BILAGA I PRODUKTRESUMƒ

Transkript

1 BILAGA I BILAGA I PRODUKTRESUMƒ 3

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN TAXOTERE (docetaxel) 20 mg 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING TAXOTERE injektionsflaskor för engångsbruk innehåller docetaxel trihydrat motsvarande 20 mg docetaxel (anhydrat) i 0,5 ml polysorbat 80. Denna viskösa lösning innehåller 40 mg/ml docetaxel (anhydrat). 3. LÄKEMEDELSFORM Infusionskoncentrat, en parenteral beredning som skall spädas. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1. INDIKATIONER TAXOTERE (docetaxel) monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer: (a) (b) som är behandlingsresistenta eller där sjukdomen återkommit efter cytostatikabehandling som har recidiv under adjuvant cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat antracyklin. Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på administrering av cytostatika och bör endast administreras under överinseende av en legitimerad läkare med specialistkompetens inom området onkologi DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT REKOMMENDERAD DOSERING: Den rekommenderade dosen av docetaxel monoterapi är 100 mg/m 2 givet som en en-timmes intravenös infusion var tredje vecka. (Se ANVISNINGAR FÖR ANVÄNDNING OCH HANTERING). Patienterna bör övervakas noga, särskilt under den första och andra infusionen av docetaxel, på grund av risken för överkänslighetsreaktioner (Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT). Premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 5 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, kan minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. DOSJUSTERING UNDER BEHANDLING: 4

3 Docetaxel skall ges när antalet neutrofila granulocyter är 1,5 x 10 9 /L. Reducerad dos skall ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 0,5 x 10 9 /L i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neuropati under docetaxel-behandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m 2 till 75 mg/m 2. Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 75 mg/m ² skall antingen dosen minskas ytterligare från 75 mg/m2 till 55 mg/m2 eller behandlingen avbrytas. SPECIELLA PATIENTGRUPPER: Patienter med nedsatt leverfunktion: Till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen) och alkaliska fosfataser (ALP högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen) är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m 2, baserat på farmakokinetiska data (Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT OCH FARMAKOKINETISKA EGENSKAPER). Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger. Barn: Effekt och säkerhet har inte dokumenterats hos barn. Äldre: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre KONTRAINDIKATIONER Docetaxel är kontraindicerat hos patienter som har en anamnes på svår överkänslighet mot läkemedlet eller mot polysorbat 80. Docetaxel bör inte ges till patienter med antal neutrofila granulocyter <1,5 x 10 9 /L. Docetaxel skall inte ges till gravida eller ammande kvinnor. Docetaxel bör inte användas hos patienter med grav leverinsufficiens då ingen dokumentation finns tillgänglig. (Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT OCH DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT) VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT Premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 5 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, kan minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Svåra överkänslighetsreaktioner karakteriserade av hypotension, bronkospasm eller generaliserade utslag/erytem har inträffat hos 5,3 % av patienter behandlade med docetaxel. 5

4 HEMATOLOGI Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 8 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständigt blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå 1,5 x 10 9 /L. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Hos patienter med uttalad neutropeni (< 0,5 x 10 9 /L under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas. ÖVERKÄNSLIGHET Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotension, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel. HUD Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symptom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats hos 5,9 % av patienterna. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Epidermal nekrolys har ej observerats. VÄTSKERETENTION Premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 5 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, kan minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga. PATIENTER MED LEVERINSUFFICIENS Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m 2 och som har transaminaser (ASAT och/eller ALAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom toxic deaths inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m 2 och leverfunktionstester bör tas innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör 6

5 ej användas om inte strikt indikation föreligger. CENTRALA NERVSYSTEMET Utveckling av svår perifer neurotoxicitet har observerats hos 4,1% av patienterna och kräver dosreduktion. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT) ÖVRIGT Preventivmedel skall användas under behandling med docetaxel och minst 3 månader efter behandlingens upphörande INTERAKTIONER MED ANDRA LÄKEMEDEL OCH ANDRA FORMER INTERAKTIONER. Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera docetaxels interaktion med andra läkemedel. In vitro studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, såsom ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin och troleandomycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för interaktion av betydelse. Docetaxel är höggradigt proteinbundet ( > 95% ). Eventuella in vivo interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro interaktioner med starkt proteinbundna läkemedel, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin GRAVIDITET OCH AMNING Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, samt reducerar fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel skall därför inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder som erhåller docetaxel skall avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa. Docetaxel är en lipofil substans men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet skall amning avbrytas så länge behandling med docetaxel pågår PÅVERKAN PÅ FÖRMÅGAN ATT KÖRA BIL OCH ANVÄNDA MASKINER Docetaxel påverkar inte förmågan att köra bil eller att använda andra fordon och maskiner BIVERKNINGAR Biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel 7

