PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ceftriaxon Stragen 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning Ceftriaxon Stragen 1 g pulver till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Ceftriaxonnatrium motsvarande 500 mg ceftriaxon. Ceftriaxonnatrium motsvarande 1 g ceftriaxon. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver till injektionsvätska, lösning Vitt till gulaktigt pulver 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Ceftriaxon är indicerat för behandling av följande allvarliga infektioner som kräver parenteral behandling och där det är känt eller sannolikt att infektionen orsakats av mikroorganismer som är känsliga för ceftriaxon (se avsnitt 5.1): septikemi akut bakteriell meningit pneumoni Behandlingen kan påbörjas innan resultat från känslighetstester är kända. Hänsyn skall tas till officiella lokala riktlinjer gällande lämplig användning av antibakteriella medel. 4.2 Dosering och administreringssätt Administreringsväg och administreringssätt Intravenös användning Intramuskulär användning, efter beredning i lidokainhydrokloridlösning Efter beredning av lösningen enligt anvisningarna i avsnitt 6.2 och 6.6 kan Ceftriaxon Stragen administreras som intravenenös bolusinjektion eller genom intramuskulär injektion. Dosering och administreringssätt styrs av infektionens svårighetsgrad och lokalisering, den orsakande mikroorganismens känslighet och patientens ålder och tillstånd. En intravenös injektion ska ges under åtminstone 2-4 minuter, direkt i en ven eller via en intravenös infusionskanyl. Doser > 50 mg/kg ska ges som infusion under minst 30 minuter. Intramuskulär administrering bör enbart användas i speciella kliniska situationer där intravenös administrering inte är möjlig eller inte tillräcklig och den skall föregås av en nytta/risk bedömning (se avsnitt 4.3). Intramuskulär administrering är i allmänhet inte rekommenderat till barn. 1
Vid intramuskulär injektion måste råden nedan och i avsnitt 6.6 följas. Vid intramuskulär administrering löses Ceftriaxon Stragen 1g pulver till injektionsvätska, lösning i lidokainhydroklorid-lösning och injiceras djupt i gluteus maximus muskeln. Inte mer än 1 g ceftriaxon bör injiceras på var sida av kroppen. Den maximala intramuskulära dygnsdosen bör inte överskrida 2 g. Produktresumén för 1% lidokainhydrokloridlösning måste tas hänsyn till. Normaldos Vuxna och ungdomar över 12 år med en kroppsvikt på > 50 kg: Vanlig dos är 1-2 g ceftriaxon en gång per dygn (var 24:e timme). Vid allvarlig infektion eller vid infektioner orsakade av måttligt känsliga mikroorganismer kan dosen ökas upp till 4 g, administrerat en gång per dygn. Nyfödda (0 till 14 dagar) 20-50 mg/kg kroppsvikt intravenöst en gång per dygn (med 24 timmars intervall), Vid allvarliga infektioner får dygnsdosen aldrig överskrida 50 mg/kg kroppsvikt. Barn 15 dagar-12 år med en kroppsvikt <50 kg: 20-80 mg/kg kroppsvikt intravenöst per dygn (var 24:e timme). Vid svåra infektioner får inte den dagliga dosen på 80 mg per kg kroppsvikt överskridas, utom vid meningit (se avsnitt 4.2: Dosering vid speciella situationer). Till barn med en kroppsvikt på 50 kg eller mer rekommenderas normaldos för vuxna (se ovan). Intramuskulär administrering rekommenderas i allmänhet inte till barn. Administrering till nyfödda se avsnitt 4.4. Äldre: Normal vuxendos kan vanligtvis ges till äldre patienter om inte njur- och leverfunktion är uttalat nedsatt (se nedan). Dosering vid speciella situationer Meningit: Till barn med bakteriell meningit skall behandlingen påbörjas med 100 mg/kg (överskrid inte 4 g) administrerat en gång