har rapporterats sammanhänga med lapatinib i kombination med capecitabin, med en frekvensskillnad på mer än 5% i förhållande till enbart capecitabin. Magtarmkanalen Mycket vanliga Dyspepsi Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Torr hud Dessutom har följande biverkningar rapporterats sammanhänga med lapatinib i kombination med capecitabin, varvid frekvensen var likartad som vid behandling med enbart capecitabin. 6

7 Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Huvudvärk Magtarmkanalen Mycket vanliga Stomatit, förstoppning, magsmärtor Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Palmar-plantar erytrodysestesi Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga Smärtor i ben och armar, ryggvärk Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga Inflammation i slemhinnor Psykiska störningar Mycket vanliga Sömnlöshet Minskad ejektionsfraktion för vänster kammare Reducerad ejektionsfraktion för vänster kammare (LVEF) har rapporterats hos omkring 1% av de patienter som fått lapatinib. I 90% av fallen var förändringen asymtomatisk. Reduktionen av LVEF gick tillbaka eller förbättrades hos över 60% av fallen när behandlingen med lapatinib upphörde. Symtomatisk reduktion av LVEF observerades hos cirka 0,1% av de patienter som behandlades med enbart lapatinib. Till de observerade symtomen hörde dyspné, hjärtsvikt och hjärtklappning. Alla sådana tillstånd upphörde omgående när lapatinib sattes ut. Reduktion av LVEF rapporterades hos 2,5% av de patienter som fick lapatinib plus capecitabin, vilket ska jämföras med 1,0% av de patienter som fick enbart capecitabin. Diarré Diarré uppträdde hos omkring 65% av de patienter som fick lapatinib i kombination med capecitabin. De flesta av diarréfallen tillhörde grad 1 eller 2 och medförde inte att behandlingen med lapatinib behövde avbrytas. Diarré svarar bra på proaktiv behandling (se avsnitt 4.4). Utslag Utslag uppträdde hos omkring 28% av de patienter som fick lapatinib i kombination med capecitabin. Utslagen var normalt lätta och medförde inte att behandlingen med lapatinib behövde avbrytas. 4.9 Överdosering Det finns inget specifikt motgift mot hämning av tyrosinfosforylering hos EGFR(ErbB1) och/eller ErbB2 (HER2). Den största orala dos av lapatinib som har använts vid kliniska studier har varit mg en gång dagligen. Det finns en rapport om en patient som tog en överdos på mg lapatinib under 10 dagar, och som på dag 10 fick diarré av grad 3 samt kräkningar. Symtomen upphörde efter intravenös vätsketillförsel och avbruten behandling med lapatinib och letrozol. Lapatinib utsöndras inte via njurarna i någon signifikant utsträckning, och är starkt bundet till plasmaproteiner, vilket innebär att hemodialys inte kan förväntas vara en effektiv metod för att påskynda elimineringen av lapatinib. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE07 Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om villkorat godkännande. Detta innebär att ytterligare erfarenhet om detta läkemedel förväntas. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att granska ny information om produkten varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt. 7

