1. LÄKEMEDLETS NAMN Ovitrelle 250 mikrogram injektionsvätska, lösning, i förfylld injektionspenna. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje förfylld injektionspenna innehåller 250 mikrogram koriongonadotropin alfa* (motsvarande ca 6 500 IE). *rekombinant humant koriongonadotropin, r-hcg, framställt i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA- teknologi. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning, i förfylld injektionspenna. Klar, färglös till gulaktig lösning. Lösningens ph är 7,0 ±0,3, dess osmolalitet 250-400 mosm/kg. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Ovitrelle är indicerat för behandling av Vuxna kvinnor som genomgår superovulation för assisterad reproduktionsteknologi (ART) som in vitro fertilisering (IVF): Ovitrelle administreras för att inducera slutgiltig follikelmognad och luteinisering efter stimulering av follikeltillväxt. Anovulatoriska eller oligo-ovulatoriska vuxna kvinnor: Ovitrelle administreras för att inducera ovulation och luteinisering hos anovulatoriska eller oligo-ovulatoriska kvinnor efter stimulering av follikeltillväxt. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Ovitrelle bör ske under kontroll av läkare med erfarenhet av fertilitetsbehandling. Dosering Maximal dos är 250 mikrogram. Följande dosregim bör användas: Kvinnor som genomgår superovulation för ART, som in vitro fertilisering (IVF): En förfylld injektionspenna med Ovitrelle (250 mikrogram) administreras 24 till 48 timmar efter den sista administrationen av ett preparat med follikelstimulerande hormon (FSH) eller humant menopausalt gonadotropin (hmg), d.v.s. när optimal stimulering av follikeltillväxt har uppnåtts. Anovulatoriska eller oligo-ovulatoriska kvinnor: En förfylld injektionspenna med Ovitrelle (250 mikrogram) administreras 24 till 48 timmar efter att optimal stimulering av follikeltillväxt har uppnåtts. Patienten rekommenderas att ha samlag på dagen för injektionen med Ovitrelle samt påföljande dag. 16
Särskilda populationer Nedsatt njur- eller leverfunktion Säkerhet, effekt och farmakokinetisk för Ovitrelle för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts. Pediatrisk population Det finns ingen relevant användning av Ovitrelle för en pediatrisk population. Administreringssätt För subkutan användning. Självadministrering av Ovitrelle bör endast utföras av patienter som är tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal. Ovitrelle är avsett enbart för engångsanvändning. För anvisningar om administrering med den förfyllda injektionspennan, se avsnitt 6.6 och Bruksanvisningen som finns i kartongen. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot koriongonadotropin alfa eller mot något hjälpämne i Ovitrelle Tumörer i hypothalamus eller hypofysen Ovariell förstoring eller cysta som inte beror på polycystiskt ovariesyndrom Gynekologiska blödningar av okänd etiologi Ovarie-, livmoder- eller bröstcancer Extrauterin graviditet under föregående 3 månader Aktiva tromboemboliska sjukdomar Primär ovariell dysfunktion Missbildningar av sexualorganen som ej är förenliga med graviditet Fibroida tumörer i livmodern som ej är förenliga med graviditet Postmenopausala kvinnor 4.4 Varningar och försiktighet Innan behandlingen påbörjas, bör bedömning göras om parets infertilitet är lämpad för behandling, och möjliga kontraindikationer mot graviditet utredas. Speciellt bör patienten undersökas med avseende på nedsatt thyroidea- eller binjurefunktion, hyperprolaktinemi och tumörer i hypofys eller hypothalamus, och adekvat behandling ges. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Ovitrelle vid behandlingen av andra tillstånd (såsom corpus luteuminsufficiens eller manliga tillstånd) och därför är Ovitrelle inte indicerat vid dessa tillstånd. Ovariellt överstimuleringssyndrom (OHSS) Hos patienter som genomgår ovariell stimulering, ökar risken för utveckling av OHSS på grund av multipel follikelutveckling. OHSS kan bli allvarligt, karakteriserat av stora ovariella cystor med benägenhet att brista, viktökning, dyspné, oliguri eller ascites med tecken på cirkulär dysfunktion. Allvarligt OHSS kan i sällsynta fall kompliceras av hemoperitoneum, akut pulmonell distress, ovariell torsion och tromboembolism. För att minimera risken för OHSS bör ultraljudsutvärderingar av follikelutveckling och/eller bestämning av estradiolnivåer i serum genomföras före behandling och med jämna mellanrum under behandling. Hos anovulatoriska kvinnor ökar risken för OHSS vid serumestradiolnivå > 1 500 pg/ml (5 400 pmol/l) och fler än 3 folliklar med en diameter om 14 mm eller mer. Vid ART ökar risken för OHSS vid serumestradiol > 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) och 18 folliklar eller fler med en diameter om 11 mm eller mer. 17