per dygn. Efter det att patogenens känslighet bestämts kan dosen reduceras i enlighet därmed. Till nyfödda under 2 veckors ålder bör dosen inte överskrida 50 mg/kg/dygn. Njurinsufficiens: Till patienter med nedsatt njurfunktion är förändring av ceftriaxondosen inte nödvändig under förutsättning att leverfunktionen är normal. I fall med extrem njurinsufficiens (kreatininclearance < 10 ml/ min) bör dock dygnsdosen ceftriaxon inte överskrida 2 g. Vid samtidig svår njur- och leverinsufficiens, och till barn med extrem njurinsufficiens bör ceftriaxonkoncentrationen i serum monitoreras regelbundet och dosen eventuellt justeras. Patienter som genomgår hemodialys eller peritonealdialys behöver ingen extrados efter dialysen. Serumkoncentrationen bör emellertid monitoreras för att kunna bestämma om dosjustering är nödvändig eftersom eliminationshastigheten hos dessa patienter kan vara nedsatt. Leverinsufficiens: Om njurfunktionen är normal behöver inte dosen justeras vid leverinsufficiens. 2
Behandlingstid Den normala behandlingstiden beror på behandlingssvaret och den orsakande mikroorganismen. Precis som med antibiotikabehandling i allmänhet skall behandling med ceftriaxon fortsätta i åtminstone 48 till 72 timmar efter det att patienten blivit feberfri eller det föreligger bevis på att bakterien eliminerats. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot andra cefalosporiner. Tidigare omedelbar och/ eller allvarlig överkänslighetsreaktion mot penicillin eller något annat betalaktamläkemedel (se avsnitt 4.4). Ceftriaxon ska inte ges till nyfödda med gulsot, hypoalbuminemi eller acidos. Nyfödda med hyperbilirubinemi och för tidigt födda ska inte behandlas med ceftriaxon. In vitro studier har visat att ceftriaxon kan tränga undan bilirubin från dess bindning till serumalbumin och bilirubinutlöst encefalopati kan utvecklas hos dessa patienter. Calciumbehandling eftersom det finns risk för utfällning av ceftriaxonkalciumsalter hos fullgångna nyfödda. Intramuskulär administrering: Vid intramuskulär administrering ska ceftriaxon lösas i 1% lidokainhydrokloridlösning (se avsnitt 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering). Följande måste respekteras: Lidokaininnehållande lösningar får aldrig användas - intravenöst - under graviditet och amning - till spädbarn under 24 månaders ålder - till patienter med nedsatt hjärtfunktion, speciellt inte vid akut hjärtsvikt och ledningsdefekt. 4.4 Varningar och försiktighet Vid misstänkt eller påvisad infektion med Pseudomonas aeruginosa bör man ta i beaktande att det föreligger hög resistensgrad (> 60 %) mot ceftriaxon, åtminstone i vissa europeiska länder (se avnitt 5.1). Vid infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa med visad känslighet mot ceftriaxon skall man kombinera med aminoglykosider för att undvika utveckling av sekundär resistens. Vid infektioner orsakade av andra bakterier hos patienter med neutropenisk feber skall interventionsbehandling med ceftriaxon kombineras med aminoglykosid. Särskild försiktighet krävs när det gäller att utröna eventuell tidigare överkänslighetsreaktion mot penicillin eller annat betalaktamläkemedel eftersom patienter som är överkänsliga för denna typ av läkemedel också kan vara överkänsliga mot ceftriaxon (korsallergi). Överkänslighetsreaktioner mot ceftriaxon är mera troligt hos patienter med annan typ av överkänslighet eller asthma bronchiale. Ceftriaxoninjektioner bör användas med stor försiktighet till patienter med allergisk diates eftersom överkänslighetsreaktionerna utvecklas snabbare och förloppet blir allvarligare efter intravenös injektion (se avsnitt 4.8). Överkänslighetsreaktioner förekommer i alla svårighetsgrader upp till anafylaktisk chock (se avsnitt 4.8). 3
