PRODUKTRESUMÉ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 1. LÄKEMEDLETS NAMN Gammaplex 100 mg/ml infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Humant, normalt immunglobulin (IVIg). En ml innehåller 100 mg humant, normalt immunglobulin (renheten är minst 98 % IgG). Varje injektionsflaska med 50 ml innehåller 5 g humant, normalt immunglobulin. Varje injektionsflaska med 100 ml innehåller 10 g humant, normalt immunglobulin. Varje injektionsflaska med 200 ml innehåller 20 g humant, normalt immunglobulin. Fördelning av IgG-underklasserna (ungefärliga värden): IgG1 63 % IgG2 31 % IgG3 5 % IgG4 1 % Det maximala IgA-innehållet är < 20 mikrogram/ml. Framställt av plasma från människa. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Infusionsvätska, lösning. Lösningen är klar eller något opalescerande och färglös eller blekgul (se avsnitt 6.6). Lösningen har ett ph på 4,9-5,2, osmolaliteten understiger inte 240 mosmol/kg och är vanligtvis 280 mosmol/kg. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Ersättningsbehandling till vuxna, samt barn och ungdomar (0-18 år) vid: Primära immunbristsyndrom med försämrad antikroppsproduktion (se avsnitt 4.4) Hypogammaglobulinemi och återkommande bakterieinfektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi, för vilka profylaktiska antibiotika har sviktat Hypogammaglobulinemi och återkommande bakterieinfektioner i platåfasen hos patienter med multipla myelom som inte har svarat på pneumokockimmunisering 1
Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) Kongenital aids med återkommande bakterieinfektioner Immunmodulering hos vuxna, barn och ungdomar (0-18 år) vid: Primär immunologisk trombocytopeni (ITP), hos patienter med hög risk för blödning eller före operation för att korrigera trombocytantalet Guillain-Barrés syndrom Kawasakis sjukdom 4.2 Dosering och administreringssätt Ersättningsbehandling ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla immunbrist. Dosering Dosen och dosregimen beror på indikationen. Vid ersättningsbehandling kan dosen behöva anpassas till varje enskild patient beroende på det farmakokinetiska och kliniska svaret. Nedanstående dosregimer anges som en riktlinje. Ersättningsbehandling vid primära immunbristsyndrom Dosregimen ska uppnå en dalnivå av IgG (uppmätt före nästa infusion) på minst 5 till 6 g/l. Tre till sex månader krävs efter behandlingsstarten för att utjämning ska uppnås. Rekommenderad startdos är 0,4-0,8 g/kg som ges en gång, följt av minst 0,2 g/kg som ges var tredje till var fjärde vecka. Dosen som krävs för att uppnå en dalnivå på 5-6 g/l är i storleksordningen 0,2-0,8 g/kg/månad. Doseringsintervallet när steady state har uppnåtts varierar mellan 3 och 4 veckor. Dalnivåer ska mätas och bedömas i samband med förekomst av infektion. För att minska infektionsfrekvensen kan det vara nödvändigt att öka dosen och ha högre dalnivåer som mål. Hypogammaglobulinemi och återkommande bakterieinfektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi, för vilka profylaktiska antibiotika har sviktat; hypogammaglobulinemi och återkommande bakterieinfektioner i platåfasen hos patienter med multipla myelom som inte har svarat på pneumokockimmunisering; kongenital aids med återkommande bakterieinfektioner. Rekommenderad dos är 0,2-0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka. Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation Rekommenderad dos är 0,2-0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka. Dalnivåerna ska hållas över 5 g/l. Primär immunologisk trombocytopeni Det finns två alternativa behandlingsscheman: 0,8-1 g/kg som ges dag ett; denna dos kan upprepas en gång inom 3 dagar 0,4 g/kg som ges dagligen i två till fem dagar Behandlingen kan upprepas vid återfall. Guillain-Barrés syndrom 0,4 g/kg/dag i 5 dagar. 2