6 har hämtats från 1312 patienter med normala leverfunktionstester före behandlingsstart, vilka erhållit en initialt planerad dos av 100 mg/m 2 som en en-timmes infusion oberoende av premedicinering. Patienterna ingick i 36 kliniska studier som genomförts i Europa och Nordamerika (514 med bröstcancer och 798 med olika andra tumörtyper) HEMATOLOGI Den vanligast förekommande biverkan av docetaxel (hos patienter som inte erhöll G-CSF) var reversibel icke-kumulativ neutropeni. Nadir för neutrofila granulocyter inträffade efter en mediantid på 7 dagar och mediandurationen av uttalad neutropeni (<0,5 x 109/L ) var 7 dagar. Uttalad neutropeni uppträdde hos 56,4 % av antalet cykler (76,4 % av patienterna) med en duration av mer än 7 dagar i 3,5 % av evaluerbara cykler. Feber förekom hos 11,8 % av patienterna ( 3 % av antalet cykler) och svåra infektioner hos 4,6 % av patienterna (1,2 % av antalet cykler) med uttalad neutropeni (<0,5 x 109/L). Perioder med infektioner förekom hos 20 % av patienterna (6 % av antalet cykler) och var allvarliga (inklusive sepsis och pneumoni) hos 5,7 % av patienterna (1,4 % av antalet cykler) och var fatala hos ca 1,7 % av patienterna. Trombocytopeni (<100 x 109/L) har rapporterats hos 7,8 % av patienterna. Blödningsepisoder har rapporterats hos 2,4 % och var sällan associerade med uttalad trombocytopeni (<50 x 109/L). Anemi (<110 g/l ) har observerats hos 90,4 % av patienterna och var uttalad (< 80 g/l) i 8,9 % av fallen. ÖVERKÄNSLIGHETSREAKTIONER Överkänslighetsreaktioner har uppträtt hos 25,9 % av patienterna (9,4 % av antalet cykler), vanligen inom några minuter efter påbörjande av infusionen med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. Vanligast förekom rodnad, utslag med eller utan klåda, tryckkänsla över bröstet, ryggsmärta, dyspné samt läkemedelsinducerad feber eller frossa. Svåra reaktioner som utgjordes av hypotension och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem observerades hos 5,3 % av patienterna. Reaktionerna upphörde efter avbrytande av infusionen och adekvat behandling. HUD Reversibla hudbiverkningar har observerats hos 56,6 % av patienterna och bedömdes vanligen som milda till måttliga. 73% av dessa reaktioner var reversibla inom 21 dagar. Hudbiverkningarna karaktäriserades av utslag inkluderande lokala reaktioner, huvudsakligen på händer och fötter, men också på armar, ansikte och bröstkorg, ofta förenat med klåda. Utslag uppträdde vanligen inom en vecka efter docetaxel-infusionen, läkte före nästa infusion och var ej handikappande. Mindre vanligt förekommande (5,9 %) var svåra symtom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxel-behandlingen. Nagelförändringar har rapporterats hos 27,9 % i form av hypo- eller hyper-pigmentering och ibland smärta och onykolys (2,6 %). 8

7 VÄTSKERETENTION Vätskeretention har rapporterats hos 50 % (svår i 5,3 % ) av patienterna som fick rekommenderad premedicinering jämfört med 81,6 % (svår i 22,4 %) av patienterna utan premedicinering. Reaktioner såsom perifert ödem samt mindre ofta pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites, tårflöde med eller utan konjunktivit och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad. Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 745,6 mg/m 2 ) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m 2 ). Vätskeretention har dock rapporterats hos några patienter under tidiga cykler. Avbrott i behandlingen förekom hos 2 % av patienterna som behandlats med rekommenderad premedicinering. Tiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var i median 29 veckor (spridning veckor) hos patienter som erhöll rekommenderad premedicinering. Vätskeretentionen har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotension. Dehydrering har i sällsynta fall rapporterats i samband med vätskeretention. GASTROINTESTINALA Gastrointestinala biverkningar såsom illamående, kräkningar, diarré och buksmärta har observerats hos 40,5 %, 24,5 %, 40,6 % respektive 7,3 % av behandlade patienter. Incidensen av svåra reaktioner var 4 %, 3 %, 4 % respektive 1 %. Anorexia har rapporterats hos 16,8 % av patienterna och var sällan svår. Förstoppning har rapporterats hos 9,3 % (svår i 0,2 % ) av patienterna. Stomatit och esofagit har rapporterats hos 41,8 % respektive 1 % av patienterna (svår i 5,3 % respektive 0,4 %). Smakförändring har rapporterats hos 10,1 % (svår i 0,07 %) av patienterna. Gastrointestinal blödning har observerats hos 1,4 % (svår i 0,3 %) av patienterna. NEUROLOGISKA Milda till måttliga sensoriska symptom såsom parestesi, dysestesi eller smärta inklusive brännande känsla, har rapporterats hos 45,9 % och bedömdes som svåra i 4,1 % av fallen. Motoriska symptom, huvudsakligen karaktäriserade av svaghetskänsla, rapporterades hos 13,8 % och var svåra hos 4 % av patienterna. Biverkningarna var spontant reversibla inom 3 månader hos de 35,3 % av patienterna med neurotoxicitet, för vilka dokumentation finns tillgänglig. 9