8 Verkningsmekanism Lapatinib är en 4-anilinkinazolin och hämmar de intracellulära tyrosinkinasdomänerna hos både EGFR- (ErbB1) och ErbB2- (HER2) receptorer (beräknade Ki app -värden på 3nM respektive 13nM). Frigöringen från dessa receptorer går långsamt (halveringstiden är större än eller lika med 300 minuter). Lapatinib hämmar ErbB-driven tumörcellstillväxt in vitro och i olika djurmodeller. Den tillväxthämmande effekten av lapatinib har undersökts i cellinjer som konditionerats med trastuzumab. Lapatinib behöll signifikant aktivitet mot cellinjer som härrörde från bröstcancertumörer och utvalts därför att de in vitro uppvisat långtidstillväxt i medier innehållande trastuzumab. Kliniska studier Effekten och säkerheten hos lapatinib i kombination med capecitabin vid behandling av bröstcancerpatienter med god funktionsstatus undersöktes i en randomiserad fas III-studie. De patienter som fick medverka i studien hade lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med överuttryck av ErbB2 (HER2), där cancern fortskridit trots behandling med taxan, antracyklin och trastuzumab. LVEF mättes för alla patienter (med ultraljud eller MUGA) innan lapatinibbehandlingen inleddes, för att kontrollera att LVEF före behandlingsstart låg inom klinikens normalintervall. Under de kliniska studierna mättes LVEF med ett intervall på omkring åtta veckor under behandlingen med lapatinib, för att säkerställa att det inte sjönk till under normalintervallets nedre gräns. I flertalet (över 60%) av de fall där LVEF sjönk observerades detta under de första nio veckornas behandling, men data från långtidsexponering är begränsade. Patienterna randomiserades till att få antingen lapatinib mg en gång dagligen (kontinuerligt) plus capecitabin (2 000 mg/m 2 /dag dag 1 14 av varje 21-dagarscykel), eller enbart capecitabin (2 500 mg/m 2 /dag dag 1 14 av varje 21-dagarscykel). Den primära endpointen var tid till progression (TTP). Bedömningarna gjordes av prövarna i studien och av en fristående granskningsgrupp som var blindade. Studien avbröts på grund av att resultaten av en förutbestämd interimsanalys visade en förbättring i fråga om TTP hos de patienter som fick lapatinib plus capecitabin. Ytterligare 75 patienter rekryterades till studien mellan tidpunkten för den interimsanalysen och upphörd rekrytering till studien. Prövarnas analys av data vid upphörd rekrytering visas i tabellen nedan. Prövarnas bedömning Lapatinib (1 250 mg/dag)+ Capecitabin (2 500 mg/m 2 /dag) capecitabin (2 000 mg/m 2 /dag) (N = 198) (N = 201) Antal TTP-händelser Medianvärde för TTP, veckor 23,9 18,3 Riskkvot 0,72 (95% CI) (0,56; 0,92) p-värde 0,008 Den fristående bedömningen av data visade också att lapatinib i kombination med capecitabin medförde en signifikant ökning av tiden till progression (Riskkvot 0,57 [95% Cl 0,43; 0,77] p=0,0001) jämfört med enbart capecitabin. Resultat av en uppdaterad analys av totalöverlevnadsdata fram till 28 september 2007 visas i tabellen nedan. 8

9 Lapatinib (1 250 mg/dag)+ Capecitabin (2 500 mg/m 2 /dag capecitabin (2 000 mg/m 2 /dag) (N = 207) (N = 201) Antal försökspersoner som avled Medianöverlevnad, veckor 74,0 65,9 Riskkvot 0,9 (95% CI) (0,71; 1,12) p-värde 0,3 I behandlingsarmen med kombinationsbehandling förelåg 4 fall (2%) med progression i CNS, jämfört 13 fall (6%) i behandlingsarmen med enbart capecitabin. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Den absoluta biotillgängligheten efter oral tillförsel av lapatinib är okänd, men den är ofullständig och den varierar (variationskoefficienten för AUC är cirka 70%). Serumkoncentrationer uppträder efter en mediantid på 0,25 timmar (variationsbredd 0 1,5 timmar). Toppnivån i plasma (C max ) för lapatinib uppnås omkring 4 timmar efter tillförsel. En daglig dos av mg ger ett geometriskt medelvärde (variationskoefficient) för C max vid steady state på 2,43 µg/ml (76%) och AUC-värden på 36,2 µg h/ml (79%). Den systemiska exponeringen för lapatinib ökas vid samtidigt intag av föda. AUC-värdena för lapatinib var cirka 3- respektive 4-faldigt högre (C max cirka 2,5- respektive 3-faldigt högre) vid tillförsel tillsammans med en måltid med lågt fettinnehåll (5% fett [500 kcal]) respektive högt fettinnehåll (50% fett [1000 kcal]). Lapatinib är i stor utsträckning (över 99%) bundet till albumin och surt alfa-1-glykoprotein. Studier in vitro visar på att labatinib fungerar som substrat för transportproteinerna BCRP (ABCG1) och p- glykoprotein (ABCB1). Lapatinib har också in vitro visat sig fungera som hämmare för dessa uttransportörer liksom för intransportören OATP 1B1 i levern, vid kliniskt relevanta koncentrationer (IC 50 -värdena var 2,3 µg/ml). Den kliniska betydelsen är okänd av dessa effekter på farmakokinetiken för andra läkemedel eller på den farmakologiska aktiviteten hos andra medel mot cancer. Lapatinib metaboliseras i stor utsträckning, främst via CYP3A4 och CYP3A5, med mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2C8, till flera olika oxiderade metaboliter, där ingen av dem svarar för mer än 14% av den dos som återvunnits i feces respektive 10% av lapatinibkoncentrationen i plasma. Lapatinib hämmar CYP3A (Ki 0,6 2,3 µg/ml) och CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Lapatinib hämmade inte signifikant följande enzymer i humana levermikrosomer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, eller UGT-enzymer (IC 50 -värdena in vitro var större än eller lika med 6,9 µg/ml). Halveringstiden för lapatinib, mätt efter enstaka doser, ökar med dosens storlek. Vid daglig tillförsel av lapatinib uppnås emellertid ett steady state inom 6 7 dagar, vilket indikerar att den effektiva halveringstiden ligger på 24 timmar. Lapatinib elimineras i första hand genom metabolisering via CYP3A4/5. Utsöndring via gallan kan också svara för en del av elimineringen. Den primära utsöndringsvägen för lapatinib och dess metaboliter är via feces. Andelen oförändrad lapatinib som återfinns i feces efter en oral dos har medianvärdet 27% (intervall 3 67%). Mindre än 2% av den tillförda orala dosen (mätt som lapatinib och metaboliter) utsöndras via urinen. Farmakokinetiken för lapatinib har inte studerats specifikt hos patienter med nedsatt njurfunktion, eller hos patienter som genomgår hemodialys. Tillgängliga data indikerar att ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen. 9