Kawasakis sjukdom 1,6-2,0 g/kg ska administreras i delade doser i två till fem dagar eller 2,0 g/kg som en engångsdos. Patienter ska samtidigt behandlas med acetylsalicylsyra. Substitutionsterapi vid primär immunbrist Indikation Dos Infusionsintervall startdos: 0,4-0,8 g/kg därefter: 0,2-0,8 g/kg var tredje till var fjärde vecka för att uppnå en lägsta nivå för IgG på minst 5-6 g/l Substitutionsterapi vid sekundär immunbrist 0,2-0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka för att uppnå en lägsta nivå för IgG på minst 5-6 g/l Medfödd aids 0,2-0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka Hypogammaglobulinemi (< 4 g/l) hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation 0,2-0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka för att uppnå en lägsta IgG-nivå över 5 g/l. Immunmodulering: Primär immuntrombocytopeni 0,8-1 g/kg eller 0,4 g/kg/dag Guillain-Barrés syndrom 0,4 g/kg/dag i 5 dagar Kawasakis sjukdom 1,6-2 g/kg eller dag 1, upprepas eventuellt en gång inom 3 dagar i 2-5 dagar uppdelat på flera doser i 2-5 dagar tillsammans med acetylsalicylsyra 2 g/kg som engångsdos tillsammans med acetylsalicylsyra Äldre Rekommenderade doser får inte överskridas, och Gammaplex 100 mg/ml ska administreras med lägsta möjliga infusionshastighet. Nedsatt njurfunktion För patienter som bedöms ha en ökad risk för att få nedsatt njurfunktion, ska Gammaplex 100 mg/ml infunderas med lägsta möjliga hastighet. Njurfunktion ska bedömas före den första infusionen av Gammaplex 100 mg/ml och därefter med lämpliga intervall. Om njurfunktionen försämras bör man överväga utsättning av Gammaplex 100 mg/ml (se avsnitt 4.4). Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion. Pediatrisk population Doseringen för barn och ungdomar (0-18 år) skiljer sig inte från den för vuxna eftersom doseringen för varje indikation anges enligt kroppsvikt och anpassas till det kliniska utfallet av de ovannämnda tillstånden. 3
Administreringssätt För intravenös användning. Humant, normalt immunglobulin ska infunderas intravenöst vid en initial hastighet på 0,3 ml/kg/timme i 15 minuter. Om detta tolereras väl (se avsnitt 4.4), kan administreringshastigheten ökas gradvis (var femtonde minut enligt följande: 0,6; 1,2; 2,4; 3,6 ml/kg/timme) till maximalt 4,8 ml/kg/timme; påföljande infusioner kan starta vid 0,6 ml/kg/timme och ökas så som anges ovan. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se även avsnitt 4.4). Överkänslighet mot humana immunglobuliner, särskilt hos patienter med antikroppar mot IgA. 4.4 Varningar och försiktighet Vissa allvarliga biverkningar kan ha samband med infusionshastigheten. Den rekommenderade infusionshastigheten som anges i avsnitt 4.2 måste följas noga. Patienter måste övervakas och observeras noga avseende symtom under hela infusionsperioden. Vissa biverkningar kan förekomma oftare om infusionshastigheten är hög hos patienter som får humant, normalt immunglobulin för första gången eller, i sällsynta fall, när den humana normala immunglobulinprodukten byts ut eller när det har gått en lång tid sedan den föregående infusionen. Potentiella komplikationer kan ofta undvikas genom att man ser till att patienter inte är känsliga för humant, normalt immunglobulin genom att initialt injicera produkten långsamt (0,3 ml/kg/timme) övervakas noga avseende symtom under hela infusionsperioden. I synnerhet gäller detta patienter som aldrig tidigare fått humant, normalt immunglobulin, patienter som fått byta från en annan IVIg-produkt eller när det har gått lång tid sedan den föregående infusionen. Övervakning ska ske under den första infusionen och under den första timmen efter infusionen, i syfte att upptäcka tecken på potentiella biverkningar. Alla andra patienter ska observeras i minst 20 minuter efter administrering. Om en biverkning uppstår måste antingen administreringshastigheten sänkas eller infusionen stoppas. Behandlingen som krävs beror på typen av biverkning och dess allvarlighetsgrad. I fall av chock ska sedvanlig medicinsk behandling för chock sättas in. För alla patienter kräver IVIg-administrering: adekvat hydrering innan infusion av IVIg inleds övervakning av urinproduktion övervakning av nivåerna av serumkreatinin undvikande av samtidig användning av loop-diuretika. Överkänslighet Äkta överkänslighetsreaktioner är sällsynta. De kan förekomma hos patienter med anti-iga-antikroppar. IVIg är inte indicerat för patienter med selektiv IgA-brist där IgA-bristen är den enda viktiga avvikelsen. 4
