BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Viread 245 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat), motsvarande 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Ljusblå, mandelformade, filmdragerade tabletter, präglade på ena sidan med GILEAD och 4331 och på andra sidan med KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Viread är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av HIV-1- infekterade vuxna över 18 år. Den påvisade fördelen med Viread baseras på resultat från en studie med tidigare obehandlade patienter, inklusive patienter med hög virusmängd (> kopior/ml) och studier där Viread gavs som tillägg till en stabil bakgrundsterapi (huvudsakligen trippelbehandling) till patienter med tidig virologisk terapisvikt (< kopior/ml, där majoriteten av patienterna hade < kopior/ml) vilka tidigare behandlats med antiretrovirala medel. När det beslutas om ett nytt behandlingsschema för patienter som sviktat på en antiretroviral terapi, bör man ta noga hänsyn till de olika läkemedlens mutationsmönster, samt till den enskilde patientens tidigare behandling. Om det finns tillgång till resistenstest, kan ett sådant vara lämpligt. Se avsnitt 5.1, Farmakodynamiska egenskaper. 4.2 Dosering och administreringssätt Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Under speciella förhållanden, där patienter har särskilda svårigheter att svälja, kan Viread ges efter upplösning av tabletten i minst 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice. Vuxna: Rekommenderad dos är 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda. Barn och ungdomar: Effekt och säkerhet hos Viread för patienter under 18 år har inte fastställts (se 4.4). Viread får inte ges till barn och ungdomar förrän ytterligare information om effekt och säkerhet vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat för patienter under 18 år finns tillgänglig. Äldre: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se 4.4). 2

3 Njurinsufficiens: Tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för tenofovir ökar hos patienter med renal dysfunktion (se 5.2). Dosintervallet måste justeras hos alla patienter med kreatininclearance < 50 ml/min enligt tabellen nedan. De föreslagna justeringarna av dosintervallet är baserade på begränsade uppgifter och är möjligen inte optimala. Säkerheten och effekten som uppnås med dessa riktlinjer för justering av dosintervallet har inte utvärderats kliniskt. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant hos dessa patienter (se 4.4). Kreatininclearance (ml/min)* Hemodialyspatienter Rekommenderat 245 mg dosintervall 48 timmar timmar 7 dagar efter fullföljd hemodialysomgång** * Beräknat på idealvikt (lean body weight) ** I allmänhet dosering en gång per vecka utgående från tre hemodialysomgångar per vecka à cirka 4 timmar vardera eller efter 12 timmar av kumulativ hemodialys. Inga dosrekommendationer kan ges för patienter som inte får hemodialys och som har kreatininclearance < 10 ml/min. Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion (se 4.4 och 5.2). 4.3 Kontraindikationer Känd överkänslighet mot tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Tenofovirdisoproxilfumarat har inte studerats hos patienter under 18 år. Tenofovir elimineras främst via njurarna. Exponeringen för tenofovir kan öka markant hos patienter med måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 50 ml/min) som får dagliga doser tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat). Följaktligen krävs en justering av dosintervallet hos alla patienter med kreatininclearance < 50 ml/min. När behandling med Viread med förlängda dosintervall startat krävs noggrann övervakning av tecken på toxicitet, såsom försämring av njurfunktionen, men även av förändringar i virusmängden hos patienter med tidigare nedsatt njurfunktion. Effekt och säkerhet av Viread hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts (se 4.2 och 5.2). Nedsatt njurfunktion, som kan inkludera hypofosfatemi, har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat (se 4.8). Övervakning av njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) rekommenderas innan tenofovirdisoproxilfumarat tas, var fjärde vecka under det första året och därefter var tredje månad. Hos patienter med risk för eller med anamnes på renal dysfunktion och hos patienter med njurinsufficiens bör man överväga en ökad övervakningsfrekvens av njurfunktionen. Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance bara minskat till < 50 ml/min bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka och dosintervallet för Viread justeras (se 4.2). Man bör också överväga att avbryta behandling med tenofovirdisoproxilfumarat hos 3