10 Farmakokinetiken för lapatinib har undersökts hos patienter med måttlig (n = 8) eller svår (n = 4) nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh-värde på 7 9 respektive över 9) och hos 8 friska kontrollpersoner. Den systemiska exponeringen (AUC) för lapatinib efter en gångsdos på 100 mg ökade med cirka 56% och 85% hos personer med måttlig respektive svår nedsättning av leverfunktionen. Lapatinib ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 4.4). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Lapatinib har studerats hos dräktiga råttor och kaniner, som fått orala doser på 30, 60 och 120 mg/kg/dag. Inga teratogena effekter noterades. Dock uppträdde mindre anomalier (navelartären på vänster sida, halsrevben och förtida förbening) uppträdde hos råttor vid 60 mg/kg/dag (4 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Hos kanin noterades toxicitet hos modern vid 60 och 120 mg/kg/dag (8% respektive 23% av den förväntade humana kliniska exponeringen), och spontanaborter skedde vid 120 mg/kg/dag. Vid 60 mg/kg/dag noterades lägre födselvikter och smärre skelettvariationer. Vid studier av pre- och postnatal utveckling hos råtta noterades lägre överlevnad hos ungarna fram till 21 dagars ålder vid doser på 60 mg/kg/dag eller högre (5 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Den största dos som kunde ges i denna studie utan att några effekter observerades var 20 mg/kg/dag. Inga effekter noterades på könskörtlarnas funktion hos han- eller honråttor, på parning eller på fertilitet vid doser på upp till 120 mg/kg/dag (honor) respektive 180 mg/kg/dag (hanar) (8 respektive 3 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Effekten på human fertilitet är okänd. Lapatinib klassificerades inte som klastogent eller mutagent efter ett antal olika analyser, bland annat avvikelsestudie på kinesisk hamsterkromosom, Ames-test, avvikelsestudie på human lymfocytkromosom och avvikelsestudie in vivo av benmärgskromosomer hos råtta. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärnan Mikrokristallin cellulosa Povidon (K30) Natriumstärkelseglykolat (typ A) Magnesiumstearat Filmdragering Hypromellos Titandioxid (E171) Makrogol 400 Polysorbat 80 Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 10

11 Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Varje förpackning med Tyverb innehåller 70 tabletter i blisterkartor (polyamid / aluminium / polyvinylklorid / aluminium), med 10 tabletter i varje. Varje karta är perforerad längs mittlinjen för att kartan ska kunna delas upp i dagliga doser om 5 tabletter. En multiförpackning innehåller 140 filmdragerade tabletter, i form av 2 70 tabletter i en större ytterkartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE {DD/MM/ÅÅÅÅ} Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida 11