I sällsynta fall kan humant, normalt immunglobulin inducera ett blodtrycksfall med anafylaktisk reaktion, även hos patienter som har tolererat föregående behandling med humant, normalt immunglobulin. Tromboembolism Det finns klinisk evidens för ett samband mellan IVIg-administrering och tromboembolihändelser såsom myokardinfarkt, cerebrovaskulär sjukdom (inklusive stroke), lungembolism och djupa ventromboser vilket anses ha samband med en relativ ökning av blodets viskositet genom det höga inflödet av immunglobulin hos riskpatienter. Försiktighet måste iakttas vid förskrivning och infusion av IVIg till överviktiga patienter och patienter med befintliga riskfaktorer för tromboshändelser (såsom hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus och en anamnes med kärlsjukdom eller trombosepisoder, patienter med förvärvade eller ärftliga trombofila sjukdomar, patienter med långvariga immobiliseringsperioder, kraftigt hypovolemiska patienter med sjukdomar som ökar blodets viskositet). Hos patienter med risk för tromboembolibiverkningar bör IVIg-produkter administreras med lägsta möjliga infusionshastighet och dos. Akut njursvikt Fall av akut njursvikt har rapporterats hos patienter som får IVIg-behandling. I de flesta fall har riskfaktorer identifierats, såsom befintlig nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus, hypovolemi, övervikt, samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel eller en ålder över 65 år. I fall av nedsatt njurfunktion ska IVIg-utsättning övervägas. Dessa rapporter om njurdysfunktion och akut njursvikt har associerats med användningen av många av de licensierade IVIg-produkterna som innehåller olika hjälpämnen såsom sackaros, glukos och maltos, men de som innehåller sackaros som stabiliseringsmedel stod för en oproportionerlig andel av det totala antalet. Hos riskpatienter kan användningen av IVIg-produkter som inte innehåller dessa hjälpämnen övervägas. Gammaplex 100 mg/ml innehåller inte sackaros, glukos eller maltos. Hos patienter med risk för akut njursvikt bör IVIg-produkter administreras med lägsta möjliga infusionshastighet och dos. Transfusionsrelaterad akut lungskada (Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI) Det finns rapporter om TRALI, dvs. icke-kardiogent lungödem, hos patienter som fått IVIg-produkter. Aseptiskt meningitsyndrom (AMS) Aseptiskt meningitsyndrom har rapporterats förekomma i samband med IVIg-behandling. Utsättning av IVIg-behandling har lett till utläkning av AMS inom några dagar utan följdverkningar. Syndromet börjar vanligtvis inom flera timmar till 2 dagar efter IVIg-behandling. Undersökningar av cerebrospinalvätska är frekvent positiva med pleocytos upp till flera tusen celler per mm 3, företrädesvis från granulocytserien, och förhöjda proteinnivåer upp till flera hundra mg/dl. AMS kan förekomma oftare i samband med IVIg-behandling i hög dos (2 g/kg). Hemolytisk anemi IVIg-produkter kan innehålla blodgruppsantikroppar som kan fungera som hemolysiner och inducera immunglobulinbeläggning in vivo på röda blodkroppar, vilket ger upphov till en positiv direkt antiglobulinreaktion (Coombs test) och i sällsynta fall hemolys. Hemolytisk anemi kan utvecklas efter IVIg-behandling på grund av förhöjd sekvestrering av röda blodkroppar (RBC). IVIg-mottagare ska övervakas avseende kliniska tecken och symtom på hemolys (se avsnitt 4.8). 5