8 CIRKULATORISKA Hypotension förekom hos 3,8 % och var behandlingskrävande hos 0,7 % av patienterna. Dysrytmi förekom hos 4,1 % av patienterna och var svår hos 0,7 %. Andra betydelsefulla kardiovaskulära biverkningar innefattade hypertension (2,4 %) eller hjärtsvikt (0,46 %). Sambandet mellan dessa fynd och administrering av docetaxel har ej klart fastställts. REAKTIONER PÅ INFUSIONSSTÄLLET Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och förekom hos 5,6 % av patienterna. De utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen. LEVER En höjning av ASAT, ALAT, bilirubin och alkaliska fosfataser till värden överstigande övre normalvärdesgränsen med mer än 2,5 gånger observerades hos mindre än 5 % av patienterna. ÖVRIGA Alopeci observerades hos totalt 79 % och bedömdes som svår hos ca 67 % av patienterna. Alopeci var reversibel hos de 13% av patienterna, för vilka dokumentation finns tillgänglig. Återhämtningstid efter första håravfallet var i median 22 veckor. Asteni har observerats hos 62,6 % av patienterna och var svår hos 11,2 %. Artralgi och myalgi har observerats hos 8,6 % respektive 20 % av patienterna. Reaktionerna bedömdes vanligen som milda till måttliga. Dyspné har rapporterats hos 16,1 % (svår i 2,7 %) av patienterna och var ofta associerad med akuta överkänslighetsreaktioner, luftvägsinfektioner och cancerösa lungförändringar. Generell eller lokal smärta har observerats hos 16,5 % och var svår hos 0,8 % av patienterna. Bröstsmärta sågs hos 4,5 % av patienterna (svår i 0,4 %) utan hjärt-eller luftvägsengagement ÖVERDOSERING Två fall av överdosering har rapporterats. En patient erhöll 150 mg/m 2 och den andra 200 mg/m2 docetaxel som en en-timmes infusion. Båda återhämtade sig efter att ha uppvisat svår neutropeni, mild asteni, hudreaktioner och milda parestesier. I händelse av överdosering skall patienten övervakas och vitalfunktionerna noggrant monitoreras. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssupression, perifer neurotoxicitet och mukosit. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1. FARMAKODYNAMISKA EGENSKAPER Terapeutisk grupp: Cytostatiska/cytostatiska medel, ATC-kod: L01CD 10

9 PREKLINISKA DATA Docetaxel är ett anticancer-medel som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli. Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas. Docetaxel befanns vara cytotoxiskt in vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot ny-exciderade humana tumörceller i klonogena assays. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt i flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s k p- glykoproteinet vilket kodas av den s k multidrogresistensgenen. In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och har ett brett spektrum av antitumöraktivitet mot avancerade murina och humana tumörtransplantat KLINISKA DATA BRÖSTCANCER Sex fas II-studier har genomförts på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer. I dessa studier var totalt 117 patienter tidigare obehandlade (utan föregående kemoterapi), och 111 patienter tidigare behandlade (med föregående kemoterapi) varav 83 patienter med progredierande sjukdom under antracyklinbehandling (antracyklinresistenta). I dessa kliniska studier gavs docetaxel i en dos av 100 mg/m 2 som en en-timmes infusion var tredje vecka. Overall response rate (ORR) var 56 % hos antracyklinresistenta patienter med en komplett response rate (CR) på 4,4 %. Hos antracyklinrefraktära patienter observerades en ORR på 46 % med en CR på 7,3%. Medianen för responsduration var 27 veckor för antracyklinresistenta patienter och 28 veckor för antracyklinrefraktära patienter. Medianen för överlevnadstiden var 11 månader för antracyklinresistenta patienter. En hög response rate sågs hos patienter med viscerala metastaser, 53,1 % hos 49 antracyklinresistenta patienter. För antracyklinresistenta patienter sågs en signifikant response rate på 40 % hos patienter med levermetastaser och en response rate på 63,2 % observerades hos patienter med mjukdelsmetastaser. På grund av avsaknad av dokumentation från jämförande, randomiserade kliniska studier har det exakta nytta/risk förhållandet ännu inte fastställts. 11

