Indikation/dosering BRÖSTCANCER

Innehåll Inledning.........................................2 Indikationer/dosering...............................3 Verkningsmekanismer och egenskaper................. 5 Metabolism och farmakokinetik....................... 6 Premedicinering.................................. 6 Behandling...................................... 7 Biverkningar/omvårdnadsåtgärder..................... 9 Hantering....................................... 15 Förpackningar................................... 15 Förvaring och hållbarhet........................... 16 Referenser...................................... 17 1

Inledning Taxotere (docetaxel) är ett cytostatikum som tillhör gruppen mitoshämmare och taxaner. Taxotere framställs på kemisk syntetisk väg ur ett ämne som i sin tur extraherats från barren i den europeiska idegranen Taxus Baccata. Taxotere utvecklades under 1980-talet och registrerades i Sverige 1995, på indikationen metastaserande bröstcancer. Idag är Taxotere godkänt för behandling av bröstcancer, lungcancer, prostatacancer, magcancer och huvud-halscancer och är ett av de mest väldokumenterade cytostatikum inom framför allt dessa tumörområden. I broschyren presenteras en sammanfattning om Taxotere, dess verkningsmekanism, praktiskt handhavande inför en behandling och information om biverkningar som kan uppstå. 2

Indikation/dosering BRÖSTCANCER Taxotere i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid är indicerat för adjuvant behandling av patienter med operabel nodpositiv bröstcancer. 1 Rekommenderad dosering av Taxotere är 75 mg/m 2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m 2 och cyklofosfamid 500 mg/m 2 var tredje vecka i 6 cykler. 1 Taxotere i kombination med doxorubicin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare inte behandlats med cytostatika för denna sjukdom. Rekommenderad dosering av Taxotere är 75 mg/m 2 var tredje vecka i kombination med doxorubicin 50 mg/m. 1 Taxotere i kombination med trastuzumab är indicerat för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som inte tidigare fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom. Rekommenderad dosering av Taxotere är 100 mg/m 2 var tredje vecka. 1 Taxotere monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat ett antracyklin eller ett alkylerande medel. Rekommenderad singeldos av Taxotere är 100 mg/m 2 var tredje vecka. 1 Taxotere i kombination med capecitabin är indicerat för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter svikt på cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat ett antracyklin. Rekommenderad dosering är Taxotere 75 mg/m 2 var tredje vecka i kombination med capecitabin 1250 mg/m 2 två gånger dagligen. 1 3

Indikation/dosering LUNGCANCER Taxotere i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer i första linjen. Rekommenderad dosering är Taxotere 75 mg/m 2 omedelbart följd av cisplatin 75 mg/m 2 var tredje vecka. 1 Taxotere som monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare cytostatikabehandling. Rekommenderad dosering vid monoterapi är 75 mg/m 2 var tredje vecka. 1 PROSTATACANCER Taxotere i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer. 1 Rekommenderad dosering är Taxotere 75 mg/m 2 var tredje vecka. Administrering av 5 mg prednsion eller prednisolon peroralt två gånger dagligen fortlöpande. 1 HUVUD- OCH HALSCANCER Taxotere i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för induktionsbehandling av patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen. 1 Rekommenderad dosering är Taxotere 75 mg/m 2 följt av cisplatin 75 mg/m 2 följt av 5-fluorouracil 750 mg/m 2 givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. 1 MAGSÄCKSCANCER AV ADENOCARCINOMTYP Taxotere i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive i den gastrooesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare. 1 Rekommenderad dosering är Taxotere 75 mg/m 2 följt av cisplatin 75 mg/m 2 följt av 5-fluorouracil 750 mg/m 2 givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. 1 4