4 patienter med kreatininclearancesänkning till < 50 ml/min eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Tenofovirdisoproxilfumarat har inte utvärderats hos patienter som erhåller nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2). Användning av tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxisk läkemedel. Om samtidig behandling med tenofovirdisoproxilfumarat och nefrotoxiska medel inte kan undvikas, bör njurfunktionen övervakas varje vecka. Tenofovirdisoproxilfumarat har inte utvärderats kliniskt hos patienter som får läkemedel som utsöndras av samma renala transportör, human organic anion transporter 1 (hoat1) (t.ex. adefovirdipivoxil; cidofovir, ett känt nefrotoxiskt läkemedel). Denna renala transportör (hoat1) kan vara ansvarig för tubulär sekretion och till en del för renal elimination av tenofovir, adefovir och cidofovir. Följaktligen är det möjligt att farmakokinetiken av dessa läkemedel kan förändras om de ges samtidigt. Hos friska försökspersoner gav en engångsdos av adefovirdipivoxil given tillsammans med tenofovirdisoproxilfumarat ingen relevant interaktion mellan läkemedlen vad avser farmakokinetik. Den kliniska säkerheten, inbegripet potentiella renala effekter av den samtidiga administreringen av adefovirdipivoxil och tenofovirdisoproxilfumarat är dock okänd. Såvida det inte är helt nödvändigt rekommenderas inte samtidig användning av dessa läkemedel, men om sådan användning ej kan undvikas bör njurfunktionen övervakas varje vecka (se 4.5). I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie, som jämförde tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, observerades små minskningar av skelettets mineraltäthet i höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av mineraltätheten i ryggraden och förändringarna i skelettbiomarkörer från baseline var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp som fick tenofovirdisoproxilfumarat. Minskningarna av skelettets mineraltäthet i höften var signifikant större i den här gruppen fram till vecka 96. Under de 144 veckorna förelåg emellertid ingen ökad risk för frakturer och inga tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter. Om skelettabnormitet misstänks bör lämplig specialist konsulteras. Tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter som har stammar innehållande K65R-mutationen (se 5.1). Tenofovirdisoproxilfumarat har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med tenofovirdisoproxilfumarat. Leversjukdom: Tenofovir och tenofovirdisoproxilfumarat metaboliseras inte av leverenzymer. En farmakokinetisk studie har utförts på icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar har observerats hos dessa patienter (se 5.2). Data för säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxilfumarat är begränsade för patienter med signifikant underliggande leversjukdom. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral terapi av hepatit B eller C, se även motsvarande produktinformation för dessa läkemedel. Hos patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas. Laktacidos: Laktacidos, vanligtvis förenad med leversteatos, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger. Prekliniska och kliniska data antyder att risken för förekomst av laktacidos, en för nukleosidanaloger typisk biverkan, är låg för tenofovirdisoproxilfumarat. Risken kan dock inte 4

5 uteslutas eftersom tenofovir är strukturellt besläktad med nukleosidanaloger. Tidiga symtom (symtomatisk hyperlaktatemi) är godartade matsmältningssymtom (illamående, kräkningar och buksmärta), icke-specifik olustkänsla, aptitlöshet, viktminskning, symtom från andningsorganen (snabb och/eller djup andning) eller neurologiska symtom (inklusive motorisk svaghet). Laktacidos har hög mortalitet och kan vara förenad med pankreatit, leversvikt eller njursvikt. Laktacidos uppträder vanligen efter några eller flera månaders behandling. Behandling med nukleosidanaloger skall utsättas vid symtomatisk hyperlaktatemi och metabolisk acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande aminotransferasnivåer. Försiktighet bör iakttas om nukleosidanaloger ges till patienter (i synnerhet överviktiga kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom och leversteatos (inklusive vissa läkemedel och alkohol). Patienter som samtidigt är infekterade med hepatit C och som behandlas med alfainterferon och ribavirin kan utgöra en speciell riskgrupp. Patienter med ökad risk skall följas noggrant. Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-patienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och proteashämmare samt lipoatrofi och nukleosidanaloger (NRTI). En högre risk för lipodystrofi har associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metabola störningar. Klinisk bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett. Mätning av serumlipider och blodglukos vid fasta bör övervägas. Lipidrubbningar ska behandlas på ett lämpligt sätt kliniskt (se avnitt 4.8). Eftersom tenofovir är strukturellt besläktad med nukleosidanaloger, kan risken för lipodystrofi inte uteslutas. Kliniska data från en 144-veckors studie med patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel tyder emellertid på att risken för lipodystrofi var lägre med tenofovirdisoproxilfumarat än med stavudin när det gavs tillsammans med lamivudin och efavirenz. Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondrieskada. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos HIV-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar är ofta övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om dessa neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Alla barn som in utero exponerats för nukleosid- eller nukleotidanaloger, även HIV-negativa barn, bör följas upp kliniskt och laboratoriemässigt, och bör noggrant utredas med avseende på mitokondriell dysfunktion om relevanta tecken eller symtom uppträder. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av HIV. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin resulterade i ökad systemisk exponering för didanosin. Patienter som samtidigt behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin, bör noggrant övervakas med hänsyn till didanosinrelaterade biverkningar, omfattande, men inte begränsat till, pankreatit och perifer neuropati (se 4.5). Trippelbehandling med nukleosider: Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och även resistensutveckling, båda i tidiga stadier, när tenofovirdisoproxilfumarat kombinerats med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin, givet en gång dagligen. Patienter måste underrättas om att antiretroviral terapi, inklusive tenofovirdisoproxilfumarat, inte har visats förhindra risken för överföring av HIV till andra genom sexuell kontakt eller blodkontamination. Lämpliga försiktighetsåtgärder måste fortfarande iakttas. 5