12 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 12

13 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Glaxo Operations UK Limited Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DG Storbritannien B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén avsnitt 4.2). VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. ÖVRIGA VILLKOR Farmakovigilanssystem Innehavaren av godkännandet för försäljning måste säkerställa att systemet för farmakovigilans, såsom beskrivet i version 3 av modul i ansökan om godkännande för försäljning, är på plats och i funktion före och medan produkten finns tillgänglig på marknaden. Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännandet för försäljning förbinder sig att utföra de studier och ytterligare farmakovigilansaktiviteter som är beskrivna i farmakovigilansplanen enligt överenskommelse i version 4a av riskhanteringsplanen (RMP), i modul i ansökan om godkännande för försäljning och i alla efterföljande uppdateringar av riskhanteringsplanen överenskomna med CHMP. Enligt CHMPs riktlinjer för riskhanteringssystem för läkemedel för humant bruk ska en uppdaterad riskhanteringsplan sändas in vid samma tidpunkt som nästa periodiska säkerhetsuppdatering (PSUR). Dessutom ska en uppdaterad riskhanteringsplan sändas in När ny information finns tillgänglig som kan påverka aktuell säkerhetsspecifikation, farmakovigilansplan eller aktuella riskminimeringsaktiviteter Inom 60 dagar efter att en viktig milstolpe (farmakovigilans eller riskminimering) uppnåtts På begäran av EMEA C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen utföra följande studier. Resultaten från dessa skall beaktas för nytta-/riskförhållandet vid bedömningen av ansökan om förnyelse. 13

14 Kliniska aspekter 1. Att utföra och sända in en uppdaterad analys av överlevnadsdata för studie EGF Data cut-off date kommer att vara augusti 2008 och resultaten av analysen ska sändas in senast december Att genomföra en randomiserad och kontrollerad fas-iii studie för att utvärdera incidensen av hjärnmetastaser som plats för recidiv med lapatinib-innehållande behandling jämfört med en trastuzumab-innehållande kontrollarm Studieprotokollet ska finaliseras och sändas in till EMEA senast juli Den finala studierapporten för studien ska sändas in senast maj

15 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 15

16 A. MÄRKNING 16

17 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG (14 DAGAR, ENKELFÖRPACKNING) 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tyverb 250 mg filmdragerade tabletter lapatinib 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje filmdragerad tablett innehåller lapatinibditosylatmonohydrat i en mängd som motsvarar 250 mg lapatinib. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 70 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 17

18 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Tyverb 250 mg 18

19 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG (28 DAGAR, MULTIFÖRPACKNING) 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tyverb 250 mg filmdragerade tabletter lapatinib 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje filmdragerad tablett innehåller lapatinibditosylatmonohydrat i en mängd som motsvarar 250 mg lapatinib. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 140 filmdragerade tabletter Multiförpackning som består av 2 förpackningar, som vardera innehåller 70 filmdragerade tabletter. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 19

20 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Tyverb 250 mg 20

21 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG (14 DAGAR, DEL AV 28-DAGARS MULTIFÖRPACKNING) 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tyverb 250 mg filmdragerade tabletter lapatinib 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje filmdragerad tablett innehåller lapatinibditosylatmonohydrat i en mängd som motsvarar 250 mg lapatinib. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 70 filmdragerade tabletter Ingår i multiförpackningen, säljs inte separat. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER I FÖREKOMMANDE FALL FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL 21

22 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Tyverb 250 mg 22

23 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tyverb 250 mg tabletter lapatinib 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Glaxo Group Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ÖVRIGT 23

24 B. BIPACKSEDEL 24

25 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN Tyverb 250 mg filmdragerade tabletter Lapatinib Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller apotekspersonal. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Tyverb är och vad det används för 2. Innan du tar Tyverb 3. Hur du tar Tyverb 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Tyverb ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD TYVERB ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Tyverb används för att behandla vissa typer av bröstcancer. Det kan bromsa eller hindra cancercellers tillväxt, eller döda dem. När du tar Tyverb ska du även ta ett annat läkemedel, som innehåller den aktiva substansen capecitabin mot cancer. Information om capecitabin återfinns i bipacksedeln för capecitabin. Fråga din läkare efter information om capecitabin. 2. INNAN DU TAR TYVERB Ta inte Tyverb - om du är allergisk (överkänslig) mot lapatinib eller något av övriga innehållsämnen i Tyverb. Var särskilt försiktig med Tyverb Din läkare kontrollerar att ditt hjärta fungerar normalt före och under behandlingen med Tyverb. - Berätta för din läkare om du har några hjärtproblem, innan du börjar ta Tyverb. Innan du börjar ta Tyverb behöver din läkare också få veta,: - om du har några leverbesvär. - om du har några njurbesvär. Din läkare kommer att göra tester för att kontrollera att din lever fungerar normalt före och under din behandling med Tyverb. - Berätta för din läkare om något av detta passar in på dig. Användning av andra läkemedel Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 25