Verkningsmekanismer och egenskaper Taxotere tillhör en potent antitumoral läkemedelsgrupp och innebär en tydlig och viktig framgång vid behandling av ett flertal solida tumörer. MITOSHÄMMARE Taxotere tillhör en större klass av cytotoxiska läkemedel s.k. antimitotiska (mitoshämmande) medel. Antimitotiska medel stör omsättningen av mikrotubuli inne i cellerna och förhindrar mitos (celldelning). Mikrotubili finns i cellens cytoplasma (hos celler som har en cellkärna) och är en viktig beståndsdel i cellens cytoskelett. En av mikrotubulis uppgifter är att dra isär kromosomerna under mitosen. 2,3,4 BCL-2 FOSFORYLERARE Cellens mikrotubuli är uppbyggda av alfa- och betatubulin. Taxotere verkar genom att binda till betatubulinet och därmed stabiliseras mikrotubuli. Då Taxotere binder till betatubulinet leder detta till en aktivering av apoptos i cellen, en genetiskt styrd självmordsprocess. Apoptos är en mycket komplex process som innebär ett komplicerat samspel av flera proteiner. Bcl-2 är ett nyckelprotein i denna process genom att bromsa själva igångsättningen av apoptos. Bindningen till betatubulinet framkallar fosforylering av Bcl-2 och inaktiverar dess funktion. Detta steg är som att ta bort foten från bromsen så att apotosprocessen sätts igång. Taxotere kallas därför också för Bcl-2 fosforylerare. 2,3,4 ANTI-ANGIOGEN EFFEKT Den antitumorala effekten av Taxotere förklaras inte enbart av den cytotoxiska verkningsmekanismen. Utvecklingen av en malign tumör är beroende av förmågan att etablera nya blodkärl s.k angiogenes. Taxotere har visat sig motverka denna process och har således anti-angiogena egenskaper. 2,3,4 SYNERGIEFFEKT Taxotere uppvisar synergistisk (samverkande) effekt med ett flertal cytotoxiska ämnen och antikroppar, t ex. platinumpreparat, capecitabin och trastuzumab. 2,3,4 RADIOSENSITERANDE EFFEKT Taxotere utövar sin effekt på celler som befinner sig i cellcykelns G2/ M och S-fas. Taxotere bidrar till en ansamling av celler i G2- och M-fas där cellerna är som mest känsliga för joniserande strålning, samt utövar en direkt cytotoxisk effekt på cellerna i S-fas. 2,3,4 5

Metabolism och farmakokinetik Taxotere metaboliseras i huvudsak i levern för att senare utsöndras i stor utsträckning i faeces. Cirka 6 % utsöndras via urinen. Utsöndringen sker i huvudsakligen i form av inaktiva metaboliter. Taxotere har en förutsägbar linjär farmakokinetik som inte påverkas av patientens ålder eller kön, inte heller av dos. Premedicinering Alla patienter kan premedicineras med kortikosteroider. Syftet med premedicineringen är att: Minska risken för allvarliga överkänslighetsreaktioner Fördröja och minska svårighetsgraden av eventuell vätskeretention Minska frekvensen av svåra hudreaktioner DOSERING DAGEN FÖRE BEHANDLINGS- DAGEN EFTER BEHANDLING DAGEN BEHANDLING Betamet/ 8 mg 8 mg 8 mg dexamet morgon och kväll morgon och kväll morgon och kväll För prostatacancer, är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion av docetaxel. Taxotere är godkänt för behandling med doseringsintervall var tredje vecka och utifrån detta är premedicineringsrekommendationerna som ovan. 6

