2007-10-24 Nationellt kvalitetsregister för barn på tillväxthormonbehandling Rapport 2007 Svenska Barnläkarföreningens BarnEndokrinologi & Diabetes Sektion ISBN: 978-91-633-1001-0
INNEHÅLLSFÖRTECKNING Del I...1 Nationella GH-registret 20 år, 1985-2005...1 1. Varför inrättades registret?...1 2. Vilka principer gäller för registret?...2 3. Register-logistik och -teknik...2 4. Ekonomi...3 5. Klinisk behandling vs utveckling/forskningsuppföljning inom Nationella Registret...4 6. Nationella GH-registret, som forskningsdatabas...4 7. Kvalitetsindikator...4 8. Andra register...5 9. Hur mycket GH förbrukas i Sverige till barn?...5 10. Hur många patienter startar GH/år?...7 11. Hur stor andel av våra patienter oavsett diagnos fortsätter med GH på vuxenindikation? 7 12. Regionala skillnader i GH-förskrivningen...8 13. Diagnossättande...9 14. Vilka rapporterade diagnoser har barnen i registret?...9 15. Vilka doser GH har barnen i registret?...10 Styrgruppens förslag angående Nationella GH-registret...11 Del II separat bilaga Utfall av kvalitetsvariabler inom Nationella GH-registret Del III separat bilaga Resultat Del IV separat bilaga Regionala rapporter (syd, väst, öst, mellan, Stockholm, norr)
2007-10-24 1 Del I Nationella GH-registret 20 år, 1985-2005 Kerstin Albertsson Wikland, Lars Hagenäs, Berit Kriström, Johan Svensson, Torsten Tuvemo, Ulf Westgren 1. Varför inrättades registret? Det nationella GH-registret har funnits sedan mitten av 80-talet. Bakgrunden till registrets uppkomst var risk för prionöverförda biverkningar (i form av Creutzfelt Jacobs sjukdom) som uppmärksammades 1985 till följd av att det enda GH som fanns tillgängligt, erhölls från avlidnas hypofyser Vi ville snabbt kunna spåra alla patienter som behandlats med GH. Dessutom ville vi skapa ett framtida register för barn som behandlas eller har behandlats med biosyntetiskt GH. De skäl som anfördes då registret skapades var att man ville skapa: 1. Biverkningsregister, med syfte att tidigt och effektivt kunna upptäcka eventuella biverkningar med den nya typen av tillväxthormon samt att kunna spåra patienter som har behandlats med GH. 2. Kvalitetsregister för barn som behandlas med GH. Flera parametrar var tänkbara kvalitetsparametrar som t ex ålder vid behandlingsstart, behandlingseffekt mm. 3. Forskningsregister, att samla information som komplement till kliniska prövningar med syfte för att skulle möjliggöra olika forskningsprojekt. Den uttalade målsättningen med registret var att det skulle inkludera alla barn som behandlas med tillväxthormon i Sverige. Då registret nu har existerat i ca 20 år är det motiverat att fråga sig hur väl vi har lyckats uppnå målet att vara nationellt heltäckande och även uppfyllt övriga målsättningar med registret. Den bifogade rapporten är ett försök att besvara en del av dessa frågor förutom att utgöra underlag för fortsatta diskussioner angående registrets utformning i framtiden. Vi visar också på de möjligheter som andra register som t ex Socialstyrelsens läkemedelsregister kan ge användbar information som kan komplettera GH-registret. Därför innehåller aktuell rapport också en del bakgrundsuppgifter, som har hämtats från detta register. Ansvarig för registret är Kerstin AlbertssonWikland och övriga i styrgruppen de senaste åren har varit Ulf Westgren (sammankallande) Lars Hagenäs, Johan Svensson, Berit Kriström och Torsten Tuvemo, som adjungerad för denna rapport. Rapporten är indelad i fyra delar: Del I beskriver registret och avhandlar bakgrundsdata och resultat från samkörning med Läkemedelsregistret. Denna del är baserad på data från alla på GHbehandling. Del II utgör förslag på kvalitets/uppföljningsmått, och dessa måtts nationella utfall. Del III utgör resultat från en omdiagnostiserad datamängd för de barn som var prepubertala såväl vid start som efter ett års behandling, vilka vi haft information om GHmax och storlek vid födelsen och därmed kunnat omklassificera till IGHD, ISS eller SGA. Dessutom har barn med diagnoserna MGHD, TC och ALL analyserats. Del IV utgör regionala rapporter för de sex barnendokrinregionerna i landet; Syd, Väst, Öst, Mellan, Stockholm och Norr. Dessa har vi ej kommenterat utan de finns med för att stimulera till diskussion vid kommande regionmöten.