6 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Baserat på resultaten av in vitro-experiment och den kända elimineringsvägen för tenofovir, är potentialen låg för CYP450-förmedlade interaktioner mellan tenofovir och andra läkemedel. Tenofovir utsöndras via njurarna, både genom filtration och genom aktiv sekretion via anjontransportör (hoat1). Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och andra läkemedel som också utsöndras aktivt via anjontransportören (t.ex. cidofovir) kan resultera i förhöjda koncentrationer av tenofovir eller av det samtidigt administrerade läkemedlet (se 4.4). Antiretrovirala läkemedel Emtricitabin, lamivudin, indinavir och efavirenz: Samtidig administrering med tenofovirdisoproxilfumarat ledde inte till någon interaktion. När tenofovirdisoproxilfumarat gavs tillsammans med lopinavir/ritonavir observerades inga förändringar av farmakokinetiken för lopinavir eller ritonavir. AUC för tenofovir ökade med cirka 30 % när tenofovirdisoproxilfumarat gavs tillsammans med lopinavir/ritonavir. När magsaftresistenta kapslar med didanosin gavs 2 timmar före eller samtidigt med tenofovirdisoproxilfumarat ökade AUC för didanosin med 48 % respektive 60 %. Ökningen av AUC för didanos var i genomsnitt 44 % när den buffrade tabletten gavs 1 timme före tenofovir. I båda fallen var de farmakokinetiska parametrarna för tenofovir oförändrade i samband med en lätt måltid. För närvarande kan inga rekommendationer ges avseende en specifik dosjustering när dessa läkemedel ges samtidigt (se 4.4). När tenofovirdisoproxilfumarat gavs tillsammans med atazanavir, observerades en minskning av koncentrationerna av atazanavir (minskning av AUC och C min med 25 % respektive 40 %, jämfört med atazanavir 400 mg). När ritonavir tillades till atazanavir, minskade signifikant den negativa effekten av tenofovir på C min för atazanavir, medan minskningen av AUC var av samma storleksordning (minskning av AUC och C min med 25 % respektive 26 %, jämfört med atazanavir/ritonavir 300/100 mg). Samtidig administrering av atazanavir och ritonavir i kombination med tenofovir har verifierats i en klinisk studie. Övriga interaktioner Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat, metadon, ribavirin, adefovirdipivoxil (se 4.4) eller det hormonella antikonceptionsmedlet norgestimat/etinylöstradiol ledde inte till några farmakokinetiska interaktioner. Tenofovirdisoproxilfumarat måste tas tillsammans med föda, eftersom föda ökar biotillgängligheten av tenofovir (se 5.2). 4.6 Graviditet och amning Graviditet Kliniska data saknas för gravida som har exponerats för tenofovirdisoproxilfumarat. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter för tenofovirdisoproxilfumarat med avseende på dräktighet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se 5.3). Tenofovirdisoproxilfumarat bör endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken för fostret. Då de potentiella riskerna för utvecklingen av människofoster är okända, måste dock användningen av tenofovirdisoproxilfumarat till fertila kvinnor vara förenad med användning av effektiva preventivmedel. 6

7 Amning I djurförsök har man visat att tenofovir utsöndras i mjölk. Det är okänt om tenofovir utsöndras i bröstmjölk från människa. Därför rekommenderas mödrar som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat att inte amma sina spädbarn. Generellt sett, bör HIV-infekterade kvinnor enligt rekommendation inte amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV till barnet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att köra bil eller använda maskiner har utförts. 4.8 Biverkningar Bedömningen av biverkningarna baseras på erfarenhet efter introduktion på marknaden och erfarenhet från två studier med 653 tidigare behandlade patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel i 24 veckor samt även från en dubbelblind, jämförande, kontrollerad studie där 600 tidigare obehandlade patienter behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) (n = 299) eller stavudin (n = 301) i kombination med lamivudin och efavirenz i 144 veckor. Cirka en tredjedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andra antiretrovirala medel. Reaktionerna är normalt lätta till måttliga gastrointestinala biverkningar. Biverkningar med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen redovisas för varje organsystem samt med absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000) eller mycket sällsynta (< 1/10 000), inklusive enskilda rapporter. Metabolism och nutrition: Mycket vanliga: hypofosfatemi Sällsynta: laktacidos Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Mycket sällsynta: dyspné Centrala och perifera nervsystemet: Mycket vanliga: yrsel Magtarmkanalen: Mycket vanliga: diarré, illamående, kräkning Vanliga: flatulens Sällsynta: pankreatit Hud och subkutan vävnad: Sällsynta: hudutslag Njurar och urinvägar: Sällsynta: njursvikt, akut njursvikt, proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom), förhöjda kreatininvärden Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Mycket sällsynta: asteni Cirka 1 % av de tenofovirdisoproxilfumaratbehandlade patienterna avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala biverkningar. 7