Behandling BEREDNING AV TAXOTERE 1. Om Taxotereförpackningarna förvarats i kylskåp tag fram det antal förpackningar som behövs och låt dem stå i rumstemperatur ca 5 minuter. 2. Varje förpackning innehåller en flaska med infusionskoncentrat samt en flaska med infusionsvätska. Dra upp hela innehållet av infusionsvätskan och luta flaskan med infusionskoncentrat något och spruta vätskan försiktigt längs innerväggen på flaskan. 3. Blanda innehållet genom att vända flaskan från sida till sida minst 15 sekunder tills allt är löst. Skaka ej. Den färdiga lösningen har en koncentration på 10 mg/ml. Både flaskan med Taxotere 20 mg och Taxotere 80 mg har en viss överfyllnad för att kompensera för förluster som uppkommer vid beredningen. 4. Det är normalt att ett skum bildas efter blandningen. För att säkerställa att hela eller rätt mängd kan dras upp bör man låta flaskan stå tills dess att skummet lagt sig. Lösningen bör användas snarast efter blandningen dock är hållbarheten på infusionslösningen 8 timmar vid förvaring i rumstemperatur. 5. Innan du drar upp den beredda lösningen ska du säkerställa att lösningen är klar och homogen. När du konstaterat detta drar du upp motsvarande volym som krävs för den aktuella patienten från en eller flera flaskor. 6. Rätt volym/dos tillsättes till en 250 ml infusionspåse innehållande antingen glukos 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml. Efter spädning skall infusionslösningen ha ett koncentrationsintervall mellan 0,3 mg och 0,74 mg Taxotere per milliliter. Således bör en större volym infusionsvätska användas om dosen skall vara högre än 200 mg så att den övre gränsen motsvarande 0,74 mg/ml inte överskrids. 7. Blanda infusionslösningen genom att rotera infusionspåsen eller flaskan några gånger. Infusionslösningen skall ges inom 4 timmar efter beredningen (inklusive tiden för infusion) som en entimmes infusion i rumstemperatur och med normala ljusförhållanden. Innan du startar behandlingen skall du inspektera lösningen. Lösning som innehåller fällning skall kasseras. 1 7

Infusion av Taxotere Taxotere innehåller polysorbat 80 som har hög vattenlöslighet och sällan ger upphov till överkänslighetsreaktioner. Vid infusion krävs inte PVC-fria infusionsaggregat eller särskilda filter. Före start av infusionen kontrollera att följande finns tillgängligt hos patienten: Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotension, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel. Vid infusionen: Kontrollera infarten och dess backflöde Ge Taxotere-infusionen under den utsatta tiden, 30-60 minuter Ha alltid ett spoldropp infusionsfärdigt Efter avslutad infusion: Påminn patienten om att fullfölja den förebyggande medicineringen med kortikosteroider Påminn patienten om att påbörja premedicineringen dagen före nästa planerade kur Uppmana patienten att kontakta ansvarig läkare vid feber över 38 C eller oväntade symtom Extravasering Avbryt infusionen, aspirera ur kanylen och markera området. Kyl ned eller behandla enligt klinikens praxis. Fortsätt infusionen i ny infart eller enligt läkares ordination. 8

Biverkningar/omvårdnadsåtgärder Det finns omedelbara reaktioner som kan uppkomma under pågående infusion samt sena biverkningar mellan behandlingarna. Biverkningarna är mycket individuella. De vanligaste är dock tillfälligt håravfall som drabbar de flesta patienter. Neutropeni är också vanligt men ger sällan upphov till förskjutning av behandlingar men däremot möjligen dosjusteringar eller tillägg av tillväxtfaktorer. I översikten som följer kan du hitta mer information om dokumenterade biverkningar och vilka åtgärder som eventuellt kan vidtas. 9

Beskrivning av biverkningar och åtgärder AKUTA REAKTIONER i samband med infusionen Reaktionerna debuterar vanligen under de första minuterna av infusionen och som regel endast vid första och/eller andra behandlingen - Milda till måttliga (2-25%) Milda till måttliga överkänslighetsreaktioner kräver normalt inte behandlingsavbrott - Svåra (0-5%) SYMTOM Flushing (vanligast i ansiktet), lokal hudreaktion (utslag, klåda), dyspné (mild),tryck över bröstet, ryggsmärta, feber /frossa Bronkospasm Svår hypotension Generell urtikaria Bröstsmärta OMVÅRDNADS- ÅTGÄRDER Lugna patienten, stäng eventuellt av droppet en kort stund, kontrollera puls och blodtryck. Kontakta ansvarig läkare. Starta droppet igen i långsammare takt som kan ökas om patienten mår bra. Ge eventuell extra premedicinering 5) Avbryt infusionen Informera ansvarig läkare Kontrollera puls och blodtryck. Lugna patienten I vissa fall kan behandlingen avbrytas för att återupptas med extra premedicinering vid senare tillfälle beslutas av ansvarig läkare 5) 10