Vid allvarlig njurinsufficiens och samtidig leverinsufficiens krävs dosreduktion såsom beskrivet i avsnitt 4.2. Vid samtidig försämring av njur- och leverfunktion bör serumnivåerna av ceftriaxon monitoreras regelbundet. Regelbunden monitorering av njur- och leverfunktion och hematologiska parametrar rekommenderas under långtidsanvändning (se avsnitt 4.8). Varje administration av antibiotika kan leda till en ökning av patogener som är resistenta mot den använda aktiva substansen. Man måste ta hänsyn till tecken på konsekutiva sekundära infektioner av sådana patogener (inkluderande candida och svamp). Sekundära infektioner skall behandlas (se avsnitt 5.1). Antibiotikassocierad diarré, kolit och pseudomembranös kolit har alla rapporterats vid ceftriaxonbehandling. Dessa diagnoser skall övervägas hos varje patient som utvecklar diarré under eller kort efter behandling. Ceftriaxonbehandlingen bör avslutas om allvarliga och/eller blodiga diarrér inträffar under behandlingen och lämplig behandling bör initieras. Läkemedel som hämmar peristaltiken får inte ges. Ceftriaxon bör användas med försiktighet till patienter med tidigare anamnes av gastrointestinal sjukdom, speciellt kolit. Ceftriaxon kan fällas ut i gallblåsan och njurarna och sen upptäckas som skuggor vid ultraljudsundersökning (se avsnitt 4.8). Detta kan inträffa oavsett ålder men är mera troligt hos nyfödda och små barn, som vanligtvis får en större dos ceftriaxon per kg kroppsvikt. Till barn bör doser över 80 mg/kg kroppsvikt undvikas utom vid meningit- på grund av den ökade risken för utfällning i gallblåsan. Det föreligger inga klara bevis på gallstenar eller på att akut kolecystit utvecklas hos barn eller spädbarn som behandlas med ceftriaxon och en konservativ hantering av Ceftriaxonutfällning i gallblåsan rekommenderas. Sällsynta fall av pankreatit möjligtvis orsakade av gallobstruktion har rapporterats hos patienter som behandlats med ceftriaxon. De flesta av dessa patienter hade riskfaktorer för gallstas och galligenslamning, t ex omfattande föregående behandling, svår sjukdom eller behandling med total parenteral nutrition. Att ceftriaxon har utlöst eller bidragit till detta genom utfällning av ceftriaxon i gallan kan inte uteslutas. Cefalosporiner som grupp, tenderar att adsorberas till membranytan på röda blodkroppar och reagerar med antikroppar riktade mot läkemedlet och framkallar ett positivt Coombs test och ibland en ganska mild hemolytisk anemi. I detta avseende kan det vara viss korsreaktion med penicilliner. In vivo och in vitro studier har visat att ceftriaxon, liksom vissa andra cefalosporiner kan tränga undan bilirubin från serumalbumin. Kliniska data som erhållits på nyfödda har bekräftat detta fynd. Ceftriaxon skall därför inte användas på nyfödda med gulsot, hypoalbuminemi eller acidos, hos vilka bilirubinbindningen kan vara försämrad. Speciell försiktighet bör iakttas med prematura barn. Som med andra antibiotika bör tillfällig K-vitaminbrist tas i beaktande. Höga intravenösa doser (> 1g eller >50 mg/ kg kroppsvikt) av ceftriaxon bör administreras långsamt (under minst 30 minuter) för att förhindra höga koncentrationer i gallan. Före behandling av gonorré ska infektioner orsakade av Treponema pallidium uteslutas. 4
