Förbättrad överlevnad genom att skydda resterande njurfunktion 1

Förbättrad överlevnad genom att skydda resterande njurfunktion 1 Gambrosol trio

Gambrosol trio modellen

Gambrosol trio skyddar resterande njurfunktion 2 Skydda resterande njurfunktion ett viktigt mål vid PD-behandling Den resterande njurfunktionen har stor inverkan såväl på det långsiktiga medicinska resultatet som på livskvaliteten för patienter med peritonealdialys (PD). Minskad resterande njurfunktion har till och med visat sig vara förknippad med en ökad relativ risk för dödsfall 3. Att bevara den resterande njurfunktionen har därför blivit ett viktigt mål vid PD-behandling. Studier visar att den resterande njurfunktionen bevaras mycket bättre hos patienter som använder den nya generationens PD-vätskor med en lägre koncentration av glukosnedbrytningsprodukter (GDP). Gambrosol trio kan bokstavligt talat förändra livet I den nyligen genomförda kliniska prövningen DIUREST den första prospektiva studien i sitt slag undersöktes den gradvisa förändringen av resterande njurfunktion under en 18-månaders studieperiod. Studien utfördes som en prospektiv klinisk prövning och omfattade 69 PD-patienter som slumpvis tilldelats Gambrosol trio eller konventionell PD-vätska. Studien visade att efter 18 månaders PD-behandling med Gambrosol trio var minskningen av resterande njurfunktion signifikant lägre jämfört med patienter som behandlades med konventionell PD-vätska. Den uppskattade förändringen av resterande njurfunktion under en månad var -1,5 % i Gambrosol trio-gruppen jämfört med -4,5 % i gruppen som använde konventionell PD-vätska med högt GDP-innehåll. Skillnaden i minskad resterande njurfunktion var 2,3 ml/min/1,73 m 2 vid 18 månader 2. Med hänsyn till att den resterande njurfunktionen har en viktig inverkan på livskvaliteten och överlevnaden för PD-patienter 1, tyder resultaten från Diurest-studien på att användning av Gambrosol trio kan vara ett värdefullt bidrag till en förbättring av det kliniska resultatet för patienter med peritonealdialys. Resterande njurfunktion (ml/min/1,73m 2 ) 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 månad 0 3 6 9 12 15 18 Försämringen av den resterande njurfunktionen hos patienter som använder Gambrosol trio går signifikant långsammare än hos patienter som använder en konventionell PD-vätska. Gambrosol trio (låg nivå GDP) Konventionell PD-vätska (hög nivå GDP) Bearbetat från ref. 2 3

Gambrosol trio förhindrar att GDP bildas Konventionella PD-vätskor innehåller GDP-nivåer som negativt påverkar den resterande njurfunktionen Konventionella PD-vätskor innehåller höga halter av giftiga GDP. När sådana vätskor infunderas i peritonealhålan försvinner GDP från dialysatet under dialysen och orsakar karbonylstress. Högreaktiva GDP som till exempel formaldehyd binder till peritonealvävnaden, medan andra som till exempel 3-DG transporteras till blodomloppet tillsammans med glukosmolekylerna. När GDP når blodet kan de genomgå strukturella förändringar och reagera med proteiner och bilda så kallade advanced glycation end products (AGE). Förhöjda AGE-nivåer har detekterats i stora kretsloppet hos patienter som utsatts för PD-vätska med högt GDPinnehåll. Vidare har man funnit att ökad karbonylstress, mätt som ackumulering av AGE i olika vävnader, kan förknippas med en minskning av den resterande njurfunktionen. Hur undviker man på bästa sätt att skadliga GDP bildas? GDP bildas i första hand under värmesteriliseringen 6, 7. Det kan undvikas om ett lågt ph-värde (mellan 1,8 och 3,5) behålls i kammaren med glukoskoncentrat. Som ett resultat av mer än 15 års forskning och erfarenhet har Gambro kunnat tackla detta problem och producera en PD-vätska med en absolut minimal nivå av GDP. 3-DG, 5-HMF (µm) 180 160 140 120 100 80 60 Gambrosol trio ph omfång 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 3,4-DGE (µm) ph-värdet i den glukosinnehållande kammaren är optimerat i Gambrosol trio så att 3,4-DGE inte ska bildas. Bearbetat från ref. 9 40 20 1.0 0 0 0.4 0.8 1.2 1.6 2 2.4 2.8 3.2 3.6 4 4.4 4.8 5.2 5.6 6 6.4 0 4 3,4-DGE 3-DG 5-HMF ph