BIVERKNINGAR -NCI GRAD 3-4 Hematologi Neutropeni (54-76%) (icke-kumulativ, reversibel) Mediantid till nadir är 7 dagar, - Trombocytopeni (0-2%) Inträffar efter några behandlingar - Anemi (9-11%) Inträffar efter några behandlingar SYMTOM Ökad risk för infektion med feber Ökad blödningsrisk Trötthet OMVÅRDNADS- ÅTGÄRDER Informera om infektionsrisken och vilka symtom som kan uppträda vid eventuell infektion. Informera om att patienten tar kontakt med sjukhuset vid feber > 38 o C Kontrollera LPK / diff Eventuell dosreduktion: om neutrofila granulocyter understiger 0,5 x 10 9 /L under mer än en vecka eller vid febril neutropeni reducera dosen från 100 mg till 75 mg alternativt från 75 mg till 60 mg. I kombinationsbehandling med cisplatin reduceras dosen från 75 mg till 60 mg. G-CSF kan ges profylaktiskt eller vid kvarstående febril neutropeni 5) Behandla enligt klinikens praxis Behandla enligt klinikens praxis 11

BIVERKNINGAR -NCI GRAD 3-4 Lever -Förhöjda transaminaser bilirubin ( 0-5%) Inträffar mellan behandlingarna (kontroll av utgångsvärdet) -Vätskeretention (0-7%) Kan inträffa mellan behandlingarna Reversibelt Artralgi /myalgi (0-1%) Vanligast dagarna efter behandlingen Neurotoxicitet (0-4%) SYMTOM Förhöjda värden för ASAT, ALAT, bilirubin och ALP Viktökning Perifera ödem Ascites, pleuravätska eller pericardvätska Parestesier (stickningar, domningar i händer och fötter) Perifer neuropati med svaghetskänsla OMVÅRDNADS- ÅTGÄRDER Kontrollera ASAT /ALAT enligt klinikens praxis Till patienter med nedsatt leverfunktion rekommenderas att vid singelbehandling ge 75 mg/m 2 (se produktresumé) 1) Premedicinering med kortikosteroider syftar till att minska frekvens och grad samt fördröja eventuell utveckling av vätskeretention. Följ patientens vikt. Diuretika enligt läkares ordination. Patienter med pleura- pericardvätska eller ascites bör övervakas noga. 5) Informera patienten 5) NSAID Informera patienten Följ upp vid efterföljande behandlingar Eventuellt kan kalla hand-och eller fotbad lindra symtomen Vid svår neuropati kan utsättnade av behandlingen övervägas 6) 12

BIVERKNINGAR -NCI GRAD 3-4 Asteni (11-12%) Inträffar efter avslutad kortikosteroidbehandling Hud och hår - Alopeci (38-99%) Kan debutera i början av behandlingen plötsligt i samband med första behandlingen eller successivt efter några kurer -Hudreaktioner (0-6%) Inträffar under behandlingsperioden Övergående SYMTOM Extrem kraftlöshet Totalt håravfall inklusive ögonbryn och fransar är vanligt. Håravfallet är reversibelt. I de fall man behandlar med tätare intervall än tre veckor med lägre doser ses mer en utglesning av håret än ett totalt avfall. Torr hud Utslag (lokaliserade till framförallt fötter och händer men kan förekomma även på armar, ansikte och bröstkorg) Fjällning Klåda OMVÅRDNADS- ÅTGÄRDER Informera patienten Eventuell nedtrappning av kortikosteroider enligt ordination 1) Förbered patienten med information före behandlingsstart Rekvisition av peruk Eventuellt kylmössa (enligt klinikens praxis och läkares ordination) 1) Torr hud behandlas med mjukgörande kräm, rekommendera oparfymerade hudvårdsprodukter. Vid utslag kan antihistaminbehandling prövas 1) 13