500 mg: Detta läkemedel innehåller 1,8 mmol natrium per dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost. 1 g: Detta läkemedel innehåller 3,6 mmol natrium per dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aminoglykosider: Vid samtidig användning av cefalosporiner och aminoglykosider har det rapporterats en ökad risk för oto- och nefrotoxicitet. Dosjustering kan bli nödvändig. Dessutom måste dessa läkemedel administreras separat för att undvika fysikalisk-kemisk inkompatibilitet mellan ceftriaxon och aminoglykosiden. Bakteriostatiska antibiotika såsom kloramfenikol och tetracyklin, kan motverka effekten av ceftriaxon speciellt vid akuta infektioner som följs av snabb proliferation av mikroorganismer. Samtidig användning av ceftriaxon och bakteriostatiska antibiotika rekommenderas därför inte. Probenecid: Probenecid hämmar inte den tubulära sekretionen av ceftriaxon som den gör för andra cefalosporiner. Orala antikonceptionella medel: Ceftriaxon kan motverka effekten av hormonella antikonceptionella medel. Tilläg av icke-hormonellt antikonceptionellt medel rekommenderas. Övrigt: Diagnostiska laboratorietester Coombs test kan i sällsynta fall ge falskt positivt resultat under ceftriaxonbehandling (se avsnitt 4.4) Icke enzymatiska metoder för glukosbestämning i urin kan ge falskt positiva resultat. Av detta skäl bör glukosbestämning i urin ske med enzymatiska metoder under Ceftriaxonbehandling. Ceftriaxon kan ge falska positiva resultat vid galaktosbestämning i blodet. Ceftriaxon innehåller inte den N-metyltiotetrazol grupp som har associerats med disulfiramliknande effekt vid alkoholkonsumtion under behandling med vissa cefalosporiner. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ceftriaxon saknas. Ceftriaxon passerar över placentabarriären. Djurstudier tyder inte på någon reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som försiktighetsåtgärd ska ceftriaxon bara användas under graviditet efter det att nytta/risk bedömning gjorts av behandlande läkare. Detta gäller särskilt under första trimestern. Ceftriaxon utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning till ammande kvinnor. Diarré och svampinfektioner i mukösa membran kan uppkomma hos det barn som ammas varför det kan bli nödvändigt att avbryta amningen. Risken för sensibilisering bör beaktas. Pulver till injektionsvätska,lösning- intramuskulär administrering Användning av ceftriaxon och lidokain är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 5
Ceftriaxon har vanligtvis ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Emellertid skall hänsyn tas till biverkningar som hypotension, yrsel eller vertigo (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Sällsynta rapporter förekommer med allvarliga biverkningar hos för tidigt födda och fullgångna nyfödda. Dessa biverkningar har i vissa fall orsakat dödsfall. Dessa nyfödda hade behandlats med intravenöst ceftriaxon och kalcium. Några hade erhållit ceftriaxon och kalcium vid olika tillfällen och via olika intravenösa linjer. Utfällning av ceftriaxon- kalciumsalt har observerats i lungor och njurar hos dessa döda för tidigt födda spädbarn. Den stora risken för utfällning beror på den lilla blodvolymen hos nyfödda. Dessutom är halveringstiden längre än hos vuxna. Följande biverkningar, spontant reversibla eller reversibla efter avslutad behandling, har setts i samband med ceftriaxonbehandling: Organsystem Blodet och lymfsystemet Centrala och perifera nervsystemet Magtarm kanalen Mycket vanlig >1/10 Vanlig>1/100 till <1/10 Mindre vanlig >1/1 000 till 1/100 Huvudvärk, yrsel, vertigo Stomatit, glossit, anorexi, illamående, kräkning, buksmärta, lös avföring eller diarré. Dessa biverkningar är oftast milda och minskar ofta under behandlingens gång, annars efter avslutad behandling. Sällsynt>1/10 000 till < 1/1 000 Eosinofili leukopeni granulocytopeni Mycket sällsynt < 1/10 000 Agranulocytos (<500/mm³), mest efter 10 dagars behandling och en total dos på 20 g ceftriaxon eller mer; Koagulationsrubbning, trombocytopeni. Smärre förlängningar av protrombintiden har beskrivits. Anemi (inkl. hemolytisk anemi) Pseudomembranös enterokolit (se avsnitt 4.4). Om allvarlig och ihållande diarre uppträder under eller efter behandling skall pseudomembranös kolit övervägas. Detta är en allvarlig, t.o.m. livshotande komplikation, för det mesta orsakad av Clostridium difficile. Beroende 6
