PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Mirtazapin Actavis 15 mg filmdragerad tablett Mirtazapin Actavis 30 mg filmdragerad tablett Mirtazapin Actavis 45 mg filmdragerad tablett 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg mirtazapin. Varje filmdragerad tablett innehåller 30 mg mirtazapin. Varje filmdragerad tablett innehåller 45 mg mirtazapin. Hjälpämne: laktosmonohydrat. Mirtazapin Actavis 15 mg filmdragerad tablett: Varje tablett innehåller 101,8 mg Mirtazapin Actavis 30 mg filmdragerad tablett: Varje tablett innehåller 203,6 mg Mirtazapin Actavis 45 mg filmdragerad tablett: Varje tablett innehåller 305,4 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. 15 mg tablett: gul med skåra på båda sidorna, 10 x 5,2 mm, oval, bikonvex, filmdragerad tablett. Märkt med I på ena sidan. 30 mg tablett: brun med skåra på båda sidorna, 12,7 x 6,5 mm, oval, bikonvex, filmdragerad tablett. Märkt med I på ena sidan. 45 mg tablett: vit, 14,5 x 7,5 mm, oval, bikonvex, filmdragerad tablett. Märkt med I på ena sidan. Tabletterna kan delas i två lika stora delar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Egentlig depression 4.2 Dosering och administreringssätt Tabletten ska sväljas hel med tillräcklig mängd vätska. Kan tas med eller utan föda. Vuxna: Initialdos är vanligtvis 15 mg eller 30 mg, företrädesvis till natten. Underhållsdos är vanligtvis mellan 15 mg och 45 mg dagligen. Äldre: Dosering som till vuxna. Dosjusteringar, speciellt dosökningar, ska göras med försiktighet och under noggrann övervakning för att säkerställa en tillfredsställande och säker behandlingseffekt. Barn och ungdomar (< 18 år) 1
Mirtazapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom säkerhet och effekt inte undersökts på denna patientgrupp (se avsnitt 4.4). Nedsatt njur- eller leverfunktion Eliminationen av mirtazapin kan vara lägre hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Detta ska beaktas vid förskrivning till dessa patientgrupper eller då effekten av behandlingen utvärderas. Mirtazapin har en halveringstid på 20-40 timmar. Mirtazapin Actavis administreras företrädesvis en gång dagligen på kvällen innan sänggående. Dygnsdosen kan också fördelas på två tillfällen, morgon och innan sänggående. Den högre dosen bör ges på kvällen. Den antidepressiva effekten av mirtazapin visar sig oftast efter 1-2 veckors användning. Behandling med adekvat dos bör resultera i positiv respons inom 2-4 veckor. Vid otillfredställande effekt kan dosen höjas till maximal dosering. Efter att optimal klinisk effekt uppnåtts och patienten är symtomfri bör behandlingen fortgå under 4-6 månader innan ett successivt utsättande övervägs. Om ingen klinisk respons uppnås inom 2-4 veckor med maximal dos bör behandlingen successivt avbrytas. Successiv nedtrappning av dosen är nödvändig för att undvika utsättningssymtom (se avsnitt 4.4). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot mirtazapin eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Användaning hos barn och ungdomar under 18 år Mirtazapin ska inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar att behandla en patient under 18 år, ska patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling. Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess att förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna. Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år. Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, ska följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer. Benmärgsdepression, som ofta manifesterar sig genom granulocytopeni eller agranulocytos, har rapporterats hos patienter som använder mirtazapin. Denna effekt ses oftast efter 4-6 veckors behandling och försvinner vanligtvis efter utsättande av behandling. I sällsynta fall har reversibel agranulocytos också rapporterats i kliniska studier med mirtazapin. 2
Behandlande läkare ska vara observant på feber, halsont, stomatit och andra tecken på pågående infektion. Om dessa symtom uppstår ska behandling avbrytas och fullständig blodstatus kontrolleras. För följande patientgrupper bör försiktighet iakttagas och patienterna noggrant övervakas vid administrering av mirtazapin: - Epilepsi eller organiskt hjärnsyndrom. Dock har klinisk erfarenhet visat att epileptiska anfall är sällsynta under behandling med mirtazapin. Såsom vid behandling med andra antidepressiva bör mirtazapin sättas in med försiktighet till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen bör sättas ut hos alla patienter som utvecklar kramper, eller hos patienter som får kramper