GDP kan även bildas under lagringen efter sterilisering 8 Koncentrationen av 3,4-DGE nästan fördubblas när konventionell PD-vätska utsätts för en temperaturökning från 25 till 40 C. Vid 60 C ökar koncentrationen mer än tre gånger och maxnivån nås efter 24 timmar. En motsvarande ökning av cytotoxiciteten har iakttagits. Det går att upphäva bildandet av 3,4-DGE och PD-vätskan kan återfå den ursprungliga koncentrationen, men det kräver lagring vid rumstemperatur i flera veckor 9. Med tanke på hur lätt 3,4-DGE bildas i konventionella PD-vätskor och hur svårt det är att vända processen bör noggrann temperaturstyrning användas under transport och lagring av dessa PD-vätskor såvida inte Gambrosol trio används. 3,4-DGE (µm) 60 50 40 30 20 13 18 51 3,4-DGE i en konventionell PD-vätska och i Gambrosol trio efter 1 dags lagring vid olika temperaturer. Bearbetat från ref. 8 10 0 0,4 0,5 0,8 25 C 40 C 60 C Konventionell PD-vätska, 2.5% Gambrosol trio, 2.5% Vilka patienter har störst nytta av minskade GDP-nivåer? Med tanke på hur viktig den resterande njurfunktionen är för den totala överlevnaden av PD-patienter och med hänsyn till den skadliga inverkan som GDP har på den resterande njurfunktionen vilket bekräftats i DIUREST-studien får alla patienter som genomgår PD nytta av PD-vätska med låg halt av GDP. Närmare bestämt kan användning av PD-vätska med lågt innehåll av GDP bli ännu viktigare eftersom man vet att den resterande njurfunktionen hos diabetespatienter förstörs snabbare än hos patienter utan diabetes 10. Det är faktiskt så att karbonylstress och oxidativ stress, som redan är förhöjd hos diabetespatienter, kan minska och göra att det bildas mindre AGE. Detta kan i sin tur leda till att den resterande njurfunktionen bevaras bättre och att det kliniska resultatet och överlevnaden därmed förbättras. 5

Pionjärer inom PD-utveckling under nästan 20 år Vi strävar efter perfektion Vi har forskat om betydelsen av GDP i PD-vätskor under nästan 20 år och har samlat kunskaper som har förändrat det sätt som branschen ser på problemet med biokompatibilitet när det gäller området PD-vätskor. Med hänsyn till de tydliga och bevisade fördelarna med behandlingen vet vi att det är viktigt att förlänga tiden på PD, behålla en behandling med bra kvalitet, optimera det kliniska resultatet och förbereda patienterna så bra som möjligt för deras kommande liv med dialysbehandling. För att kunna nå detta mål och förlänga patientens liv är det viktigaste målet att bevara patientens resterande njurfunktion. Gambro är innovatör och pionjär när det gäller att hela tiden hitta nya sätt att förbättra PD-behandling. Viktig pågående forskning belyser sambandet mellan sänkta GDP-nivåer och bevarad resterande njurfunktion. Gul missfärgning av konventionell PD-vätska som orsakats av förekomst av glukosnedbrytningsprodukter. 6

2002 3,4-DGE identifieras som den mest cytotoxiska GDP 2004 Koncentrationen av 3,4-DGE står i relation till lagringsförhållandena av PD-vätskor i handeln 2006 DIURESTden första prospektiva kliniska studien visar att minskningen av resterande njurfunktion hos patienter som använder Gambrosol trio var signifikant lägre i jämförelse med patienter som behandlades med konventionell PD-vätska. 2000 Multicenterstudier visar ökad biokompatibilitet för Gambros nya PD-vätska i påsar med två och tre kammare 1998 3-deoxyglukoson, en GDP som bidrar till att AGE bildas, identifieras och kvantifieras i PD-vätskor 1996 Första kliniska biverkningarna av GDP visas på 4 patienter 1995 Första in vitro-data om en ny PD-vätska från Gambro som utformats för att minimera bildandet av GDP 1993 1992 Identifiering och kvantifiering av GDP (acetaldehyd, formaldehyd, 2-furaldehyd, 5-HMF, metylglyoxal och glyoxal) i PD-vätskor Glukosnedbrytningsprodukter (GDP) påvisas vara orsaken till cytotoxicitet 1991 Cytotoxicitet hos PD-vätskor påvisas bero på värmesterilisering