Organsystem Njurar och urinvägar Infektioner och infestationer Allmänna symtom och /eller symtom vid adm.stället Mycket vanlig >1/10 Vanlig>1/100 till <1/10 Flebiter efter intravenös administrering. Risken kan minskas genom långsam injektion (under 2-4 min.). Smärta vid Mindre vanlig >1/1 000 till 1/100 Oliguri, ökning av serumkreatinin Genital mykos. Superinfektioner med icke känsliga mikroorganismer Sällsynt>1/10 000 till < 1/1 000 Utfällning av ceftriaxon i njurarna hos pediatriska patienter, för det mesta hos barn som är äldre än tre år och som behandlats antingen med höga dagliga doser (80 mg/kg kroppsvikt per dag eller mer) eller med totala doser över 10 g ceftriaxon och som har flera riskfaktorer (t.ex. begränsad vätsketillförsel). Detta symptom är reversibelt efter utsättande av ceftriaxon. Hematuri Mycket sällsynt < 1/10 000 på indikationen bör avslutande av behandlingen övervägas och lämplig behandling initieras: d.v.s. intag av specifika antibiotika/ kemoterapeutika med kliniskt visad effekt. Antiperistaltika är kontraindicerad. 7
Organsystem Immun systemet Lever och gallväggar Mycket vanlig >1/10 Symtomatisk utfällning av ceftriaxonkalcium-salt i gallblåsan hos barn/ reversibel cholelithiasis hos barn. Denna sjukdom är sällsynt hos vuxna (se nedan) Vanlig>1/100 till <1/10 injektionsstället. Vid snabb intravenös inj. kan intolerans visa sig i form av värmekänsla eller illamående. Detta kan undvikas genom långsam injektion (2-4 min.). Smärta och vävnadshård-het på injektionsstället inträffar efter intramuskulär inj. Allergiska hudreaktioner (t.ex dermatit, urtikaria, exantem), pruritus, ödematös svullnad i hud och leder Förhöjda leverenzymvärden i serum (ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas Mindre vanlig >1/1 000 till 1/100 Sällsynt>1/10 000 till < 1/1 000 Allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner upp till anafylaktisk chock, Lyells syndrom/toxisk epidermolys, Stevens-Johnson syndrom eller erythema multiforme. Allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner och anafylaktisk chock kräver omedelbart utsättande av ceftriaxon och lämplig akutbehandling Pankreatit (se avsnitt 4.4). Förhöjda leverenzymvärden. Symptomatisk utfällning av ceftriaxonkalciumsalt i gallbåsan, hos vuxna, vilket försvann efter avslutad behandling eller utsättning av Ceftriaxon. Dessa opaciteter uppträder Mycket sällsynt < 1/10 000 8
Organsystem Mycket vanlig >1/10 Vanlig>1/100 till <1/10 Mindre vanlig >1/1 000 till 1/100 Sällsynt>1/10 000 till < 1/1 000 vanligtvis bara efter adm. av högre doser än den rekommenderade standarddosen. I de sällsynta fall då precipitaten åtföljs av kliniska symptom så som smärta, rekommenderas symptomatisk behandling. Utsättande av behandlingen ska också övervägas (se avsnitt 4.4). Mycket sällsynt < 1/10 000 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. Symptom vid överdosering Typiska tecken på överdosering kan förväntas överensstämma med biverkningsprofilen. I mycket sällsynta fall förekommer kolik tillsammans med nefropati eller cholelithiasis vid användning av höga