8 Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metabola störningar såsom hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4). Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-patienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering ( buffalo hump ). I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie med patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, i vilken tenofovirdisoproxilfumarat jämfördes med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz, var incidensen av lipodystrofi signifikant lägre hos de patienter som fick tenofovirdisoproxil jämfört med de som fick stavudin. I den grupp som fick tenofovirdisoproxilfumarat var också den genomsnittliga ökningen av triglycerider och totalt kolesterol vid fasta signifikant mindre än i jämförelsegruppen. 4.9 Överdosering Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se 4.8 och 5.3) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov. Tenofovir kan elimineras med hemodialys; medianvärdet för clearance av tenofovir vid hemodialys är 134 ml/min. Eliminering av tenofovir med peritonealdialys har inte studerats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J05AF07 Verkningsmekanism: Tenofovirdisoproxilfumarat är fumaratsaltet av prodrugen tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil absorberas och omvandlas till den aktiva substansen tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog. Tenofovir omvandlas därefter till den aktiva metaboliten, tenofovirdifosfat, genom konstitutivt uttryckta cellulära enzymer via två fosforyleringsreaktioner både i vilande och aktiverade T-celler. Tenofovirdifosfat har en intracellulär halveringstid på 10 timmar i aktiverade och 50 timmar i vilande perifera mononukleära blodceller (PBMC). Tenofovirdifosfat hämmar virala polymeraser via kompetitiv hämning med det naturliga deoxyribonukleotidsubstratet och, efter inkorporering i DNA, via DNA-kedjeavbrott. Tenofovirdifosfat är en svag inhibitor av cellulära polymeraser α, β och γ, med kinetiska inhibitionskonstanter (K i ) som är > 200 gånger högre för human DNA-polymeras α (5,2 µmol/l) och > gånger högre för human DNA-polymeras β och γ (81,7 respektive 59,5 µmol/l) än dess K i mot HIV-1 omvänd transkriptas (0,02 µmol/l). Vid koncentrationer på upp till 300 µmol/l har tenofovir även visat sig sakna effekt på syntesen av mitokondrie-dna eller produktionen av mjölksyra i in vitro-analyser. Farmakodynamiska effekter: Tenofovir har in vitro antiviral aktivitet mot retrovirus och hepadnavirus. Den koncentration av tenofovir som krävs för 50 % inhibition (IC 50 ) av laboratoriestammen HIV-1 IIIB av vildtyp är 1 6 µmol/l i lymfoida cellinjer och 1,1 µmol/l mot primära HIV-1 subtyp B-isolat i PBMC. Tenofovir är också aktivt mot HIV-1 subtyp A, C, D, E, F, G och O och mot HIV BaL i primära monocyt-/makrofagceller. Tenofovir visar aktivitet in vitro mot HIV-2, med en IC 50 på 4,9 µmol/l i MT-4-celler, och mot hepatit B-virus med en IC 50 på 1,1 µmol/l i HepG celler. Aktiviteten hos tenofovir mot rekombinant HIV-1 med didanosinresistens (L74V), zalcitabinresistens (T69D) och multinukleosidläkemedelsresistens (Q151M komplex) förblir inom det dubbla för vildtyp IC 50. Aktiviteten hos tenofovir mot HIV-1-stammar med zidovudin-associerade mutationer förefaller 8

9 bero på typ och antal av dessa resistensmutationer. Vid förekomst av mutation T215Y observerades en fördubbling av IC 50. I 10 prov som hade multipla zidovudinassocierade mutationer (medelvärde 3,4), observerades en i genomsnitt 3,7-faldig ökning av IC 50 (intervall 0,8 till 8,4). Multinukleosidresistent HIV-1 med dubbel T69S insättning har reducerad känslighet för tenofovir (IC 50 > 10-falt). Tenofovir visar full aktivitet mot omvänd transkriptashämmarresistent HIV-1 av ickenukleosidtyp med K103N- eller Y181C-mutationer. Korsresistens mot proteashämmarresistenta mutationer förväntas inte på grund av att olika virala enzym angrips. Stammar av HIV-1 med 3- eller 4-faldigt reducerad mottaglighet för tenofovir och en K65R-mutation i omvända transkriptasen har selekterats in vitro. K65R-mutationen i omvända transkriptasen kan även selekteras av zalcitabin, didanosin och abakavir, och orsakar reducerad mottaglighet för zalcitabin, didanosin, abakavir och lamivudin (14-, 4-, 3- respektive 25-faldigt). Tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter som har stammar innehållande K65R-mutationen (se även 4.4). Den kliniska aktiviteten hos tenofovirdisoproxilfumarat har inte fastställts mot hepatit B-virus (HBV) hos människa. Det är okänt om behandling av patienter som både är infekterade med HIV-1 och HBV kommer att leda till utvecklingen av HBV-resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat eller andra läkemedel. Klinisk effekt: Effekterna av tenofovirdisoproxilfumarat hos tidigare behandlade och tidigare obehandlade HIV-1-infekterade vuxna har visats i studier med 48 veckors varaktighet. I studie GS behandlades 550 tidigare behandlade patienter med placebo eller tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) i 24 veckor. Genomsnittligt CD4-celltal var 427 celler/mm 3, genomsnittlig baseline plasma HIV-1-RNA-nivå var 3,4 log 10 kopior/ml (78 % av patienterna hade en virusmängd på < kopior/ml) och genomsnittlig längd av tidigare HIVbehandling var 5,4 år. Baseline genotypisk analys av HIV-isolat från 253 patienter avslöjade att 94 % av patienterna hade HIV-1-resistensmutationer associerade med omvända transkriptashämmare av nukleosid typ, 58 % hade mutationer associerade med proteashämmare och 48 % hade mutationer associerade med omvända transkriptashämmare av icke-nukleosid typ. Vecka 24 var den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline i log 10 plasma HIV-1-RNAnivåer (DAVG 24 ) -0,03 log 10 kopior/ml och -0,61 log 10 kopior/ml för de som fick placebo respektive de som fick tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) (p < 0,0001). HIV-patienter vilkas virusuttryck omfattade 3 eller fler tymidinanalog-associerade mutationer (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat). Den virologiska responsen var väsentligt sänkt hos patienter med virusstammar med > 10-faldig zidovidinfenotypisk resistens. En statistiskt signifikant förändring till fördel för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) sågs i den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline vecka 24 (DAVG 24 ) för CD4-tal (+13 celler/mm 3 för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) mot -11 celler/mm 3 för placebo, p-värde = 0,0008). Den antivirala responsen på tenofovirdisoproxilfumarat varade 48 veckor (DAVG 48 var -0,57 log 10 kopior/ml, andelen patienter med HIV-1-RNA under 400 eller 50 kopior/ml var 41 % respektive 18 %). Åtta (2 %) patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) utvecklade K65R-mutationen inom de 48 första veckorna. Den 144-veckors dubbelblinda aktivt kontrollerade fasen av studien GS utvärderade effekt och säkerhet av tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) mot stavudin när det används i kombination med lamivudin och efavirenz hos HIV-1-infekterade patienter, tidigare obehandlade med antiretroviral terapi. Genomsnittligt baseline CD4-celltal var 279 celler/mm 3, genomsnittlig baseline plasma HIV-1- RNA-nivå var 4,91 log 10 kopior/ml, 19 % av patienterna hade symtomatisk HIV-1-infektion och 18 % hade AIDS. Patienterna var indelade efter basline HIV-1- RNA och CD4-tal. Fyrtiotre procent av patienterna hade vid baseline virusmängd > kopior/ml och 39 % hade CD4-celltal < 200 celler/ml. 9