2007-10-24 2 2. Vilka principer gäller för registret? De principer som gällt/gäller för registret är följande: 1. Innehåller individbunden data om diagnos, medicinska åtgärder och resultat. 2. Förs efter ett definierat protokoll, som utformats i samråd med deltagande enheter: samtliga regionsjukhus i Sverige, som samråder inom regionen. 3. Har stöd inom professionen, Svenska Barn Endokrin och Diabetes sektionen vid Svenska Barnläkarföreningen. 4. Har tillstånd som ett SU-register, med SU s PUL-ansvarige, och tillstånd från de etiska kommittéerna i Sverige, Datainspektionen och Läkemedelsverket. 5. Gemensamt för alla behandlande enheter i Sverige (44 barnkliniker och 15 barnmottagningar). Registret har tidigare fått stöd från Socialstyrelsen. Från 2007 är ansvaret för de Svenska kvalitetsregistren överfört från Socialstyrelsen till Sveriges Kommuner och Landsting (SKL), som också kommer att skapa ekonomiska resurser för registren. Ansökan inlämnades september 2007 till SKL för ekonomiskt stöd för registret. 3. Register-logistik och -teknik Det nationella GH-registret har funnits sedan 1985. Registrets administrativa rutiner var från början identiskt med rutiner för KIGS, dåvarande Kabi s nu Pfizers uppföljningssystem för patienter som behandlas med Genotropin. Registren startade ungefär samtidigt och samma CRF har använts i det nationella registret som vid KIGS-registeringen, Fram t o m 2005 har data från Genotropinpatienter, som inmatats lokalt på kliniker i KIGS, överförts elektroniskt via down load till Nationella GH-registret. Data från patienter på övriga preparat har rapporterats på pappers-crf och manuellt inmatats i det nationella GH-registret. Det är viktigt att inse att medan KIGS och övriga företagsregister har sin stora styrka i att vara stora internationella uppföljningar har det nationella registret en annan målsättning och rymmer andra möjligheter genom att vara nationellt heltäckande. En förutsättning för det nationella registret är, att överföringar fungerar från klinik till registret, men även via olika företagsregister som t ex Endo-KIGS och NORDINET (det uppföljningssystem för International Outcome Service, IOS som NovoNordisk lanserat). Sedan KGS utbytts till Endo- KIGS har överföring inte fungerat till GHregistret. För närvarande är enbart Nordinet kompatibelt med Nationella Registret. Arbete pågår med att få övriga företags datasystem kompatibla. Dessutom pågår framtagande av avtal. Datainmatning direkt från kliniken har således inte fungerat de senaste åren och är en viktig orsak till kvalitetsbrister i registret. Dagens input till det nationella registret illustreras nedan (Fig1A):
2007-10-24 3 Fig 1a Målbild för input av data till Nationella GH-registret Eli Lilly Humatrop Serono Seizen Novo Nordisk (IOS) Norditropin Ferring Zomatonorm Nordinet Pfizer (KIGS) Genotropin Ipsen Nutropin Nationellt GH-register Endo KIGS Biosimilars Växthuset, SU, Göteborg Fig 1b Målbild för output av data från Nationella GH-registret Rapporter (som denna) Årlig rapport till SOS alt SKL GH-forskare i Sverige Kliniska GH-gruppen analyser på förfrågan analyser på förfrågan Styrgruppen/ Arbetsgruppen för Nat GH Reg Nationellt GH-register Växthuset, SU, Göteborg Varje KLINIK rapporten/klink information på förfrågan download