mer frekvent. Antidepressiva bör undvikas till patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi och patienter med kontrollerad epilepsi bör noggrant övervakas. - Nedsatt lever- eller njurfunktion. - Hjärtsjukdom såsom överledningsrubbningar, angina pectoris eller nyligen genomgången infarkt, som kräver sedvanlig försiktighet vid samtidig användning av annan läkemedelsbehandling. - Lågt blodtryck. Som för andra antidepressiva läkemedel bör försiktighet iakttagas hos patienter med följande tillstånd: - Miktionsstörningar såsom vid prostatahyperplasi (även om mirtazapin endast har en liten antikolinerg effekt). - Akut trångvinkelglaukom och ökat intraokulärt tryck (risken för dessa problem är väldigt liten vid behandling med mirtazapin då den antikolinerga effekten är svag). - Gastrointestinal obstruktion eller ileus (risken för dessa problem är väldigt liten vid behandling med mirtazapin då den antikolinerga effekten är svag). - Diabetes mellitus. Antidepressiva kan påverka blodsockerkontrollen hos patienter med diabetes. Insulin och/eller oral hypoglykemisk dosering kan behöva justeras och följas noga. Behandlingen bör utsättas om gulsot utvecklas. Som för andra antidepressiva läkemedel bör man ha följande i åtanke: - Försämring av psykotiska symtom kan uppträda när antidepressiva ges till patienter med schizofreni eller annan psykos; paranoida tankar kan intensifieras. - När den depressiva fasen av manodepressiv sjukdom behandlas kan den övergå i manisk fas. Vid utvecklande av maniskt tillstånd bör behandlingen sättas ut. - Även om antidepressiva läkemedel inte är vanebildande, så kan abrupt avbrytande av långtidsbehandling ge ångest, agitation, illamående, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla. Äldre patienter är oftare mer känsliga, speciellt beträffande biverkningar av antidepressiva läkemedel. I kliniska studier med mirtazapin har biverkningar inte rapporterats mer frekvent hos äldre patienter än för andra åldersgrupper, dock är erfarenheten hittills begränsad. - Interaktion mellan mirtazapin och andra serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI) beskrivs i avsnitt 4.5. Mirtazapin Actavis innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktatbrist eller glukosgalaktosmalabsorbtion. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Farmkodynamiska interaktioner Mirtazapin bör inte administreras tillsammans med monoaminoxidas (MAO) hämmare och inte heller inom två veckor efter avslutad behandling med MAO hämmare. Mirtazapin kan öka den sedativa effekten av bensodiazepiner och andra sedativt aktiva substanser. Försiktighet ska iakttagas när dessa läkemedel förskrivs tillsammans med mirtazapin, då det kan resultera i en potentiering av deras CNS-depressiva effekter. 3
Mirtazapin kan öka den CNS-depressiva effekten som alkohol ger, det gäller även vice versa. Patienter bör därför informeras att undvika alkoholhaltiga drycker. Om andra serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI, SNRI, TCA och tramadol) används samtidigt med mirtazapin finns risk för interaktion som kan leda till utveckling av serotonergt syndrom. Erfarenheter efter marknadsintroduktionen visar att serotonergt syndrom är mycket sällsynt hos patienter behandlade med mirtazapin ensamt eller i kombination med SSRI. Om kombinationen anses terapeutiskt nödvändig ska dosförändringar göras med försiktighet och med noggrann övervakning beträffande tecken på begynnande serotonerg överstimulering. Inga relevanta kliniska effekter eller påverkan på farmakokinetik har observerats hos människa vid samtidig behandling med mirtazapin och litium. Mirtazapin 30 mg en gång dagligen gav en liten men statistiskt signifikant ökning av international normalised ratio (INR) hos personer som behandlades med warfarin. En mer uttalad effekt kan inte uteslutas vid högre dos mirtazapin. Det rekommenderas att noga monitorera INR i fall då samtidig behandling ges med warfarin och mirtazapin. Farmakokinetiska interaktioner Mirtazapin metaboliseras näst intill fullständigt av cytokrom P 450 (CYP) 2D6 och CYP3A4, och i mindre utsträckning av CYP1A2. I en interaktionsstudie på friska frivilliga visades att paroxetin, en CYP2D6 hämmare, inte hade någon farmakokinetisk effekt på mirtazapin vid steady state. Samtidig administrering av den potenta CYP3A4 hämmaren ketokonazol ökade peak plasmanivån samt AUC för mirtazapin med ca. 40% respektive 50%. Försiktighet bör iakttagas när mirtazapin administreras samtidigt med potenta CYP3A4 hämmare, HIV-proteashämmare, svampmedel av azoltyp, erytromycin och