26 Det är särskilt viktigt att din läkare får veta om du tar eller nyligen tagit något av följande läkemedel. Vissa läkemedel kan påverka hur Tyverb verkar, eller Tyverb kan påverka hur andra läkemedel verkar. Till dessa läkemedel hör vissa läkemedel i följande grupper: - Erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, rifabutin, rifampicin, telitromycin läkemedel för behandling av infektioner - Ciklosporin ett läkemedel som används för att sätta ner immunförsvaret, t ex efter organtransplantationer - Ritonavir, sakvinavir läkemedel för behandling av HIV-infektion - fenytoin, karbamazepin läkemedel mot krampanfall - cisaprid ett läkemedel mot vissa matsmältningsbesvär - pimozid ett läkemedel mot vissa psykiska sjukdomar - kinidin, digoxin läkemedel mot vissa hjärtbesvär - repaglinid ett läkemedel för behandling av diabetes - verapamil ett läkemedel för behandling av högt blodtryck eller kärlkramp - nefazodon ett läkemedel för behandling av nedstämdhet - johannesört ett naturmedel för behandling av depression - topotekan, paklitaxel läkemedel mot vissa typer av cancer - rosuvastatin ett läkemedel mot höga kolesterolvärden - läkemedel som minskar surhetsgraden i magen (för behandling av magsår eller matsmältningsbesvär) - Berätta för din läkare om du tar eller nyligen har tagit några av dessa. Din läkare går igenom de läkemedel du tar för att kontrollera att du inte tar något som inte får kombineras med Tyverb. Din läkare informerar dig sedan om eventuella alternativ. Intag av Tyverb med mat och dryck Tyverb påverkas av måltidsintag. Du ska ta Tyverb antingen minst en timme före eller minst en timme efter måltid. Det är viktigt att du tar dina tabletter vid samma tidpunkt i förhållande till måltid varje dag. Till exempel, ta alltid din tablett en timme före frukost. Du ska inte dricka grapefruktjuice medan du behandlas med Tyverb. Graviditet och amning Effekten av Tyverb under graviditet är inte klarlagd. Du ska inte använda Tyverb om du är gravid, om inte din läkare uttryckligen rekommenderar detta. - Berätta för din läkare om du är gravid eller planerar en graviditet. - Använd ett säkert preventivmedel så att du inte blir gravid medan du tar Tyverb. - Berätta för din läkare om du blir gravid under behandlingen med Tyverb. Det är inte känt om Tyverb går över i bröstmjölken. Amma inte medan du tar Tyverb. - Berätta för din läkare om du ammar eller planerar att amma. - Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar Tyverb om du är osäker. Körförmåga och användning av maskiner Inga studier har gjorts av effekterna av Tyverb på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbete som kräver skärpt vaksamhet. På grund av de möjliga biverkningarna av Tyverb kan det hända att din förmåga att köra bil eller använda maskiner kan påverkas. Beskrivning av dessa biverkningar finns under rubriken Eventuella biverkningar. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare, sjuksköterska eller apotekspersonal om du är osäker. 3. HUR DU TAR TYVERB Ta alltid Tyverb enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker. 26