doser som administrerats oftare och snabbare än rekommenderat. Behandling vid intoxikation Överskott av ceftriaxon i serum kan inte reduceras med hemodialys eller peritonealdialys. Det finns ingen specifik antidot. Symptomatisk behandling bör användas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Cefalosporiner och liknande antibakteriella medel, ATC-kod J01DD04 Verkningsmekanism Ceftriaxon har bakteriocid effekt som beror på en hämning av cellväggsyntesen. Ceftriaxon har hög grad av stabilitet i närvaro av β-laktamaser producerade av gramnegativa och grampositiva bakterier. Synergistiska effekter på vissa gramnegativa bakterier har noteras in vitro mellan ceftriaxon och aminoglykosider. Resistensmekanism Ceftriaxon är aktivt mot organismer som producerar vissa typer av betalaktamaser t.ex. TEM-1. Emellertid inaktiveras ceftriaxon av betalaktamaser som effektivt kan hydrolysera cefalosporiner, såsom många bredspektrumbetalaktamaser och kromosomala cefalosporinaser såsom enzymer av AmpC-typ. Ceftriaxon kan inte förväntas ha effekt mot majoriteten av bakterier med penicillinbindande proteiner som har reducerad affinitet mot betalaktamläkemedel. Resistens kan också medieras genom bakteriens 9
impermeabilitet eller genom bakteriell drug efflux pump. Mer än en av dessa fyra resistensmekanismer kan vara närvarande i samma organism. Brytpunkter Ceftriaxon - EUCAST kliniska MIC brytpunkter Enterobacteriaceae : Staphylococcus Streptococcus A, B, C, G S< 1 mg/l, R> 2mg/l¹ Stafylokockers känslighet mot cefalosporiner är hämtade från känsligheten för meticillin S< 0,5 mg/l, R< 0,5 mg/l² S. pneumoniae : S< 0,5 mg/l, R> 2 mg/l² H. influenzae M. catarrhalis: S< 0,12mg/l, R> 0,12 mg/l² N. gonorrhoeae.: S< 0,12 mg/l, R> 0,12 mg/l² N. meningitides: S< 0,12 mg/l, R> 0,12 mg/l² Icke stamrelaterade brytpunkter: S< 1 mg/l, R> 2 mg/l³ ¹Cefalosporinbrytpunkter för Enterobacteriaceae kommer att detektera resistens medierad av de flesta ESBLer och andra kliniskt viktiga betalaktamaser i Enterobacteriaceae. Emellertid kommer några ESBL producerande stammar visa sig vara känsliga eller intermediära vid dessa brytpunkter. Laboratorier kan vilja använda tester som specifikt screenar för ESBL närvaro. ² Arter med MIC värden över S/I brytpunkterna är mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och antimikrobiella känslighetstest på varje sådant isolat måste upprepas och om resultatet bekräftas, måste isolatet skickas till referenslab. Ända tills det föreligger bevis angående klinisk effekt, för bekräftade isolat, med MIC över nuvarande brytpunkter (med kursiv stil) skall de rapporteras som resistenta. ³ Icke stamrelaterade brytpunkter har bestämts i huvudsak med PK/PD data och är oberoende av MIC fördelningen för specifika arter. Mikrobiologi Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter och lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Om nödvändigt bör experthjälp sökas, när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner. Vanligtvis känsliga arter Grampositiva aerober Staphylococcus aureus (MSSA) Staphylococcus epidermidis (MSSA) Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Viridans grupp streptokocker 10