10 5.2. FARMAKOKINETISKA EGENSKAPER Docetaxels farmakokinetik har utvärderats i fas-i-studier på cancerpatienter efter tillförsel av mg/m 2. Den farmakokinetiska profilen för docetaxel är oberoende av dos och kan beskrivas med en farmakokinetisk tre-kompartment modell med halveringstider för α, β och γ- fasen på 4 minuter, 36 minuter respektive 11,1 timmar. Den sena fasen beror delvis på en relativt långsam återdistribution av docetaxel från perifera kompartment. Efter administrering av en dos av 100 mg/m 2 under en en-timmes infusion erhölls en maximal plasmakoncentration av 3,7 µg/ml med ett motsvarande AUC-värde på 4,6 h µg/ml. Medelvärden för totalkroppsclearance och för distributionsvolym vid steady state var 21 L/timme/m2 respektive 113 L. Variabiliteten mellan patienter avseende totalkroppsclearance var ca 50%. Docetaxels proteinbindningsgrad är mer än 95%. En studie med 14C-märkt docetaxel har genomförts på tre cancerpatienter. Docetaxel eliminerades både i urin och faeces efter cytokrom P450-medierad oxidativ metabolism av tertbutyl-ester-gruppen. Inom sju dagar utsöndras via urin och via faeces ca 6 % respektive ca 75% av den administrerade radioaktiviteten. Ca 80% av radioaktiviteten som återfinns i faeces utsöndras under de första 48 timmarna i form av en huvudmetabolit samt tre andra metaboliter och mycket små mängder av oförändrad substans. Metaboliterna är inaktiva. En populationsfarmakokinetisk analys har genomförts med docetaxel på 577 patienter. De farmakokinetiska parametrar som kunde beräknas med hjälp av modellen låg mycket nära de värden som erhållits från fas-i-studier. Docetaxels farmakokinetik ändras inte av patientens ålder eller kön. Hos ett litet antal patienter (n = 23) med klinisk-kemiska data som pekar på lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ASAT, ALAT 1,5 gånger övre normalvärdesgränsen associerat med alkaliska fosfataser 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen), var totalclearance sänkt med i medeltal 27 %. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Docetaxel clearance var inte förändrat hos patienter med mild till måttlig vätskeretention. Inga data finns tillgängliga för patienter med svår vätskeretention PREKLINISKA UPPGIFTER Carcinogeniciteten hos docetaxel har inte studerats. Docetaxel har visat sig vara mutagent in vitro i mikrokärntest och i kromosomaberrationstest i CHO-K1-celler och in vivo i mikrokärntest på mus men uppvisar inte mutagenicitet i Ames test eller i CHO/HGPRT genmutationsassay. Resultaten överensstämmer med den farmakologiska aktiviteten hos docetaxel. Biverkningar på testis observerade vid toxicitetsstudier på gnagare antyder att docetaxel kan skada fertiliteten hos män. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1. INNEHÅLLSÄMNEN En ml docetaxellösning innehåller 40 mg docetaxel (anhydrat) och 1040 mg polysorbat 80. En ml lösningsmedel (solvens) innehåller 13 % etanol i vatten för injektion. 12

11 6.2. INKOMPATIBILITETER Inga kända HÅLLBARHET Injektionsflaskor med TAXOTERE infusionskoncentrat skall förvaras i kylskåp och skyddas för starkt ljus. Hållbarheten under dessa förhållanden är 12 månader för TAXOTERE 20 mg. Frysning påverkar ej produkten negativt SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Injektionsflaskorna skall förvaras i kylskåp och skyddas för starkt ljus TYP OCH INNEHÅLL AV FÖRPACKNING Injektionsflaskor med TAXOTERE 20 mg infusionskoncentrat: Injektionsflaskan med TAXOTERE 20 mg är en genomskinlig 7 ml glasflaska med en grön flip-off kapsyl. Injektionsflaskan med TAXOTERE 20 mg innehåller en lösning av docetaxel i polysorbat 80 med en koncentration av 40 mg /ml. Varje TAXOTERE 20 mg injektionsflaska innehåller 0,59 ml av lösningen med 40 mg docetaxel/ml, vilket motsvarar 23,6 mg docetaxel. Denna volym har fastställts under utvecklingen av TAXOTERE för att kompensera för förluster vid beredning av TAXOTERE infusionskoncentrat 10 mg docetaxel/ml som uppkommer på grund av skumbildning, vidhäftning på glasflaskans väggar samt viss död volym. Denna överfyllnad säkerställer att man efter spädning med hela innehållet i medföljande lösningsmedelsflaska erhåller en minsta volym på 2 ml TAXOTERE infusionskoncentrat 10 mg docetaxel/ml (vilket motsvarar 20 mg docetaxel, i enlighet med märkningen på etiketten). Lösningsmedel (solvens) för TAXOTERE 20 mg infusionskoncentrat: Injektionsflaskan med lösningsmedel (solvens) för TAXOTERE 20 mg är en 7 ml genomskinlig glasflaska med en genomskinlig, ofärgad flip-off kapsyl. Lösningsmedlet är en 13% (w/w) lösning av etanol i vatten för injektion. Varje lösningsmedelsflaska för TAXOTERE 20 mg innehåller 1,83 ml. Denna volym har fastställts baserat på fyllnadsvolymen i injektionsflaskan med TAXOTERE 20 mg. Tillförsel av hela innehållet i lösningsmedelsflaskan till flaskan med TAXOTERE 20 mg säkerställer att TAXOTERE infusionskoncentrat 10 mg docetaxel/ml får en koncentration av 10 mg docetaxel/ml TAXOTERE (docetaxel) 20 mg Varje blisterkartong innehåller en injektionsflaska för engångsbruk med TAXOTERE (docetaxel) infusionskoncentrat motsvarande 20 mg docetaxel (anhydrat) i 0,5 ml polysorbat 80 (innehåll, inklusive överskott, 23,6 mg/0,59 ml) och en injektionsflaska för engångsbruk med lösningsmedel (solvens) för spädning av TAXOTERE innehållande 1,83 ml 13 % etanol i vatten för injektion. 13