Förskrivningsinformation Gambrosol trio 10 och Gambrosol trio 40, lösning för peritonealdialys 1 Sammansättning efter blandning Glukoskammare A eller/och B blandas med elektrolytkammare C till följande färdigblandade lösningar: Blanda kammare A och C Blanda kammare B och C Blanda kammare A, B och C Gambrosol trio 10 Referenser: Färdigblandad lösning L (låg) Färdigblandad lösning M (medel) Färdigblandad lösning H (hög) Färdigblandad lösning mmol/l L M H Natrium Na + 133 132 131 mmol/l Kalcium Ca ++ 1,79 1,75 1,70 mmol/l Magnesium Mg ++ 0,26 0,25 0,24 mmol/l Klorid Cl - 96,2 96,0 96,0 mmol/l Laktat 41 40 39 mmol/l Glukos 85 139 215 mmol/l Beräknad osmolaritet mosm/l 357 409 483 Gambrosol trio 40 Färdigblandad lösning mmol/l L M H Natrium Na + 133 132 131 mmol/l Kalcium Ca ++ 1,38 1,35 1,31 mmol/l Magnesium Mg ++ 0,26 0,25 0,24 mmol/l Klorid Cl - 95,4 95,2 95,2 mmol/l Laktat 41 40 39 mmol/l Glukos 85 139 215 mmol/l Beräknad osmolaritet mosm/l 356 408 482 2 Kliniska uppgifter 2.1 Terapeutiska indikationer Behandling av akut och kronisk njursvikt. Behandling av överdriven vätskeretention och vissa typer av rubbad elektrolytbalans (t.ex. hyperkalemi) som inte kan avhjälpas med annan behandling. Behandling av förgiftning orsakad av dialysabla ämnen. 2.2 Dosering och administreringssätt För intraperitoneal administrering Behandlingsläge, behandlingsfrekvens, utbytesvolym, dialysens varaktighet och längd bestäms av ansvarig läkare i varje enskilt fall. Genomsnittlig frekvens är 3 till 5 gånger om dagen. Fyllnadsvolymen beror på kroppsstorleken och är vanligtvis från 2,0 till 2,5 liter för vuxna. För närvarande finns inga uppgifter från kliniska studier av pediatriska patienter. Inom denna patientkategori måste därför en bedömning göras av fördelarna med Gambrosol trio kontra risken för biverkningar. 2.3 Kontraindikationer Denna lösning får inte användas hos patienter med laktatacidos och svår hypokalemi och svår hypokalcemi (Gambrosol trio 40). För peritonealdialysbehandling i allmänhet. En peritonealdialysbehandling ska inte inledas under följande förhållanden: - Nyligen genomgången bukkirurgi eller bukskada, bukoperationer med fibrösa adherenser, svåra brännskador i buken, bukperforation; omfattande inflammation i huden på buken (dermatit). - Inflammatoriska tarmsjukdomar (Crohns sjukdom, ulcerös kolit, divertikulit). - Lokal bukhinneinflammation. - Invärtes eller utvärtes bukfistel. - Navel-, ljumsk- eller annat bukbråck. - Tumörer i buken. - Ileus. - Lungsjukdom (i synnerhet lunginflammation). - Blodförgiftning. - Extrem hyperlipidemi. - I sällsynta fall av uremi som inte kan behandlas med peritonealdialys. - Kakexi och allvarlig viktminskning, i synnerhet i fall då tillräcklig proteinkomplettering inte kan garanteras. - Patienter som fysiskt eller mentalt inte har förmåga att utföra PD enligt läkarens anvisningar. 2.4 Särskilda varningar och försiktighetsanvisningar för användningen - Det är i allmänhet inte tillrådligt att använda peritonealdialys under senare delen av en graviditet. - Det är viktigt att noggrant journalföra vätskebalansen och noga övervaka patientens kroppsvikt så att över- eller undervätskning med allvarliga konsekvenser som till exempel kronisk hjärtinsufficiens, volymförlust och chock undviks. - Hos patienter med njursvikt ska elektrolytkoncentrationer i serum (speciellt bikarbonat, kalium, kalcium, magnesium och fosfat), blodstatus (bland annat paratyreoidhormon med Gambrosol trio 40) och hemotologiska parametrar utvärderas regelbundet. - Det kan bli nödvändigt att ersätta proteiner, aminosyror och vattenlösliga vitaminer eftersom betydande förluster kan förekomma under dialys. - Hos icke-diabetiska patienter varierar graden av känslighet för hyperglykemi, vilket beror på de kombinerade effekter av glukosintolerans som uremi och transperitoneal absorption av