27 - Vanlig dos är fem tabletter Tyverb per dag. Fem tabletter Tyverb ger en sammanlagd dos på mg per dag. - Svälj de fem tabletterna hela med vatten, en i taget, vid samma tidpunkt varje dag. - Du ska ta Tyverb antingen minst en timme före eller minst en timme efter måltid. Det är viktigt att du tar dina tabletter vid samma tidpunkt i förhållande till måltid varje dag. Till exempel, ta alltid dina tabletter en timme före frukost. - Beroende på hur du reagerar på behandlingen kan din läkare bestämma att du ska sänka dosen eller tillfälligt avbryta behandlingen. - Din läkare kommer också att utföra blodtester för att kontrollera din leverfunktion före och under behandlingen med Tyverb. - Du kommer att ta ett annat läkemedel som innehåller det aktiva ämnet capecitabin medan du tar Tyverb. Din läkare kommer att förklara hur du ska dosera capecitabin, när du ska ta det och hur ofta. Om du har tagit för stor mängd av Tyverb Kontakta omedelbart läkare eller apotekspersonal. Visa om möjligt upp förpackningen. Om du har glömt att ta Tyverb Ta inte dubbel dos för att kompensera för en dos som du hoppat över. Ta bara nästa dos enligt schemat. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Tyverb orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Mycket vanliga biverkningar (Dessa kan drabba mer än 1 av 10 personer som behandlas med Tyverb i kombination med capecitabin.) - Diarré (som kan leda till uttorkning) - Berätta för din läkare om du får diarré. Övriga mycket vanliga biverkningar är: - Aptitlöshet - Illamående - Kräkningar - Utslag - Trötthet - Matsmältningsbesvär - Förstoppning - Ömhet/sår i munnen - Magont - Sömnsvårigheter - Ryggvärk - Ont i händer och fötter - Torr hud - En reaktion i huden på handflator eller fotsulor (som pirrningar, domningar, smärtor, svullnad eller rodnad) - Berätta för din läkare om någon av dessa biverkningar blir svår eller besvärande. Vanliga biverkningar (Dessa kan drabba upp till 1 av 10 personer som behandlas med Tyverb i kombination med capecitabin.) 27

28 - Effekt på hjärtats arbete I de flesta fall ger denna hjärtpåverkan inte några symtom. Om du skulle få symtom som sammanhänger med denna biverkning så är det troligen oregelbunden hjärtfrekvens och andfåddhet. - Leverproblem som kan orsaka klåda, gulnad av ögon eller hud (gulsot), eller mörk urin eller smärta eller obehag i högra övre delen av magen. - Berätta för din läkare om du känner av något sådant symtom. Övriga vanliga biverkningar: - Huvudvärk - Berätta för din läkare eller apotekspersonal om denna biverkning blir svår eller besvärande. Mindre vanliga biverkningar (Dessa kan drabba upp till 1 av 100 personer som behandlas med Tyverb i kombination med capecitabin.) - läkemedelsutlöst lunginflammation, som kan medföra andfåddhet eller hosta - Berätta omedelbart för din läkare om du känner av något sådant symtom. Andra mindre vanliga biverkningar är: - blodvärden som visar leverpåverkan (normalt lätt och övergående) Om du får någon annan biverkning - Om du märker några biverkningar som inte nämnts ovan: - Kontakta läkare eller apotekspersonal. 5. HUR TYVERB SKA FÖRVARAS Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistern. Förvaras vid högst 30 C. Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Innehålldeklaration Den aktiva substansen är lapatinibditosylatmonohydrat. Varje filmdragerad tablett innehåller lapatinib i en mängd som motsvarar 250 mg lapatinib. Övriga innehållsämnen är: - mikrokristallin cellulosa, povidon (K30), natriumstärkelseglykolat (typ A), magnesiumstearat, hypromellos, titandioxid (E171), makrogol 400, polysorbat 80, gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172). Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar 28

29 Tyverb filmdragerade tabletter är ovala, bikonvexa, gula filmdragerade tabletter, märkta med GS XJG på ena sidan. Varje förpackning med Tyverb innehåller 70 tabletter i blisterkartor av aluminiumfolie, med 10 tabletter i varje. Varje karta är perforerad längs mittlinjen för att kartan ska kunna delas upp i dagliga doser om 5 tabletter. Tyverb finns också i en multiförpackning med 140 tabletter, bestående av 2 förpackningar med vardera 70 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Innehavare av godkännande för försäljning Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. Tillverkare Glaxo Operations UK Ltd (som på marknaden uppträder under namnet Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, Storbritannien. Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: gsk.czmail@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: info@glaxosmithkline.dk Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0) produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: España GlaxoSmithKline, S.A. Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0) at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal GlaxoSmithKline Produtos Farmacêuticos, Lda. 29

30 Tel: es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0) diam@gsk.com Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: (0) Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0) Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: lv-epasts@gsk.com Tel: FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: (0) medical.x.si@gsk.com Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: (0) recepcia.sk@gsk.com Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: (0) Finland.tuoteinfo@gsk.com Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) info.produkt@gsk.com United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0) customercontactuk@gsk.com Denna bipacksedel godkändes senast Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om villkorat godkännande. Detta innebär att ytterligare erfarenhet om detta läkemedel förväntas. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att granska ny information om produkten varje år och uppdatera denna bipacksedel om det är nödvändigt. Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida 30