12 6.6. ANVISNINGAR FÖR ANVÄNDNING OCH HANTERING REKOMMENDATIONER FÖR SÄKER HANTERING TAXOTERE är ett cytotoxiskt läkemedel mot cancer och liksom för andra potentiellt toxiska föreningar skall försiktighet iakttagas när TAXOTERE -lösningar bereds och hanteras. Användning av handskar rekommenderas. Om TAXOTERE infusionskoncentrat eller infusionslösning kommer i kontakt med huden, tvätta omedelbart noggrant med tvål och vatten. Om TAXOTERE infusionskoncentrat eller infusionslösning kommer i kontakt med slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med rikliga mängder vatten. FÖRBEREDELSE FÖR INTRAVENÖS ADMINISTRERING a) Beredning av TAXOTERE infusionskoncentrat 10 mg docetaxel per ml: Tag ut det antal TAXOTERE -förpackningar som behövs ur kylskåpet och låt stå i rumstemperatur i 5 minuter. Drag, med hjälp av en spruta, aseptiskt upp hela innehållet i en flaska med lösningsmedel för TAXOTERE. Injicera hela innehållet i sprutan i motsvarande injektionsflaska med TAXOTERE. Tag bort sprutan och nålen och blanda manuellt genom att vända flaskan upp och ned ett antal gånger i ca 15 sekunder. Låt flaskan stå i rumstemperatur i 5 minuter och kontrollera sedan att lösningen är homogen och klar (skum är normalt också efter 5 minuter på grund av innehållet av polysorbat 80 i beredningen). Det erhållna TAXOTERE -infusionskoncentratet innehåller 10 mg docetaxel per ml och är stabilt i 8 timmar vid förvaring i kylskåp eller i rumstemperatur. b) Beredning av infusionslösning: Mer än en flaska med TAXOTERE infusionskoncentrat 10 mg docetaxel/ml kan behövas för att få ut önskad dos för en patient. Baserat på den dos, uttryckt i mg, som krävs för den aktuella patienten, dras motsvarande volym av TAXOTERE infusionskoncentrat 10 mg docetaxel/ml aseptiskt upp, från det antal flaskor som behövs, i en graderad spruta. T.ex. motsvarar en dos av 140 mg docetaxel 14 ml utspätt infusionskoncentrat. Den volym TAXOTERE infusionskoncentrat som behövs injiceras i en 250 ml infusionspåse eller flaska innehållande antingen glukos 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml. Om en större dos än 240 mg docetaxel krävs används en större volym infusionsvätska så att en koncentration av 0,9 mg docetaxel/ml inte överskrids. Blanda infusionslösningen genom att rotera infusionspåsen eller flaskan för hand. TAXOTERE infusionslösning skall administreras aseptiskt, intravenöst så snart som möjligt efter beredningen, som en en-timmes infusion. Infusionen kan ske i rumstemperatur och under normala ljusförhållanden. 14

13 Liksom med alla parenterala produkter skall TAXOTERE infusionskoncentrat och infusionslösning inspekteras visuellt innan de används. Lösningar som innehåller fällning skall kasseras. AVFALL Allt material som har använts för spädning och administrering skall behandlas som riskavfall och hanteras enligt gällande rutiner för dylikt. 7. DEN SOM INNEHAR GODKÄNNANDET Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20 avenue Raymond Aron Antony Cedex Frankrike 8. GODKÄNNANDENUMMER EU/1/95/002/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 27 november DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN TAXOTERE (docetaxel) 80 mg 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING TAXOTERE injektionsflaskor för engångsbruk innehåller docetaxel trihydrat motsvarande 80 mg docetaxel (anhydrat) i 2 ml polysorbat 80. Denna viskösa lösning innehåller 40 mg/ml docetaxel (anhydrat). 3. LÄKEMEDELSFORM Infusionskoncentrat, en parenteral beredning som skall spädas. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1. INDIKATIONER TAXOTERE (docetaxel) monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer: (a) som är behandlingsresistenta eller där sjukdomen återkommit efter cytostatikabehandling (b) som har recidiv under adjuvant cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat antracyklin. Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på administrering av cytostatika och bör endast administreras under överinseende av en legitimerad läkare med specialistkompetens inom området onkologi DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT REKOMMENDERAD DOSERING: Den rekommenderade dosen av docetaxel monoterapi är 100 mg/m 2 givet som en en-timmes intravenös infusion var tredje vecka. (Se ANVISNINGAR FÖR ANVÄNDNING OCH HANTERING). Patienterna bör övervakas noga, särskilt under den första och andra infusionen av docetaxel, på grund av risken för överkänslighetsreaktioner (Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT). Premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 5 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, kan minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. DOSJUSTERING UNDER BEHANDLING: 16