OHSS på grund av för kraftigt ovariellt svar kan förhindras genom att man inte ger hcg. Om tecken på ovariell överstimulering uppträder, som när serumestradiolnivån är > 5 500 pg/ml (20 000 pmol/l) och/eller när det finns minst 30 folliklar totalt, rekommenderas därför att hcg inte ges och att patienten tillråds att avstå från samlag eller använda barriärmetoder i minst 4 dygn. Flerbarnsgraviditet Hos patienter som genomgår ovulationsinduktion ökar förekomsten av flerbarnsgraviditet och flerbörd (oftast tvillingar) jämfört med naturlig befruktning. Risken för flerbarnsgraviditet vid ART är relaterad till antalet embryon som återförs. Om man följer rekommenderad dosering och administreringsregim för Ovitrelle och behandlingen monitoreras noggrant, minimeras risken för OHSS och flerbarnsgraviditet. Missfall Missfallsfrekvensen är högre hos anovulatoriska patienter och kvinnor som genomgår assisterad befruktning än hos den normala populationen, men jämförbar med den hos kvinnor med andra fertilitetsproblem. Ektopisk graviditet Eftersom infertila kvinnor som genomgår ART, och speciellt IVF, ofta har tubarabnormiteter, kan incidensen av ektopiska graviditeter vara ökad. Det är viktigt att få tidig ultraljudsbekräftelse på att en graviditet är intrauterin och att utesluta möjligheten av extrauterin graviditet. Medfödda missbildningar Förekomsten av medfödda missbildningar efter ART kan vara något högre än efter naturlig befruktning. Detta antas bero på egenskaper hos föräldrarna (t.ex. moderns ålder, spermiekvalitet) och den högre incidensen av flerbarnsgraviditet. Tromboemboliska händelser Hos kvinnor som har eller nyligen har haft tromboembolisk sjukdom eller kvinnor med allmänt erkända riskfaktorer för tromboemboliska händelser, såsom egen sjukhistoria eller familjemedlemmar med sådan sjukhistoria, kan behandling med gonadotropiner ytterligare öka risken för försämring eller uppkomst av sådana händelser. Hos dessa kvinnor måste fördelarna med administrering av gonadotropin vägas mot riskerna. Det ska emellertid noteras att graviditet i sig, liksom OHSS, medför en ökad risk för tromboemboliska händelser, såsom lungembolism, ischemisk stroke eller myokardinfarkt. Påverkan på serum- eller urinprover Efter administrering kan Ovitrelle påverka immunologisk bestämning av serum- eller urin-hcg i upp till 10 dagar, vilket kan leda till falskt positivt graviditetstest. Patienterna ska upplysas om detta. Övriga upplysningar Behandling med Ovitrelle kan medföra en blygsam stimulering av tyreoidea, vars kliniska relevans är okänd. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill natriumfritt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga specifika interaktionsstudier med Ovitrelle och andra läkemedel har utförts, några kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner har emellertid inte rapporterats vid hcg-behandling. 18
4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Ovitrelle är inte indicerat för användning under graviditet. Kliniska data för exponering under graviditet saknas. Reproduktionsstudier på djur med koriongonadotropin alfa har inte utförts (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Amning Ovitrelle är inte indicerat under amning. Data avseende utsöndring av koriongonadotropin alfa i mjölk saknas. Fertilitet Ovitrelle är indicerat för användning vid infertilitet (se avsnitt 4.1). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ovitrelle förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen I jämförande studier med olika doser av Ovitrelle, har följande biverkningar befunnits ha ett dosrelaterat samband med användning av Ovitrelle: OHSS, kräkningar och illamående. OHSS har observerats hos ca 4 % av patienterna som behandlats med Ovitrelle. Allvarligt OHSS har rapporterats hos färre än 0,5 % av patienterna. (se avsnitt 4.4). Lista över biverkningar Nedanstående biverkningsfrekvenser definieras på följande sätt: Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100, < 1/10) Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100) Sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000) Mycket sällsynta (< 1/10 000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Immunsystemet Mycket sällsynta: Milda till allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och chock Psykiska störningar Mindre vanliga: Depression, irritabilitet, rastlöshet Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: Huvudvärk Blodkärl Mycket sällsynta: Tromboembolism, vanligen förknippad med allvarligt OHSS Magtarmkanalen Vanliga: Kräkning, illamående, buksmärtor Mindre vanliga: Diarré Hud och subkutan vävnad Mycket sällsynta: Milda reversibla hudreaktioner som manifesterar sig som utslag 19