BIVERKNINGAR -NCI GRAD 3-4 - Nagelförändringar (0-3%) Inträffar successivt under behandlingen, Övergående (Ovanligt vid behandling med tre-veckorsintervall Slemhinnor - Mukosit /stomatit (1-5%) Inträffar successivt under behandlingen - Esotagit (0,4%) Gastrointestinala besvär - Illamående /kräkningar (0-4%) - Diarré (1-4%) - Buksmärtor (0,1%) GI-blödning (0-1%) Biverkningar relaterade till premedicinering med kortikosteroider Inträffar i samband med intag/infusion eller succesivt under pågående behandlingsperiod SYMTOM Hyperpigmentering i nagelbädden Ömhet / smärta Nagellossning Muntorrhet Ömhet i munnen Smakförändringar Rastlöshet Besvär från epigastriet Ökad benägenhet för svampinfektioner Sömnsvårigheter Förhöjt S-glukos OMVÅRDNADS- ÅTGÄRDER Information om god handhygien, mjukgörande handkräm, nagelvård (lack för skydd, klippta naglar) Nedkylning av fingertopparna kan minska eller förhindra uppkomst av nagelförändringar. Om nagellossning eller tecken på infektion: topikalt antimykotikum enligt ordination 7) Informera om god munhygien, mjuk tandborste och munsköljningar Eventuell medicinsk behandling enligt läkares ordination 1) Antiemetika vid behov Kostinformation,medicinsk behandling med loperamid vid behov, information om gott vätskeintag 1) Informera patienten Eventuell minskning av kortikosteroiddos Annan medicinsk behandling enligt ordination 1) 14

Hantering Taxotere är ett cytotoxiskt läkemedel och liksom för andra potentiellt toxiska ämnen skall försiktighet iakttas när Taxoterelösningen bereds och hanteras. Handhavandet skall ske i enlighet med Arbetarskyddsstyrelsens författning. Om Taxotere infusionskoncentrat eller infusionslösning skulle komma i kontakt med hud tvätta omedelbart med tvål och vatten. Om kontakt med slemhinnor uppstår skölj omedelbart med rikligt med vatten. Förpackningar Taxotere infusionskoncentrat tillhandahålls i injektionsflaskor för engångsbruk som innehåller antingen 20 mg eller 80 mg docetaxel. Varje kartong innehåller en blisterförpackning med en injektionsflaska Taxotere infusionskoncentrat 20 mg eller 80 mg och en injektionsflaska med tillhörande lösningsmedel. 15

Förvaring och hållbarhet Taxotere infusionskoncentrat kan förvaras i +2 -+25 C och skall under förvaring skyddas från starkt ljus. Hållbarheten under dessa förhållanden är 24 månader. Obs! Se utgångsdatum på förpackningen. Egna anteckningar 16

Referenslista 1) www.fass.se, 2005 2) Bisset et al, Anti Cancer Drugs 2005 3) Sweeney et al, Proc AACR 4) Konecny et al, BCRT, 1999, abstract 476 5) Markman, Support Cancer 2003, 11:144-147 6) Aptel et al 2000 Cancer Inv. 18(6) 564-573 7) Scotté et al, JCO 2006: 23(19) 4424-29 17

sanofi-aventis Box 14142, 167 14 Bromma Tel 08-634 50 00, fax-08 634 55 00 www.sanofi-aventis.se Medicinska frågor: infoavd@sanofi-aventis.com eller 020-467 467 SE.DOC.07.01.01