15 Docetaxel skall ges när antalet neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/L. Reducerad dos skall ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/L i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neuropati under docetaxel-behandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m2 till 75 mg/m2. Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 75 mg/m² skall antingen dosen minskas ytterligare från 75 mg/m2 till 55 mg/m2 eller behandlingen avbrytas. SPECIELLA PATIENTGRUPPER: Patienter med nedsatt leverfunktion: Till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen) och alkaliska fosfataser (ALP högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen) är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m 2, baserat på farmakokinetiska data (Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT OCH FARMAKOKINETISKA EGENSKAPER). Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger. Barn: Effekt och säkerhet har inte dokumenterats hos barn. Äldre: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre KONTRAINDIKATIONER Docetaxel är kontraindicerat hos patienter som har en anamnes på svår överkänslighet mot läkemedlet eller mot polysorbat 80. Docetaxel bör inte ges till patienter med antal neutrofila granulocyter <1,5 x 109/L. Docetaxel skall inte ges till gravida eller ammande kvinnor. Docetaxel bör inte användas hos patienter med grav leverinsufficiens då ingen dokumentation finns tillgänglig. (Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT OCH DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT) VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSMÅTT Premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 5 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, kan minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Svåra överkänslighetsreaktioner karakteriserade av hypotension, bronkospasm eller generaliserade utslag/erytem har inträffat hos 5,3 % av patienter behandlade med docetaxel. HEMATOLOGI Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 8 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare 17

16 erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständigt blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå 1,5 x 109/L. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Hos patienter med uttalad neutropeni (< 0,5 x 109/L under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas. ÖVERKÄNSLIGHET Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotension, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel. HUD Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symptom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats hos 5,9 % av patienterna. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Epidermal nekrolys har ej observerats. VÄTSKERETENTION Premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 5 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, kan minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga. PATIENTER MED LEVERINSUFFICIENS Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m och som har transaminaser 2 (ASAT och/eller ALAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom toxic deaths inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m 2 och leverfunktionstester bör tas innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger. CENTRALA NERVSYSTEMET 18

17 Utveckling av svår perifer neurotoxicitet har observerats hos 4,1% av patienterna och kräver dosreduktion. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT) ÖVRIGT Preventivmedel skall användas under behandling med docetaxel och minst 3 månader efter behandlingens upphörande INTERAKTIONER MED ANDRA LÄKEMEDEL OCH ANDRA FORMER AV INTERAKTIONER Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera docetaxels interaktion med andra läkemedel. In vitro studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, såsom ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin och troleandomycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för interaktion av betydelse. Docetaxel är höggradigt proteinbundet ( > 95% ). Eventuella in vivo interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro interaktioner med starkt proteinbundna läkemedel, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin GRAVIDITET OCH AMNING Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, samt reducerar fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel skall därför inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder som erhåller docetaxel skall avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa. Docetaxel är en lipofil substans men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet skall amning avbrytas så länge behandling med docetaxel pågår. 19

18 4.7. PÅVERKAN PÅ FÖRMÅGAN ATT KÖRA BIL OCH ANVÄNDA MASKINER Docetaxel påverkar inte förmågan att köra bil eller att använda andra fordon och maskiner BIVERKNINGAR Biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har hämtats från 1312 patienter med normala leverfunktionstester före behandlingsstart, vilka erhållit en initialt planerad dos av 100 mg/m ² som en en-timmes infusion oberoende av premedicinering. Patienterna ingick i 36 kliniska studier som genomförts i Europa och Nordamerika (514 med bröstcancer och 798 med olika andra tumörtyper) HEMATOLOGI Den vanligast förekommande biverkan av docetaxel (hos patienter som inte erhöll G-CSF) var reversibel icke-kumulativ neutropeni. Nadir för neutrofila granulocyter inträffade efter en mediantid på 7 dagar och mediandurationen av uttalad neutropeni (<0,5 x 10 9 /L ) var 7 dagar. Uttalad neutropeni uppträdde hos 56,4 % av antalet cykler (76,4 % av patienterna) med en duration av mer än 7 dagar i 3,5 % av evaluerbara cykler. Feber förekom hos 11,8 % av patienterna ( 3 % av antalet cykler) och svåra infektioner hos 4,6 % av patienterna (1,2 % av antalet cykler) med uttalad neutropeni (<0,5 x 109/L). Perioder med infektioner förekom hos 20 % av patienterna (6 % av antalet cykler) och var allvarliga (inklusive sepsis och pneumoni) hos 5,7 % av patienterna (1,4 % av antalet cykler) och var fatala hos ca 1,7 % av patienterna. Trombocytopeni (<100 x 10 9 /L) har rapporterats hos 7,8 % av patienterna. Blödningsepisoder har rapporterats hos 2,4 % och var sällan associerade med uttalad trombocytopeni (<50 x 10 9 /L). Anemi (<110 g/l ) har observerats hos 90,4 % av patienterna och var uttalad (< 80 g/l) i 8,9 % av fallen. ÖVERKÄNSLIGHETSREAKTIONER Överkänslighetsreaktioner har uppträtt hos 25,9 % av patienterna (9,4 % av antalet cykler), vanligen inom några minuter efter påbörjande av infusionen med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. Vanligast förekom rodnad, utslag med eller utan klåda, tryckkänsla över bröstet, ryggsmärta, dyspné samt läkemedelsinducerad feber eller frossa. Svåra reaktioner som utgjordes av hypotension och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem observerades hos 5,3 % av patienterna. Reaktionerna upphörde efter avbrytande av infusionen och adekvat behandling. HUD Reversibla hudbiverkningar har observerats hos 56,6 % av patienterna och bedömdes vanligen som milda till måttliga. 73% av dessa reaktioner var reversibla inom 21 dagar. Hudbiverkningarna karaktäriserades av utslag inkluderande lokala reaktioner, huvudsakligen på händer och fötter, men också på armar, ansikte och bröstkorg, ofta förenat med klåda. Utslag uppträdde vanligen inom en vecka efter docetaxel-infusionen, läkte före nästa infusion och var ej handikappande. Mindre vanligt förekommande (5,9 %) var svåra symtom såsom utslag följt av avfjällning, vilket 20