10 Vid intent to treat analys (avsaknad av data och byte av antiretroviral terapi betraktades som misslyckande) var andelen patienter med HIV-1-RNA under 400 kopior/ml och 50 kopior/ml vid 48 veckors behandling 80 % respektive 76 % i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat), jämfört med 84 % respektive 80 % i gruppen som behandlades med stavudin. Vid 144 veckor var andelen patienter med HIV-1-RNA under 400 kopior/ml och 50 kopior/ml 71 % respektive 68 % i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat), jämfört med 64 % respektive 63 % i gruppen som behandlades med stavudin. Den genomsnittliga ändringen från baseline av HIV-1-RNA och CD4-talet vid 48 veckors behandling var likartad i båda behandlingsgrupperna (-3,09 och -3,09 log 10 kopior/ml; +169 och 167 celler/mm 3 i gruppen tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) respektive stavudingruppen). Vid 144 veckors behandling var den genomsnittliga ändringen från baseline fortfarande likartad i båda behandlingsgrupperna (-3,07 och -3,03 log 10 kopior/ml; +263 och +283 celler/mm 3 i gruppen tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) respektive stavudingruppen). En genomgående behandlingsrespons på tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) observerades oberoende av baseline HIV-1-RNA och CD4-tal. K65R-mutationen inträffade hos en något högre procentuell andel patienter i gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat än i den aktiva kontrollgruppen (2,7 % mot 0,7 %). Efavirenz- eller lamuvidin-resistens antingen föregick eller inträffade samtidigt med utvecklingen av K65R i samtliga fall. Åtta patienter hade HIV med K65R i gruppen som fick tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat), 7 av dessa fall inträffade under de första 48 behandlingsveckorna och det sista fallet under vecka 96. Fram till vecka 144 observerades ingen ytterligare utveckling av K65R. Vid såväl genotypsom fenotypanalys fanns inga tecken på andra resistensvägar mot tenofovir. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Tenofovirdisoproxilfumarat är en vattenlöslig esterprodrug som in vivo snabbt övergår till tenofovir och formaldehyd. Tenofovir omvandlas intracellulärt till tenofovirmonofosfat och till den aktiva komponenten tenofovirdifosfat. Absorption Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till HIV-infekterade patienter absorberas tenofovirdisoproxilfumarat snabbt och omvandlas till tenofovir. Administrering av flera doser av tenofovirdisoproxilfumarat tillsammans med föda till HIV-infekterade patienter gav för C max, AUC 0- och C min för tenofovir medelvärdena (% CV) 326 (36,6 %) ng/ml, (41,2 %) ng timme/ml respektive 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maximala serumkoncentrationer av tenofovir har observerats i serum inom en timme efter intag på fastande mage och inom två timmar tillsammans med föda. Den orala biotillgängligheten av tenofovir efter administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till fastande patienter var cirka 25 %. Administrering av tenofovirdisoproxilfumarat tillsammans med en måltid med stort fettinnehåll ökade den orala biotillgängligheten, med en ökning i tenofovirs AUC med cirka 40 % och C max med cirka 14 %. Efter den första dosen tenofovirdisoproxilfumarat till patienter som intagit föda sträckte sig medianvärdet för C max i serum från 213 till 375 ng/ml. Administrering av tenofovirdisoproxilfumarat tillsammans med en lätt måltid hade dock ingen signifikant effekt på tenofovirs farmakokinetik. Distribution Efter intravenös administrering uppskattades distributionsvolymen vid steady-state av tenofovir till cirka 800 ml/kg. Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat distribueras tenofovir till de flesta vävnader med högst koncentration i njure, lever och tarminnehåll (prekliniska studier). Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 µg/ml. 10