nefazodon även om den kliniska relevansen av dessa metaboliska interaktioner inte klart kunnat fastställas. Karbamazepin, en CYP3A4 inducerare, ökade mirtazapin clearance ca. tvåfaldigt, vilket resulterade i 45-60% minskning av plasmakoncentrationerna av mirtazapin. När karbamazepin eller någon annan inducerare av hepatisk metabolism (såsom rifampicin och fenytoin) ges samtidigt som mirtazapin, kan dosen mirtazapin behöva ökas. Vid avbrytande av behandling med sådana läkemedel kan dosen mirtazapin behöva reduceras. Vid samtidig behandling med cimetidin kan biotillgängligheten för mirtazapin öka med mer än 50%. Dosen mirtazapin kan behöva minskas då samtidig behandling med cimetidin påbörjas eller ökas när cimetidinbehandling avslutas. Interaktionsstudier genomförda in vivo har visat att mirtazapin inte påverkar farmakokinetiken för risperidon (CYP2D6 substrat) eller paroxetin (CYP2D6 substrat och hämmare), karbamazepin (CYP3A4 substrat och hämmare), amitriptylin eller cimetidin. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med mirtazapin saknas. Djurstudier har inte påvisat teratogena effekter eller reproduktionstoxiska effekter av klinisk relevans (se avsnitt 5.3). Risken hos människa är okänd. Mirtazapin bör inte användas under graviditet om det inte är klart indicerat, efter noggrant övervägande beträffande klinisk risk/nytta. Djurstudier har visat på utsöndring i bröstmjölk i mycket små kvantiteter. Användning av mirtazapin till ammande mödrar rekommenderas ej. Data på människa finns ej tillgänglig. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Mirtazapin kan ge en moderat försämring av koncentrations- och reaktionsförmågan, speciellt i början av behandlingen. Patienter som behandlas med antidepressiva ska varnas för att utföra riskfyllda aktiviteter som kräver bibehållen koncentrationsförmåga, såsom framföra fordon eller använda maskiner. 4
4.8 Biverkningar Patienter med depression uppvisar många symtom som kan associeras till själva sjukdomen. Av den anledningen kan det ibland vara svårt att bestämma vilka symtom som har sitt ursprung i sjukdomen och vilka som kan orsakas av mirtazapinbehandling. Följande frekvensindelningar används nedan: Mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data). Klassificering av organsystem Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Vanliga (>1/100, <1/10) Ökad aptit och viktuppgång Dåsighet (kan nedsätta uppmärksamheten), inträffar vanligtvis under de 2 första veckornas behandling (notera: dosreduktion lindrar vanligtvis inte sederingen utan kan istället riskera den antidepressiva effekten), yrsel, huvudvärk Mindre vanliga (>1/1 000, <1/100) Sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) Akut benmärgsdepression (eosinofili, granulocytopeni, agranulocytos, aplastisk anemi och trombocytopeni, se avsnitt 4.4) Mani, konfusion, hallucinationer, ångest*, sömnlöshet*, mardrömmar/livliga drömmar, rastlöshet Konvulsioner (kramper), tremor, myoklonus, parestesier, restless legs Hjärtat (Ortostatisk) hypotension, synkopé Magtarmkanalen Illamående Muntorrhet, diarré Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings- Generella eller lokala ödem tillsammans med Förhöjda levertransaminasvärden Exantem Atralgi, myalgi Inga kända Suicidtankar, suicidalt beteende** 5
stället viktuppgång * Ångest och sömnlöshet, vilka kan vara symtom på depression, kan utvecklas och förvärras. Vid behandling med mirtazapin har utveckling eller försämring av ångest och sömnlöshet rapporterast i mycket sällsynta fall. ** Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med mirtazapin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Även om mirtazapin inte orsakar beroende visar erfarenhet efter marknadsintroduktion att abrupt avbrytande av långtidsbehandling ibland kan ge upphov till utsättningssymtom. Majoriteten av utsättningsreaktionerna är milda och avtar av sig själva. Mest frekvent rapporterade utsättningssymtom är illamående, ångest och rastlöshet. Så som rekommenderas i avsnitt 4.2, bör behandling med mirtazapin sättas ut gradvis. 4.9 Överdosering Nuvarande erfarenhet beträffande överdosering med enbart mirtazapin indikerar att symtomen vanligtvis är milda. CNS-depression med disorientering och förlängd sedering har rapporterats, tillsammans med tackykardi och mild hyper- eller hypotension. Dock är det möjligt att allvarligare symtom kan uppträda (inklusive dödsfall) vid doser betydligt högre än terapeutiska doser, speciellt vid överdosering av flera preparat. Överdos behandlas med aktivt kol, symtomatisk och stödjande behandling med avseende på vitala funktioner. Vid behov kan magsköljning övervägas. Hjärtövervakning rekommenderas vid överdosering med höga doser. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antidepressiva medel. ATC-kod: N06AX11 Verkningsmekanism Mirtazapin är en centralt verkande presynaptisk alfa2-antagonist, som ökar den centrala noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen. Den serotonerga effekten är ett resultat av specifik påverkan på 5-HT1-receptorer, då mirtazapin även blockerar 5-HT2- och 5-HT3-receptorer. Båda enantiomererna av mirtazapin är aktiva. S(+) enantiomeren blockerar alfa2 och 5 HT2 receptorer och R(-) enantiomeren blockerar 5 HT3 receptorer. Den histamin H1-antagonistiska effekten av mirtazapin ger upphov till de sedativa egenskaperna. Mirtazapin tolereras väl. Den antikolinerga effekten av mirtazapin är minimal och i terapeutiska doser ses sällan kliniskt signifikant kardiovaskulära bieffekter. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorbtion Efter oral administrering absorberas mirtazapin snabbt och väl (biotillgänglighet på ca 50%). Maximal plasmakoncentration uppnås efter ca 1-2 timmar. Intag av mat påverkar inte farmakokinetiken. Distribution Bindningen till plasmaproteiner är ca 85%. Steady state nivåer av mirtazapin uppnås efter 3-4 dagar. Därefter sker ingen ytterligare ackumulering. Mirtazapin har linjär kinetik inom det rekommenderade dosintervallet. Metabolism och elimination Den genomsnittliga halveringstiden för eliminationen är 20-40 timmar. Längre halveringstider, upp till 65 timmar, har ibland observerats och kortare halveringstider har noterats hos yngre män. Eliminationshalveringstiden är tillräcklig för att kunna använda dosering en gång dagligen. 6
Mirtazapin metaboliseras näst intill fullständigt och elimineras via urin och faeces inom några dagar. Biotransformationen sker huvudsakligen genom demetylering och oxidation, följt av konjugering. In vitro studier från humana lever mikrosomer indikerar att P450 enzymerna CYP2D6 och CYP1A2 är involverade i bildningen av 8-hydroxymetaboliten av mirtazapin, CYP3A anses vara ansvarig för bildandet av N-demetyl och N-oxidmetaboliterna. Demetylmetaboliten är farmakologiskt aktiv och har en farmakokinetisk profil som liknar den ometaboliserade substansens. Särskilda patientgrupper Clearance för mirtazapin kan minska vid nedsatt njur- och leverfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visar inte på någon speciell risk på människa baserat på konventionella studier beträffande säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet, karcinogenicitet, genotoxicitet eller reproduktionstoxicitet. Mirtazapin uppvisade inte några effekter av klinisk relevans beträffande långtids säkerhet på råtta och hund eller reproduktionstoxicitet på råtta och kanin. I reproduktionstoxikologiska studier på råtta och kanin vid höga dosnivåer på 20 respektive 17 gånger maximal dos för människa baserat på mg/m 2, observerades inga teratogena effekter. Dock observerades en ökad abortrisk, en minskning av födelsevikt och en reduktion i överlevnad under de tre första didagarna. Mirtazapin var inte genotoxiskt i ett antal studier med tester för genmutation, kromosom- och deoxyribonuclein syra (DNA) skada. Tyroideatumörer hos råtta samt hepatocellulär neoplasma hos mus som sågs i karcinogenicitetsstudier anses vara artspecifika och orsakade av en icke-genotoxisk mekanism i samband med långtidsbehandling med höga doser av leverenzyminducerare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: laktosmonohydrat pregelatiniserad majsstärkelse kolloidal vattenfri kiseldioxid kroskarmellosnatrium magnesiumstearat Tablettdragering: 15 mg tabletter: hypromellos makrogol 8000 titaniumdioxid (E171) gul järnoxid (E172) röd järnoxid (E172) 30 mg tabletter: hypromellos makrogol 8000 titaniumdioxid (E171) gul järnoxid (E172) röd järnoxid (E172) 45 mg tabletter: hypromellos makrogol 8000 titaniumdioxid (E171) 7
6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackningsstorlekar: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 och 100 tabletter förpackade i genomskinlig PVC/AL blister. 30, 100 och 500 tabletter förpackade i vit polypropylen burk med LDPE/HDPE lock. Föpackningsstorlek 500 tabletter är avsedd för sjukhusbruk. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Island 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 15 mg: 24762 30 mg: 24763 45 mg: 24764 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2008-06-13 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2008-06-13 8