Reproduktionsorgan och bröstkörtel Vanliga: Milt eller måttligt OHSS Mindre vanliga: Allvarligt OHSS, ömma bröst Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: Trötthet, reaktioner vid injektionsstället. Ektopisk graviditet, ovariell torsion och andra komplikationer har rapporterats hos patienter efter administrering av hcg. Detta betraktas som åtföljande effekter relaterade till assisterad reproduktionsteknologi. 4.9 Överdosering Effekterna av en överdos av Ovitrelle är okända. Det finns dock en risk att OHSS kan inträffa efter en överdos av Ovitrelle (se avsnitt 4.4). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner och modulatorer av reproduktionssystemet, gonadotropiner, ATC-kod: G03GA08 Verkningsmekanism Ovitrelle är ett läkemedel innehållande koriongonadotropin alfa tillverkat med rekombinant DNAteknik. Aminosyrasekvensen överensstämmer med den för urinextraherat hcg. Koriongonadotropin binds till ovariets teka- (och granulosa-) celler till en transmembranös receptor, LH/CG-receptorn, som det delar med luteiniserande hormon. Farmakodynamisk effekt Den huvudsakliga farmakodynamiska aktiviteten är hos kvinnor återupptagande av oocytens meios, follikelns ruptur (ovulation), bildning av corpus luteum samt produktion av progesteron och estradiol från corpus luteum. Koriongonadotropin fungerar hos kvinnor som en ersättande topp av luteiniserande hormon som utlöser ovulation. Ovitrelle används för att initiera slutlig follikulär mognad och tidig luteinisering efter användning av läkemedel för stimulering av follikeltillväxten. Klinisk effekt och säkerhet I jämförande kliniska studier var en dos omfattande 250 mikrogram Ovitrelle lika effektiv som 5 000 IE och 10 000 IE urinextraherat hcg att framkalla slutlig follikelmognad och tidig luteinisering vid ART, samt lika effektiv som 5 000 IE urinextraherat hcg att framkalla ägglossning. Hittills finns inga tecken på antikroppsutveckling mot Ovitrelle i människa. Upprepad exponering för Ovitrelle har bara undersökts på manliga patienter. Klinisk undersökning på kvinnor för indikationerna ART och anovulation var begränsad till en behandlingscykel. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter intravenös administrering fördelas koriongonadotropin alfa till den extracellulära vätskan med en halveringstid på ca 4,5 timmar i distributionsfasen. Vid steady state är distributionsvolymen 6 liter och total clearance 0,2 l/timme. Det finns inga indikationer på att koriongonadotropin alfa metaboliseras och utsöndras på annat sätt än endogent hcg. 20
Efter subkutan administrering elimineras koriongonadotropin alfa från kroppen med en terminal halveringstid på ca 30 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är ca 40 %. En jämförande studie mellan den frystorkade och den flytande formuleringen visade bioekvivalens mellan de två formuleringarna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts. Detta motiveras av att den aktiva substansen är ett protein samt av negativa resultat i genotoxicitetstester. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Metionin Dinatriumfosfatdihydrat Natriumdivätefosfatmonohydrat Poloxamer 188 Utspädd fosforsyra (för ph-justering) Natriumhydroxid (för ph-justering) Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 2 år. Efter öppnandet ska läkemedlet användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C 8 C). Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 3 ml cylinderampull (typ I glas med en kolvpropp av brombutylgummi och krymplock av aluminium med brombutylgummi) isatt i en förfylld injektionspenna. Varje förfylld injektionspenna innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning. Förpackning med 1 förfylld injektionspenna och 1 injektionsnål. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Se Bruksanvisningen som finns i kartongen. Endast klar lösning utan partiklar skall användas. Använd varje nål och injektionspenna endast en gång. Självadministrering av Ovitrelle bör endast utföras av patienter som är tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal. 21
Ej använt läkemedel eller avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall London E14 9TP Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännande: 2 februari 2001 Datum för förnyat godkännande: 2 februari 2006 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/. 22