19 i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxel-behandlingen. Nagelförändringar har rapporterats hos 27,9 % i form av av hypo- eller hyper-pigmentering och ibland smärta och onykolys (2,6 %). VÄTSKERETENTION Vätskeretention har rapporterats hos 50 % (svår i 5,3 % ) av patienterna som fick rekommenderad premedicinering jämfört med 81,6 % (svår i 22,4 %) av patienterna utan premedicinering. Reaktioner såsom perifert ödem samt mindre ofta pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites, tårflöde med eller utan konjunktivit och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad. Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 745,6 mg/m 2 ) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m 2 ). Vätskeretention har dock rapporterats hos några patienter under tidiga cykler. Avbrott i behandlingen förekom hos 2 % av patienterna som behandlats med rekommenderad premedicinering. Tiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var i median 29 veckor (spridning veckor) hos patienter som erhöll rekommenderad premedicinering. Vätskeretentionen har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotension. Dehydrering har i sällsynta fall rapporterats i samband med vätskeretention. GASTROINTESTINALA Gastrointestinala biverkningar såsom illamående, kräkningar, diarré och buksmärta har observerats hos 40,5 %, 24,5 %, 40,6 % respektive 7,3 % av behandlade patienter. Incidensen av svåra reaktioner var 4 %, 3 %, 4 % respektive 1 %. Anorexia har rapporterats hos 16,8 % av patienterna och var sällan svår. Förstoppning har rapporterats hos 9,3 % (svår i 0,2 % ) av patienterna. Stomatit och esofagit har rapporterats hos 41,8 % respektive 1 % av patienterna (svår i 5,3 % respektive 0,4 %). Smakförändring har rapporterats hos 10,1 % (svår i 0,07 %) av patienterna. Gastrointestinal blödning har observerats hos 1,4 % (svår i 0,3 %) av patienterna. NEUROLOGISKA Milda till måttliga sensoriska symptom såsom parestesi, dysestesi eller smärta inklusive brännande känsla, har rapporterats hos 45,9 % och bedömdes som svåra i 4,1 % av fallen. Motoriska symptom, huvudsakligen karaktäriserade av svaghetskänsla, rapporterades hos 13,8 % och var svåra hos 4 % av patienterna. Biverkningarna var spontant reversibla inom 3 månader hos de 35,3 % av patienterna med neurotoxicitet, för vilka dokumentation finns tillgänglig. CIRKULATORISKA Hypotension förekom hos 3,8 % och var behandlingskrävande hos 0,7 % av patienterna. Dysrytmi förekom hos 4,1 % av patienterna och var svår hos 0,7 %. Andra betydelsefulla 21

20 kardiovaskulära biverkningar innefattade hypertension (2,4 %) eller hjärtsvikt (0,46 %). Sambandet mellan dessa fynd och administrering av docetaxel har ej klart fastställts. REAKTIONER PÅ INFUSIONSSTÄLLET Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och förekom hos 5,6 % av patienterna. De utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen. LEVER En höjning av ASAT, ALAT, bilirubin och alkaliska fosfataser till värden överstigande övre normalvärdesgränsen med mer än 2,5 gånger observerades hos mindre än 5 % av patienterna. ÖVRIGA Alopeci observerades hos totalt 79 % och bedömdes som svår hos ca 67 % av patienterna. Alopeci var reversibel hos de 13% av patienterna, för vilka dokumentation finns tillgänglig. Återhämtningstid efter första håravfallet var i median 22 veckor. Asteni har observerats hos 62,6 % av patienterna och var svår hos 11,2 %. Artralgi och myalgi har observerats hos 8,6 % respektive 20 % av patienterna. Reaktionerna bedömdes vanligen som milda till måttliga. Dyspné har rapporterats hos 16,1 % (svår i 2,7 %) av patienterna och var ofta associerad med akuta överkänslighetsreaktioner, luftvägsinfektioner och cancerösa lungförändringar. Generell eller lokal smärta har observerats hos 16,5 % och var svår hos 0,8 % av patienterna. Bröstsmärta sågs hos 4,5 % av patienterna (svår i 0,4 %) utan hjärt-eller luftvägsengagement ÖVERDOSERING Två fall av överdosering har rapporterats. En patient erhöll 150 mg/m2 och den andra 200 mg/m2 docetaxel som en en-timmes infusion. Båda återhämtade sig efter att ha uppvisat svår neutropeni, mild asteni, hudreaktioner och milda parestesier. I händelse av överdosering skall patienten övervakas och vitalfunktionerna noggrant monitoreras. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssupression, perifer neurotoxicitet och mukosit. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1. FARMAKODYNAMISKA EGENSKAPER Terapeutisk grupp: Cytostatiska/cytostatiska medel, ATC-kod: L01CD PREKLINISKA DATA Docetaxel är ett anticancer-medel som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli. Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas. 22