glukos orsakar. - Hos patienter med diabetes mellitus ska blodglukosnivåerna övervakas. Insulindoseringen eller annan behandling för hyperglykemi behöver ofta justeras för att den glykemiska kontrollen ska upprätthållas. Insulin kan tillföras intraperitonealt via lösningspåsen. - Vid sekundär hyperparatyreoidism ska parathormon i serum och övriga indikatorer på benmetabolism övervakas regelbundet eftersom Gambrosol trio 40 innehåller 1,35 mmol kalcium per liter, och terapin ska omfatta tillförsel av kalciuminnehållande fosfatbindare och/eller metaboliter för aktivt D-vitamin så att tillräcklig enteral kalciumtillförsel säkerställs. - Uttorkning och hyperglykemi kan förekomma om patienten inte följer ordinationen och bryter båda stiften vid varje vätskeutbyte. Vätskeretention kan uppstå om stiftet eller stiften inte bryts ordentligt och den avsedda blandningen av vätskevolymerna inte sker. - Aseptisk teknik ska användas under hela proceduren. 2.5 interaktion med andra läkemedelsprodukter och andra former av interaktion Koncentrationen av dialysabla läkemedel i blodet kan minska genom dialys. Korrigerande terapi ska vid behov sättas in. Kaliumnivåerna i plasma hos patienter som använder hjärtglukosider ska övervakas noga eftersom det finns risk för digitalisförgiftning. Det kan vara nödvändigt med kaliumtillskott. 2.6 Biverkningar Biverkningarna av peritonealdialys omfattar problem som är relaterade till själva proceduren och lösningen. Procedurrelaterade problem: buksmärta, blödning, bukhinneinflammation, infektion runt katetern, blockerad kateter, ileus, axelsmärta, bråck i bukhålan. Lösningsrelaterade problem: svaghet, svimning, trötthet, muskelkramper, huvudvärk, andningssymtom som förknippas med lungödem och elektrolytstörningar (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi), diarré och förstoppning. Gambrosol trio 40 kan orsaka eller förvärra hyperparatyreoidism. 2.7 Överdosering För mycket dialyslösning som har runnit in i peritonealhålan kan enkelt tömmas till tömningspåsen. Möjliga konsekvenser av överdosering omfattar hypovolemi, elektrolytstörningar eller (hos diabetiska patienter) hyperglykemi. 3 Innehavare av godkännande för försäljning Gambro Lundia AB, Box 10101, 220 10 LUND 4 Licensnummer Gambrosol trio 10: MT.NR14782 Gambrosol trio 40: MT.NR14783 1. Wang A Y- M: The heart of peritoneal dialysis: residual renal function. Perit Dial Int 2007;27(2): 116-124. 2. Haag- Weber et al. ISPD 2006. A470 3. Bargman et al: Relative contribution of residual renal function and peritoneal clearance to adequacy of dialysis: a reanalysis of the CANUSA study. J An Soc Nephrol. 2001;12(10): 2158-62. 4. Ledebo et al. GDPs and AGEs: local and systemic effects in PD patients. Contrib Nephrol, 2003;140: 38-46. 5. Zeier et al. Glucose degradation products in PD fluids: do they disappear from the peritoneal cavity and enter the systemic circulation? Kidney Int. 2003;63(1): 298-305. 6. Nilsson- Thorell et al. Heat sterilization of fluids for peritoneal dialysis gives rise to aldehydes. Perit Dial Int 1993;13(3): 208-13. 7. Lindén et al. 3-Deoxyglucosone, a promoter of advanced glycation end products in fluids for peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1998;18: 290-293. 8. Erixon et al. Take care in how you store your PD fluids: actual temperature determines the balance between reactive and non-reactive GDPs. Perit Dial Int 2005;25(6): 583-590. 9. Erixon et al.how to avoid glucose degradation products in peritoneal dialysis fluids. Perit Dial Int. 2006;26(4): 490-7. 10. Haag-Weber et al. Glucose degradation products in peritoneal dialysis fluids predict decline of residual renal function. Perit Dial Int 2006;26(2): S32 HCSV4806_4 2008.09. Gambro Lundia AB Gambro Svenska Försäljning Scheelevägen 34 Box 101 01 223 63 Lund Tel. 046 16 90 00 Fax. 046 16 96 20 gambro.se