11 Biotransformation In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir är substrat för CYP450- enzymerna. Dessutom, vid koncentrationer avsevärt högre (cirka 300 gånger) än de som observerats in vivo, hämmade inte tenofovir läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450-isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolism (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat hade vid en koncentration på 100 µmol/l ingen effekt på någon av CYP450-isoformerna, förutom CYP1A1/2, där en liten (6 %) men statistiskt signifikant reduktion i metabolismen av CYP1A1/2-substrat observerades. Baserat på dessa data är det osannolikt att kliniskt relevanta interaktioner skulle inträffa som involverar tenofovirdisoproxilfumarat och läkemedel som metaboliseras av CYP450. Elimination Tenofovir utsöndras främst via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka % av den utsöndrade dosen oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Total clearance har uppskattats till cirka 230 ml/timme/kg (cirka 300 ml/min). Njurclearance har uppskattats till cirka 160 ml/timme/kg (cirka 210 ml/min), vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär utsöndring är en viktig del i elimininationen av tenofovir. Efter oral administrering är den slutgiltiga halveringstiden för tenofovir cirka timmar. Linearitet/icke-linearitet Farmakokinetiken för tenofovir var oberoende av tenofovirdisoproxilfumaratdosen vid dosintervallet 75 till 600 mg och påverkades inte av upprepad dosering vid någon dosnivå. Ålder och kön Den begränsade informationen om farmakokinetiken för tenofovir hos kvinnor visar inte på någon större könsskillnad. Farmakokinetiska studier har inte utförts på barn och ungdomar (under 18 år) eller äldre (över 65 år). Farmakokinetik har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper. Nedsatt njurfunktion Farmakokinetiska parametrar för tenofovir bestämdes efter administrering av en engångsdos tenofovirdisoproxil 245 mg till 40 icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion definierad enligt baseline kreatininclearance (Creatinine Clearance, CrCl) (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = ml/min). Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från (12 %) ng timme/ml hos patienter med CrCl > 80 ml/min till (30 %) ng timme/ml, (42 %) ng timme/ml respektive (45 %) ng timme/ml hos patienter med lätt, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning. Dosrekommendationerna till patienter med nedsatt njurfunktion, med ökade dosintervall, förväntas resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre C min -nivåer hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Hos patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min) som kräver hemodialys ökade koncentrationerna av tenofovir mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 48 timmar genom att uppnå ett genomsnittligt C max på ng/ml och en genomsnittlig AUC 0-48t på ng timme/ml. En ändring av dosintervallet för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) rekommenderas hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min eller hos patienter som redan har ESRD och behöver dialys (see 4.2). 11

12 Farmakokinetiken för tenofovir hos patienter med kreatininclearance < 10 ml/min som inte behandlas med hemodialys och hos patienter med ESRD som behandlas med peritonealdialys eller andra former av dialys har inte studerats. Nedsatt leverfunktion En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs C max och AUC 0- var 223 (34,8 %) ng/ml respektive (50,8 %) ng timme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289 (46,0 %) ng/ml respektive (43,5 %) ng timme/ml hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning och 305 (24,8 %) ng/ml respektive (44,0 %) ng timme/ml hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning. Intracellulär farmakokinetik I icke-prolifierande humana perifera blodmonocyter (PBMC:er) var halveringstiden för tenofovirdifosfat cirka 50 timmar, medan halveringstiden för fytohemagglutinin-stimulerade PBMC:er var cirka 10 timmar. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska studier utförda på råtta, hund och apa visade på effekter i målorganen magtarmkanal, njure, skelett och en minskning av serumfosfatkoncentrationen. Toxisk påverkan på skelettet diagnosticerades som osteomalaci (apa) och minskad mineraltäthet i skelettet (råtta och hund). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av skelettets mineralhalt. Inga slutsatser kan emellertid dras rörande dessa toxiska biverkningars underliggande mekanismer. Reproduktionsstudier utfördes på råttor och kaniner. Inga effekter sågs på parnings- eller fertilitetsparametrar eller på dräktighets- eller fosterparametrar. Inga makroskopiska fosterförändringar fanns i mjuka vävnader eller skelettet. Tenofovirdisoproxilfumarat reducerade viabilitet och vikt hos avkomman i peri-postnatala toxicitetsstudier. Genotoxicitetsstudier har visat att tenofovirdisoproxilfumarat var negativt i mikrokärntest på musbenmärg in vivo men positivt för inducering av framåtmutationer i L5178Y muslymfomcellanalys in vitro med eller utan S9 metabolisk aktivering. Tenofovirdisoproxilfumarat var positivt i Ames test (stam TA 1535) i två av tre studier, en gång med S9 mix (6,2 6,8-faldigt förhöjt) och en gång utan S9 mix. Tenofovirdisoproxilfumarat var också svagt positiv i en in vivo/in vitro unscheduled DNA synthesis test på primära hepatocyter från råtta. Tenofovirdisoproxilfumarat uppvisade ingen karcinogen potential i en oral långtids karcinogenicitetsstudie på råtta. En oral långtids karcinogenicitetsstudie på mus visade en låg förekomst av duodenala tumörer, vilka ansågs sannolikt vara relaterade till höga lokala koncentrationer av tenofovirdisoproxilfumarat i magtarmkanalen vid en dos på 600 mg/kg/dag. Tumörbildningsmekanismen är visserligen osäker, men fynden torde inte vara relevanta för människa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kärna: Mikrokristallin cellulosa Pregelatiniserad stärkelse (glutenfri) Kroskarmellosnatrium Laktosmonohydrat Magnesiumstearat 12