till klinikens val av inmatningsssystem, t ex Nordinet Rapporter till företag 4. Ekonomi Vad gäller de ekonomiska förutsättningarna för registret bidrog Socialstyrelsen från början ekonomiskt och resterande kostnader betalades från Kerstin Albertsson Wikland s forskningsanslag. Socialstyrelsen har under de senaste åren ej bidragit ekonomiskt, utan registret blev helt beroende av finansiering från företag och forskningsanslag. I princip är de olika GH-företagen ombedda att bidra ekonomiskt i förhållande till hur många patienter de har på sitt preparat, och detta finansiella bidrag har under de senaste åren bekostat registrets aktivitet. I en enkät till sektionens medlemmar uttalade sig en stor majoritet för att registret skall behållas men på sikt vara oberoende av företagsfinansiering. Förhoppningen var att huvudmannen skulle kunna finansiera registret. För närvarande har styrgruppen inte lyckats förändra de ekonomiska förutsättningarna i den riktningen. Förändringen av det ekonomiska ansvaret för kvalitetsregister från Socialstyrelsen till huvudmannen (SKL) innebär en möjlighet att komma ifrån företags- finansiering. Därför har ansökan till SKL inlämnats september 2007. Det nationella GH-registret har sedan tidigare varit beroende av Växthusets IT-struktur samt administrativa och ekonomiska rutiner vilket gjort registrets ekonomi tidigare svår att isolera från andra verksamheter i Växthuset. Nationella GH-registret utgör sedan 2000 ett eget projekt, med en tydligare ekonomi och eget finansieringsansvar.
2007-10-24 4 5. Klinisk behandling vs utveckling/forskningsuppföljning inom Nationella Registret Ökad tillgänglighet av GH ledde till att det 1986 öppnades möjligheter att såväl optimera dåvarande behandlingsregim som att vidga indikation från bristsituationens begränsningar. Av dessa anledningar startades under 1980-talet ett flertal nationella kliniska behandlingsprövningar: Flera av dessa har kunnat använda det uppföljningssystem som utarbetats inom Nationella Registret. (Turnerstudie I-IV och GHD-PUB). Notera dock, att enbart patienter på receptföreskrivet GH förts in i Nationella GH-registret, och ej patienter på kliniskt prövningshormon (som t ex KB10). Notera också, att analyser på studiepatienter ej kan göras förrän varje studie slutförts och redovisats/sammanställts. Först därefter kan datan fritt användas inom Nationella GH-registret (och resp företags databas). 6. Nationella GH-registret, som forskningsdatabas Under de 20 år som registret funnits har resultat framkommit som gör att vi idag förbättrat vår kunskap om hur vi på gruppnivå optimalt behandlar barn med tillväxthormonbrist (GHD), Turners syndrom (TS), Idiopatisk kortvuxenhet (ISS) och kortvuxna barn utan catch up och födda SGA (SGA). Vi har inom prövningar tagit fram verktyg, för att kunna optimalt skräddarsy behandling för enskilda barn inom några diagnosgrupper. Det är nu dags att föra denna kunskap tillbaka till kliniken med hjälp av nya kvalitetsindikatorer som komplement till det vi tidigare arbetet med. 7. Kvalitetsindikator I denna rapport (Del II) har vi för varje diagnosgrupp och dess könsfördelning använt följande kvalitetsindikatorer, resultatmått som: 1. Mått på tidig identifikation vid GH-start: (senast 5,5 för flickor och 7 år för