Gramnegativa aerober Escherichia coli¹ Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae¹ Klebsiella oxytoca¹ Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Proteus mirabelis¹ Anaerober Bacteroides fragilis Clostridium spp Peptostreptococcus spp Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem Acinetobacter spp Citrobacter freundii¹ Enterobacter spp¹ ² Morganella morganii. Seratia marescens Naturligt resistenta mikroorganismer Clostridium difficile Enterococci Listeria monocytogenes Proteus vulgaris Pseudomonas spp. 1) Vissa stammar producerar inducerade eller stabilt undertryckta kromosomalt kodade cefalosporinaser och ESBL (bredspektrumbetalaktamaser) och är därför kliniskt resistenta mot cefalosporiner. 2) Klinisk effekt har visats mot känsliga isolater av Enteobacter cloacae och Enterobacter aerogenes vid godkända kliniska indikationer. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Ceftriaxon är en cefalosporin avsedd för parenteral administering. Ceftriaxon absorberas inte efter oral administrering. Efter en dos på 1-2 g har koncentrationen visat sig kvarstå över MIC värdena i över 24 timmar i över 60 vävnader (inkluderande lungor, hjärta, gallgångar, lever, tonsiller, mellanörat, nässlemhinnan och ben) samt i många vävnadsvätskor (inkluderande cerebrospinal- och pleuralvätskan, såväl som prostata- och synovialvätskan) för de flesta infektionsorsakande patogener. Absorption Ceftriaxon absorberas fullständigt efter intramuskulär administrering med en topp i plasmakoncentrationen (Ca 80 mg/l) 2 till 3 timmar efter dosering. Distribution Ceftriaxon distribueras bra i olika kompartment och passerar också placentabarriären. Medelvärdet för distributionsvolymen hos friska vuxna är 0,13 l/kg. 11
Ceftriaxon är reversibelt bundet till albumin. Bindningen är 95 % vid plasmakoncentrationer på mindre än 100 mg/l med minskande bindningsprocent vid ökande koncentration (till 85% vid plasmakoncentrationer på 300 µg/ml). Serumnivåer Efter en intravenös infusion av 1 g ceftriaxon under 30 minuter var serumnivåerna omedelbart efter avslutad infusion 123,2 µg/ml och 94,81; 57,8; 20,2 och 4,6 µg/ml efter 1,5; 4; 12 respektive 24 timmar efter infusionstarten. Efter en intramuskulär injektion av 1 g ceftriaxon steg serumkoncentrationen upp till 79,2 µg/ml efter 1,5 timme och sedan 58,2; 35,5 och 7,8 µg/ml 4, 12 respektive 24 timmar efter injektionen. Ceftriaxon penetrerar inflammerade meninger hos nyfödda, spädbarn och barn. I CSF nås högsta koncentrationen på 18 mg/l efter ungefär 4 timmar, efter en dos på 50-100 mg/kg intravenöst. Hos vuxna patienter med meningit erhålls terapeutisk koncentration inom 2-24 timmar med en dos på 50 mg/kg. Ceftriaxon passerar placentan och utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Biotransformation Ceftriaxon genomgår inte systemisk metabolism men bryts ner i tunntarmen av bakterier. Elimination I dosintervallet 0,15 till 3g är eliminationshalveringstiden mellan 6-9 timmar, total plasmaclearance från 0,6-1,4 l/ timme och njurclerance från 0,3-0,7 l/ timme. 50-60 % av ceftriaxon elimineras i urinen som oförändrad aktiv substans medan återstoden utsöndras via gallan i feces då som mikrobiologiskt inaktiva metaboliter. Ceftriaxon koncentreras i urin. Urinkoncentrationen är 5-10 gånger högre än den i plasma. Ceftriaxon kan inte avlägsnas genom dialys. Detta gäller både hemodialys som peritonealdialys. Urinutsöndringen sker genom glomerulär filtrering. Ingen tubulär sekretion äger rum. På grund av detta väntas ingen höjning av serumnivåerna vid samtidig administrering av probenecid och någon sådan höjning har heller inte rapporterats, inte ens vid högre dosering t.ex. med 1-2 g probenecid. Icke-linjäritet Ceftriaxons farmakokinetik är icke-linjär med avseende på dosen. Denna icke linjära farmakokinetik förklaras med en koncentrationsberoende minskning av bindningen till plasmaproteiner som leder till en motsvarande ökning i distribution och elimination. Med undantag av eliminationshalveringstiden är alla farmakokinetiska parametrar dosberoende. Upprepad tillförsel på 0,5 till 2 g resulterar i 15% -36% ackumuering över värdet för en enstaka dos. Speciella patientgrupper Äldre, över 75 år : Eliminationshalveringstiden för ceftriaxon i plasma är ungefär 2-3 gånger högre jämfört med unga vuxna. Hos nyfödda 3 dagar gamla spädbarn är halveringstiden för ceftriaxon ungefär 16 timmar och hos nyfödda mellan 9-30 dagar ungefär 9 timmar. Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion: Patienter med nedsatt njurfunktion har en ökad utsöndring av ceftriaxon till gallan. Patienter med nedsatt leverfunktion har en ökad renal utsöndring av ceftriaxon. Eliminationshalveringstiden i plasma är nästan inte ökad hos dessa patientgrupper. Patienter med en nedsatt njurfunktion såväl som nedsatt leverfunktion kan ha en ökad eliminationshalveringstid för ceftriaxon i plasma. Vid terminal njurinsufficiens är halveringstiden avsevärt högre och når ungefär 14 timmar. 12
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I djurstudier har vid upprepad dosering biverkningar (t.ex. gastrointestinala störningar och nefrotoxicitet) som associeras med höga parenterala cefalosporindoser, visat sig vara reversibla. Efter höga ceftriaxondoser till apa och hund har diarré, bildande av gallstenar i gallblåsan och nefropati observerats. Ceftriaxon har ingen effekt på fertilitet eller reproduktion och har inte visat sig ha mutagen effekt. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Detta läkemedel innehåller inga hjälpämnen 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra spädningsvätskor förutom de som nämns under avsnitt 6.6. I synnerhet är ceftriaxon inte blandbart med kalciuminnehållande lösningar så som Hartmanns lösning eller Ringers lösning. Ceftriaxon får inte blandas med lösningar som innehåller andra antimikrobiella substanser. Baserat på litteraturrapporter är ceftriaxon inkompatibelt med amsakrin, vankomycin, flukonazol, aminoglykosider och labetalol. 6.3 Hållbarhet 30 månader Efter upplösning och spädning skall läkemedlet användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 10 x 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning 10 x 1 g pulver till injektionsvätska, lösning En färglös (typ III (15 ml) Ph Eur.) injektionsflaska av glas med en butylgummipropp, aluminiumlock med ett plastskydd (PP) av flip off typ. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Ceftriaxon måste lösas upp omedelbart innan injektion (se avsnitt 4.2) Ceftriaxon får inte blandas i samma spruta med någon annan aktiv substans med undantag av 1% lidokainhydrokloridlösning, endast för intramuskulär injektion. Den beredda lösningen bör inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning innan administrering. Den beredda lösningen är klar och färglös. Endast för engångsbruk. 13
Intravenös injektion: Vid intravenös injektion löses 500 mg ceftriaxon i 5 ml och 1 g ceftriaxon i 10 ml vatten för injektionsvätskor. Injektionen ges intravenöst under 2-4 minuter. Intramuskulär injektion: Vid en intramuskulär injektion löses 1g ceftriaxon i 3,5 ml och 500 mg ceftriaxon i 2 ml 1% lidokainlösning och administreras djupt i en stor muskel, t.ex. glutealmuskeln. Den rekommenderade maximala dosen på en sida är 1 g. Lösningar som innehåller lidokain skall aldrig administreras intravenöst. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Stragen Nordic A/S Hesselvej 41, Ganløse 3660 Stenløse Danmark 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 500 mg: 24132 1 g: 24133 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2007-02-23 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2007-02-23 14