21 Docetaxel befanns vara cytotoxiskt in vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot ny-exciderade humana tumörceller i klonogena assays. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt i flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s k p-glykoproteinet vilket kodas av den s k multidrogresistensgenen. In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och har ett brett spektrum av antitumöraktivitet mot avancerade murina och humana tumörtransplantat KLINISKA DATA BRÖSTCANCER Sex fas II-studier har genomförts på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer. I dessa studier var totalt 117 patienter tidigare obehandlade (utan föregående kemoterapi), och 111 patienter tidigare behandlade (med föregående kemoterapi) varav 83 patienter med progredierande sjukdom under antracyklinbehandling (antracyklinresistenta). I dessa kliniska studier gavs docetaxel i en dos av 100 mg/m2 som en en-timmes infusion var tredje vecka. Overall response rate (ORR) var 56 % hos antracyklinresistenta patienter med en komplett response rate (CR) på 4,4 %. Hos antracyklinrefraktära patienter observerades en ORR på 46 % med en CR på 7,3%. Medianen för responsduration var 27 veckor för antracyklinresistenta patienter och 28 veckor för antracyklinrefraktära patienter. Medianen för överlevnadstiden var 11 månader för antracyklinresistenta patienter. En hög response rate sågs hos patienter med viscerala metastaser, 53,1 % hos 49 antracyklinresistenta patienter. För antracyklinresistenta patienter sågs en signifikant response rate på 40 % hos patienter med levermetastaser och en response rate på 63,2 % observerades hos patienter med mjukdelsmetastaser. På grund av avsaknad av dokumentation från jämförande, randomiserade kliniska studier har det exakta nytta/risk förhållandet ännu inte fastställts FARMAKOKINETISKA EGENSKAPER Docetaxels farmakokinetik har utvärderats i fas-i-studier på cancerpatienter efter tillförsel av mg/m2. Den farmakokinetiska profilen för docetaxel är oberoende av dos och kan beskrivas med en farmakokinetisk tre-kompartment modell med halveringstider för α, β och γ- fasen på 4 minuter, 36 minuter respektive 11,1 timmar. Den sena fasen beror delvis på en relativt långsam återdistribution av docetaxel från perifera kompartment. Efter administrering av en dos av 100 mg/m 2 under en en-timmes infusion erhölls en maximal plasmakoncentration av 3,7 µg/ml med ett motsvarande AUC-värde på 4,6 h µg/ml. Medelvärden för totalkroppsclearance och för distributionsvolym vid steady state var 21 L/timme/m2 respektive 113 L. Variabiliteten mellan patienter avseende totalkroppsclearance var ca 50%. Docetaxels proteinbindningsgrad är mer än 95%. En studie med 14C-märkt docetaxel har genomförts på tre cancerpatienter. Docetaxel eliminerades både i urin och faeces efter cytokrom P450-medierad oxidativ metabolism av tertbutyl-ester-gruppen. Inom sju dagar utsöndras via urin och via faeces ca 6 % respektive ca 75% 23

22 av den administrerade radioaktiviteten. Ca 80% av radioaktiviteten som återfinns i faeces utsöndras under de första 48 timmarna i form av en huvudmetabolit samt tre andra metaboliter och mycket små mängder av oförändrad substans. Metaboliterna är inaktiva. En populationsfarmakokinetisk analys har genomförts med docetaxel på 577 patienter. De farmakokinetiska parametrar som kunde beräknas med hjälp av modellen låg mycket nära de värden som erhållits från fas-i-studier. Docetaxels farmakokinetik ändras inte av patientens ålder eller kön. Hos ett litet antal patienter (n = 23) med klinisk-kemiska data som pekar på lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ASAT, ALAT 1,5 gånger övre normalvärdesgränsen associerat med alkaliska fosfataser 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen), var totalclearance sänkt med i medeltal 27 %. (Se DOSERING OCH ANVÄNDNINGSSÄTT). Docetaxel clearance var inte förändrat hos patienter med mild till måttlig vätskeretention. Inga data finns tillgängliga för patienter med svår vätskeretention PREKLINISKA UPPGIFTER Carcinogeniciteten hos docetaxel har inte studerats. Docetaxel har visat sig vara mutagent in vitro i mikrokärntest och i kromosomaberrationstest i CHO-K1-celler och in vivo i mikrokärntest på mus men uppvisar inte mutagenicitet i Ames test eller i CHO/HGPRT genmutationsassay. Resultaten överensstämmer med den farmakologiska aktiviteten hos docetaxel. Biverkningar på testis observerade vid toxicitetsstudier på gnagare antyder att docetaxel kan skada fertiliteten hos män. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1. INNEHÅLLSÄMNEN En ml docetaxellösning innehåller 40 mg docetaxel (anhydrat) och 1040 mg polysorbat 80. En ml lösningsmedel (solvens) innehåller 13 % etanol i vatten för injektion INKOMPATIBILITETER Inga kända. 24