pojkar) Ålder vid GHstart; ju yngre desto bättre för tillväxteffekt/dos Längd vid GHstart dels i relation till population, i SDS dels i relation till föräldrar, diff MPH SDS (ju större avstånd, desto bättre GH-svar) 2. Mått på grad av GH sekretionsbrist GHmax vid AITT GHmax vid 24/12 tim profil 3. Mått på grad av GH-känslighet. Tillväxtökning under första GH behandlingsåret Δ längd SDS 0-1 år 4. Vid pubertetsstart; mått på avslutad childhood-fas med dess GH-dosberoende tillväxt Uppnådd längd i relation till population, SDS inom normalrange Uppnådd längd i relation till föräldrar; diff MPH SDS nått föräldralängd 5. Antal prepubertal år på GH-behandling, 6. Vid uppnådd slutlängd: Uppnådd längd i relation till population, SDS inom normalrange Uppnådd längd i relation till föräldrar; diff MPH SDS nått föräldralängd 7. Tid mellan GH avslut och slutlängd, som mått på om behandling givits enbart för längd, eller också för benkvalitet, metabolism och cognition 8. Rapportering av SAE för att nå målet som biverkningsregister
2007-10-24 5 8. Andra register Andra register främst Läkemedelsregistret kan ge viktig information, som kan komplettera det nationella GH-registret. I Läkemedelsregistret lagras information om preparat, preparattyp (kod), dosering, förskrivande läkare, patientens personnummer och förskrivandes specialitet Läkemedelsregistret saknar uppgift om diagnos och diagnosunderlag, därtill kan enbart avpersonifierade uppgifter erhållas utan särskild etikprövning. Via Socialstyrelsens hemsida (www.socialstyrelsen.se) kan ytterligare information erhållas om möjligheter och begränsningar med dessa register. 9. Hur mycket GH förbrukas i Sverige till barn? Figuren nedan (fig 1) illustrerar hur mycket GH, som förbrukas i Sverige till patienter under 18 år. Jämfört med andra europeiska länder är detta en hög förbrukning, vilket vi tidigare visat i en rapport. Figuren nedan illustrerar också fördelningen mellan GH-preparaten. Försäljning av GH-preparat 3 000 000 Internationella enheter 2 500 000 2 000 000 1 500 000 1 000 000 500 000 Zomacton Saizen Norditropin Humatrope Genotropin 0 Källa: Apoteksbolaget 1997 1998 1999 2000 2001 År 2002 2003 2004 2005 *(extrapolerat värde för hela 2005) Fig 1
2007-10-24 6 Hur många barn behandlas med GH i Sverige? Startade och avslutade GH-behandlingar (kumulativt) 6000 5000 Antal 4000 3000 Startade Pågående 2000 1000 0 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 År Fig 2 Som framgår av fig 2 och 3 finns i registret för närvarande 1816 individer under 18 år varav 1435 är under aktuell behandling enligt inrapporterade uppgifter. Hela registret omfattar 4960 individer varav de flesta numera är över 18 år. Genom att samköra förskrivningsstatistik från Apoteksbolaget med uppgifter från GH-registret har vi tidigare fått ett indirekt mått på täckningsgrad. Pågående och avslutade GH-behandlingar (kumulativt) 3500 3000 2500 Pågående Antal 2000 1500 Avslutade 1000 500 0 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 År Fig 3 Det har då framkommit att ett antal patienter som i registret finns registrerade under behandling inte kan stå på behandling. Orsaken till diskrepansen är sannolikt oftast att patienterna inte är inrapporterade då de slutar med GH (dvs en eftersläpning i rapporterandet).