13 Dragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Titandioxid (E171) Glyceroltriacetat Indigokarmin (E132) 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Viread tillhandahålls i flaskor av polyetylen med hög densitet (HDPE) och barnsäker tillslutning, som innehåller 30 filmdragerade tabletter med kiselgel som torkmedel. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/01/200/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 05/02/ DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

14 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 14

15 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Altana Pharma Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse D Oranienburg Tyskland Gilead Sciences Ltd 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock Co. Dublin Irland I läkemedlets tryckta bipacksedel skall namn på och adress till innehavaren av tillverkningstillståndet som ansvarar för frisläppandet av den relevanta satsen anges. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för detta läkemedel som godkänts genom detta beslut. Innehavaren av godkännande för försäljning skall fortsätta att lämna in periodiska säkerhetsuppdateringar (PSUR) var sjätte månad. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studieprogram, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. SÄKERHET SO 9 Hos de 17 patienter som fick fosfattillskott avhjälptes fosfatemin. Detta talar i hög grad för hypotesen om en rubbning av tarmabsorptionen. Hos patienter med proximal tubulopati kan fosfattillskott oftast inte avhjälpa hypofosfatemi, vilket stärker hypotesen. Denna analys är visserligen tillräcklig för att man skall kunna hävda att det inte föreligger någon tubulopati, men innehavaren av godkännandet för försäljning uppmanas att genomföra en uppföljningsåtgärd inom en stor studie av fosfattillskott för att i förekommande fall föreslå tydliga rekommendationer i produktresumén (vilken dos, vilken frekvens, när bör fosfattillförseln upphöra?). 96-veckors säkerhetsdata från en klinisk studie, GS , på vuxna, tyder på att incidensen av hypofosfatemi var likartad vid såväl närvaro som frånvaro av tenofovirdisoproxilfumarat. 15

16 En oberoende datakontrollkommitté (IDMC) kommer att tillsättas för att övervaka PACTG-studien av pediatriska patienter. Om IDMC finner en ökad frekvens av hypofosfatemi hos barn som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat vid en interimsanalys, skall Gilead arbeta tillsammans med PACTG för att ändra protokollet så att effekterna av fosfattillskott hos barn som utvecklar hypofosfatemi undersöks. SO 10 Analysen av rådata avseende möjlig bentoxicitet inger fortfarande tillförsikt. Trots detta bör uppgifterna om vitamin D-halt och hydroxiprolinuri redovisas eftersom de kan påverka bedömningen dels av om det föreligger en inducerad osteomalaci, dels av om det är motiverat att systematiskt tillföra oralt kalcium- och vitamin D-tillskott. Den slutliga 144-veckorsrapporten från studie GS kommer att lämnas senast den 31 maj Då kommer även ett svar på CPMP-kommentarerna om 96-veckors bensäkerhet att lämnas. SO 11 De osteodensimetriska uppgifterna inger tillförsikt men är ofullständiga. En noggrannare bedömning av bentoxiciteten, och av i vilken mån denna är en följd av hypofosfatemi, skall göras inom ramen för pågående eller planerade studier med hjälp av mätningar av bentäthet och uppföljning av biomarkörer för benvävnadsomsättning (resorption och bildning). Denna bedömning skall redovisas så snart den är färdig. Den slutliga 144-veckorsrapporten från studie GS kommer att lämnas senast den 31 maj Då kommer även ett svar på CPMP-kommentarerna om 96-veckors bensäkerhet att lämnas. 16

17 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 17

18 A. MÄRKNING 18

19 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN TEXT PÅ KARTONG OCH FLASKANS ETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN Viread 245 mg filmdragerade tabletter Tenofovirdisoproxil 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje filmdragerad tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil motsvarande 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 30 filmdragerade tabletter. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 19

20 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/01/200/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 20

21 B. BIPACKSEDEL 21

22 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Viread och vad används det för 2. Innan du tar Viread 3. Hur du tar Viread 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Viread 6. Övriga upplysningar Viread 245 mg filmdragerade tabletter Tenofovirdisoproxil Det aktiva innehållsämnet är tenofovir. Varje Viread-tablett innehåller 245 mg tenofovirdisoproxil (i form av 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat) motsvarande 136 mg tenofovir. Övriga innehållsämnen är: Tablettkärna: Mikrokristallin cellulosa Pregelatiniserad stärkelse (glutenfri) Kroskarmellosnatrium Laktosmonohydrat Magnesiumstearat Tablettdragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Titandioxid (E171) Glyceroltriacetat Indigokarmin (E132) Innehavare av godkännande för försäljning: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Storbritannien Tillverkare: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irland eller 22