2007-10-24 7 Genom en i april 2007 genomförd samkörning med Socialstyrelsens läkemedelsregister (utförd april 07) finns nya uppgifter angående bl a täckningsgrad. Det framkommer då att 2079 patienter (under 18 år) tog ut GH-recept under -06. I GH-registret fanns 1435 barn registrerade som under pågående behandling och av dessa har enbart 1263 tagit ut ett GH-recept under 06-07. Detta innebär att av de 1435 patienterna som är registrerade som under pågående behandling enbart 1263 har aktuell behandling. Av de 381 patienter som enligt registret inte står på GH har 57 tagit ut ett GH-recept under 06-07 enligt samma undersökning. Den genomförda samkörningen med läkemedelsregistret har också visat att det finns 528 barn som har fått GH utskrivet under 06-07, som över huvud taget inte finns registrerade i registret. Detta innebär en aktuell täckningsgrad för registret på ca 70 %. De två cirklarna nedan vill illustrera detta så till vida att den blå cirkeln illustrerar de 2079 patienter under 18 år som finns registrerade i läkemedelsregistret. Den röda cirkeln illustrerar de 1435 patienterna som finns registrerade i GH-registret med pågående behandling, av dessa 1435 är i verkligheten enbart 1263 på GH-behandling (=tagit ut ett GH-recept). En bidragande orsak till den låga täckningsgraden är sannolikt eftersläpning med inrapportering 10. Hur många patienter startar GH/år? I tidigare rapporter har vi redovisat dessa uppgifter tagna från det nationella GH-registret. Via Läkemedelsregistret är motsvarande siffra 25 patienter/månad. Svagheten med dessa uppgifter från läkemedelsregistret är att vi saknar uppgifter om diagnos och personnummer bl a. 11. Hur stor andel av våra patienter oavsett diagnos fortsätter med GH på vuxenindikation? Nyligen gjord samkörningen med läkemedelsregistret ger svar på denna fråga (se tabell nedan). Ålder och antal i GH-registret Antal med aktuell % GH-behandling 35-40 83 16 19 30-35 415 65 16 25-30 879 78 9 20-25 1157 165 14 Den första kolumnen innehåller antalet patienter som återfinns i GH-registret och som i år har uppnått olika åldrar. Uppgiften från nästa kolumn har erhållits från Läkemedelsregistret och visar hur många av dessa som har tagit ut ett GH-recepet under 2006. Tyvärr är dessa uppgifter inte uppdelade efter diagnos.
2007-10-24 8 12. Regionala skillnader i GH-förskrivningen I rapporten 2001 har vi redovisat att det föreligger regionala skillnader i förskrivningen av GH. I rapporten 2001 var det en spridning från 4,0 till 14,4 barn/10000 individer under 18 år. Uppgifterna från 01 var framräknade via det nationella GH-registret medan de uppgifter som redovisas nedan är hämtade från Läkemedelsregistret via epidemiologiskt centrum (EPC). Spridningen är 7-16 barn/10.000 individ under 18 år. En vanlig invändning vid redovisning av regional förskrivningsstatistik är att län med stora kliniker får hög förskrivning pga att många patienter hämtar ut sitt GH från apotek i dessa län. Denna invändning är inte relevant här eftersom statistiken i denna rapport grundar sig på var patienten är mantalsskriven. I den tredje kolumnen i tabell nedan finns fördelning i olika län av de patienter, som inte finns registrerade i det nationella GH-registret men behandlas på GH enligt Läkemedelsregistret. Tabellen anger också hur många patienter som behandlas utanför registret i de olika länen. Varav GH-beh patutanför Län enl Läkemedelsreg GHregistret GH-beh patienter Befolkning 0-18 per 10.000 invånare Riket 2 079 528 1 934 239 11 01 Stockholms län 407 94 416 131 10 03 Uppsala län 105 19 67 069 16 04 Södermanlands län 45 13 56 694 08 05 Östergötlands län 85 17 88 570 10 06 Jönköpings län 71 20 74 157 10 07 Kronobergs län 27 8 37 671 7 08 Kalmar län 51 21 47 880 11 09 Gotlands län 9 5 12 066 7 10 Blekinge län 29 17 30 531 9 12 Skåne län 262 91 246 539 11 13 Hallands län 71 16 64 995 11 14 Västra Götalands län 410 61 327 768 13 17 Värmlands län 59 13 55 729 11 18 Örebro län 42 7 58 019 7 19 Västmanlands län 40 11 55 731 7 20 Dalarnas län 86 65 57 560 15 21 Gävleborgs län 67 19 56 306 12 22 Västernorrlands län 60 10 49 607 12 23 Jämtlands län 25 1 25 899 10 24 Västerbottens län 52 8 53 828 10 25 Norrbottens län 76 8 51 489 15