23 Altana Pharma Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse D Oranienburg Tyskland 1. VAD ÄR VIREAD OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR Viread 245 mg filmdragerade tabletter är mandelformade och ljusblå i färgen. Tabletterna är präglade på ena sidan med GILEAD och 4331 och på andra sidan med 300. Viread 245 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i flaskor som innehåller 30 tabletter. Viread tillhör en grupp virushämmande läkemedel som kallas omvända transkriptashämmare av nukleotid typ. Viread används för att behandla human immunbristvirusinfektion (HIV) hos vuxna. Det här läkemedlet måste tas i kombination med andra läkemedel mot HIV. Detta läkemedel botar inte HIV-infektion. Medan du tar Viread kan du fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som förknippas med HIV-infektion. 2. INNAN DU TAR VIREAD Ta inte Viread: Om du är överkänslig (allergisk) mot tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller något av övriga innehållsämnen i Viread. Var särskilt försiktig med Viread: Viread minskar inte risken för att överföra HIV till andra via sexuell kontakt eller blodsmitta. Därför är det viktigt att fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder så att du inte överför HIV till andra. Informera din läkare om du tidigare har haft lever- eller njursjukdomar eller om dina blod- eller urinprov har visat att du har problem med lever eller njurar. Viread kan påverka dina njurar. Din läkare kommer att ordinera några blodprov för att kontrollera att dina njurar fungerar normalt. Beroende på resultatet av dessa prover kan din läkare komma att råda dig att ta Viread mindre ofta eller att avbryta behandlingen med Viread. Viread har orsakat skada på skelettet hos djur. I en 3 år lång klinisk studie av Viread observerades inga kliniskt betydelsefulla skelettskador. Viread är nära besläktat med en läkemedelstyp som kan orsaka laktacidos (överskott av mjölksyra i ditt blod) tillsammans med förstorad lever. Data från djur och människor antyder att risken för att laktacidos ska uppkomma vid behandling med Viread är liten. Djup, snabb andning, dåsighet och diffusa symtom som illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på att en laktacidos utvecklas. Dessa sällsynta men allvarliga biverkningar har vid enstaka tillfällen haft dödlig utgång. Laktacidos uppträder oftare hos kvinnor, särskilt hos kvinnor med stor övervikt. Om du har en leversjukdom kan risken också vara större att detta tillstånd inträffar. Din läkare kommer att göra täta kontroller medan du behandlas med Viread för att fastställa eventuella tecken på att du utvecklar laktacidos. Omfördelning, ansamling eller förlust av kroppsfett kan inträffa hos patienter som erhåller antiretroviral kombinationsterapi. Kontakta din läkare om du lägger märke till förändringar i kroppsfettet. 23

24 Berätta för läkaren om du sedan tidigare har eller har haft en leversjukdom. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretrovirala medel löper ökad risk för svåra och eventuellt dödliga leverbiverkningar. För sådana patienter kan blodprover behövas för kontroll av leverns funktion. Graviditet: Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar något läkemedel. Om du blir eller om du planerar att bli gravid, måste du kontakta din läkare för att diskutera möjliga biverkningar samt den antiretrovirala behandlingens fördelar och risker för dig och ditt barn. Viread har inte visats vara säkert att använda vid graviditet hos människa. Därför är det viktigt att fertila kvinnor som behandlas med Viread använder en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet. Om du har tagit Viread under din graviditet, kan läkaren begära att du gör regelbundna besök för kontroll av barnets utveckling. Vid sådana besök kan blodprover och andra diagnostiska undersökningar komma att göras. För barn med en mamma som tagit nukleosid- och nukleotidanaloger under graviditeten är fördelen med den minskade risken för att infekteras med HIV större än risken för biverkningar. Amning: Det är okänt om den aktiva substansen i detta läkemedel utsöndras i människans bröstmjölk. Därför bör ammande mödrar sluta amma under behandlingen med Viread. Generellt sett bör inte kvinnor som är infekterade med HIV amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV till det nyfödda barnet genom bröstmjölken. Körförmåga och användning av maskiner: Effekten av Viread på din förmåga att köra bil eller använda maskiner har inte bedömts. Intag av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Du ska tala om för din läkare om du tar andra läkemedel som kan skada dina njurar, såsom aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2. En växelverkan har setts med didanosin i buffrade tabletter och magsaftresistenta kapslar. Blodnivåerna av didanosin kan öka vid samtidigt intag av tenofovir. Om din antiretrovirala (virushämmande) behandling inkluderar både Viread och didanosin kommer din läkare därför att göra noggranna kontroller med avseende på didanosinförknippade biverkningar. Du ska inte avbryta behandlingen utan att tala med din läkare. Man har dessutom sett en liten växelverkan mellan Viread och lopinavir/ritonavir, denna ansågs dock inte vara betydelsefull. 3. HUR DU TAR VIREAD Vanlig dos är en tablett Viread 245 mg en gång dagligen vid måltid. Din läkare kan bestämma ett annorlunda dosschema om du har problem med njurarna. Din läkare kommer att skriva ut Viread i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Läs de andra antiretrovirala läkemedlens bipacksedlar för instruktion för hur dessa läkemedel ska tas. Om du har särskilda svårigheter att svälja kan du krossa tabletten i cirka 100 ml (ett halvt glas) vatten, apelsinjuice eller druvjuice genom att försiktigt använda spetsen på en sked för att underlätta upplösningen av tabletten. Rör om och drick omedelbart. 24