2007-10-24 9 13. Diagnossättande Nationella registret använder den klassifikationslista som utarbetas inom KIGS och som används inom European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) där den utökats för all barnendokrinologi. För denna del av rapporten, har följande av läkarna uppgivna diagnoser synliggjorts. 7 diagnosgrupper presenteras IGHD (Idiopatisk isolerad GHbrist): Diagnosgrupp 1, idiopatisk etiologi till GHD och Diagnosgrupp 2; kongenital GHD, har i denna rapport förts samman till samma grupp: IGHD. TC, ALL (Tumor cerebri, akut lymfatisk leukemi) ISS, SGA, TS (Idiopatic short stature, small for gestational age, Turners syndrom): Ur diagnosgrupp 3 har barn med ISS, SGA och flickor med TS synliggjorts. ÖVRIGA: De resterande patienterna inom grupp 2 och 3 redovisas här som övriga. 14. Vilka rapporterade diagnoser har barnen i registret? Figur nedan illustrerar detta. Antal patienter per diagnosgrupp 5000 4500 Antal 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 Startår TS SGA ISS Övriga ALL TC IGHD Det framgår att fördelningen mellan olika diagnoser i stort sett är oförändrad. I rapporten 2001 har vi påtalat att det finns klara kvalitetsbrister vid diagnossättandet, bl a finns patienter med GHDdiagnosen som har helt normala GH-värden vid AITT. I samma presentation visade vi även att det finns barn med SGA-diagnos, som inte uppfyller kriterierna för diagnosen, dvs inte har en längd eller vikt under -2 SDS vs population, därav del III i denna rapport.
2007-10-24 10 15. Vilka doser GH har barnen i registret? Figuren nedan illustrerar denna frågeställning Dosering för pågående behandlingar 2005 0,3 0,25 0,2 IU/kg/dag 0,15 0,1 Girls Boys 0,05 0 0 5 10 15 20 25 Ålder Registret ger också möjlighet att studera dosering i förhållande till diagnos. Dosval vid Turners syndrom illustrerar detta nedan Dosering för pågående behandlingar 2005 TS 0,3 0,25 0,2 IU/kg/dag 0,15 0,1 Girls 0,05 0 0 5 10 15 20 25 Ålder
2007-10-24 11 Styrgruppens förslag angående Nationella GH-registret Undertecknade har fått Ert uppdrag att lämna förslag till hur det nationella registret skall utformas i framtiden. För att möjliggöra en så bra diskussion som möjligt i denna fråga har vi sammanställt denna rapport. Rapporten består av olika delar där detta är den första delen som presenterar registret och innehåller bakgrundsdata och resultat från en del samkörningar med läkemedelsregistret, del två innehåller vårt förslag till kvalitetsindikatorer och deras utfall på nationell nivå, del tre av rapporten innehåller aktuella resultat från registret nationellt medan del fyra är uppdelat på regioner. Vid flera tillfällen har önskemål om regelverk för registret framförts och ett förslag till sådant bifogas också i mailutskick till alla BED-medlemmar oktober 2007. Sektionens medlemmar har tidigare i en enkät framfört att Ni vill att registret skall finnas kvar men i en förenklad form Vi föreslår därför: att all inmatning sker via nätet och att inmatade uppgifter reduceras. Styrs av vilka kvalitetsindikatorer som vi önskar ha. att data från GH-registret skall kompletteras med data från andra nationella register som t ex läkemedelsregistret Det är vår förhoppning att det material som Ni nu får skall leda till en konstruktiv diskussion, som så småningom skall mynna ut i något som gynnar de barn som GH-behandlas, och därmed är bra för den svenska barnendokrinologin nu och i framtiden. Styrgruppen för GH-registret Oktober 2007 Kerstin AlbertssonWikland Lars Hagenäs Torsten Tuvemo (adjungerad) Ulf Westgren Johan Svensson Berit Kriström (adjungerad)