Påverkan på serologiska tester Efter injektion av immunglobulin kan den övergående höjningen av de olika passivt överförda antikropparna i patientens blod leda till missledande positiva resultat vid serologiska tester. Passiv överföring av antikroppar mot erytrocytantigener, t.ex. A, B och D, kan påverka vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, till exempel direkt antiglobulintest (DAT, direkt Coombs test). Överförbara agens Sedvanliga åtgärder för att förhindra infektioner till följd av användning av läkemedel som är beredda av humant blod eller human plasma inkluderar selektering av donatorer, screening av enskilda donations- och plasmapooler avseende specifika infektionsmarkörer och inklusion av effektiva tillverkningssteg för inaktivering/avlägsnande av virus. Trots detta kan risken för överföring av smittsamma agens inte helt uteslutas när läkemedel beredda av humant blod eller plasma administreras. Detta gäller även okända eller nya virus och andra patogener. Åtgärderna som vidtas anses effektiva för höljevirus såsom humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (hbv), hepatit C-virus (hcv) och nakna hepatit A- och parvovirus B19-virus. Det finns betryggande klinisk erfarenhet när det gäller utebliven överföring av hepatit A eller parvovirus B19 tillsammans med immunglobuliner och det förutsätts också att antikroppsinnehållet utgör ett viktigt bidrag till virussäkerheten. Det rekommenderas starkt att varje gång Gammaplex 100 mg/ml administreras till en patient, så ska produktens namn och tillverkningssatsnummer registreras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens tillverkningssats. Nedsatt leverfunktion Det finns inga särskilda varningar eller försiktighetsåtgärder specifikt för patienter med nedsatt leverfunktion. Pediatrisk population De listade varningarna och försiktighetsåtgärderna gäller både för vuxna och barn. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Vacciner med levande försvagade virus Immunglobulinadministrering kan under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader försvaga effekten av vacciner med levande försvagade virus såsom mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor. Efter administrering av detta läkemedel bör ett intervall på 3 månader förflyta innan en vaccination med levande försvagade virus görs. När det gäller mässling kan denna nedsättning kvarstå i upp till 1 år. Därför bör patienter som får mässlingsvaccin få sitt antikroppsstatus kontrollerat. Pediatrisk population Inga interaktionsstudier har utförts. De rapporterade interaktionerna för vuxna gäller även för barn. 6
4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Säkerheten för detta läkemedel för användning vid graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar och ska därför ges endast med försiktighet till gravida kvinnor och ammande mödrar. IVIg-produkter har visat sig passera placentan, i ökande grad under den tredje trimestern. Klinisk erfarenhet med immunglobuliner tyder på att inga skadliga effekter på graviditetens förlopp eller på fostret eller det nyfödda barnet är att vänta. Amning Immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk och kan bidra till att skydda det nyfödda barnet från patogener som kommer in via mukosan. Fertilitet Klinisk erfarenhet med immunglobuliner tyder på att inga skadliga effekter på fertilitet är att vänta. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan påverkas negativt av vissa biverkningar som associeras med Gammaplex 100 mg/ml. Patienter som får biverkningar under behandling bör vänta tills dessa gått över innan de framför fordon eller använder maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Biverkningar som frossa, huvudvärk, feber, yrsel, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig smärta i länd- och/eller korsryggen kan inträffa emellanåt. I sällsynta fall kan humana normala immunglobuliner orsaka ett plötsligt blodtrycksfall och i enstaka fall anafylaktisk chock, även om patienten inte visat sig vara överkänslig vid tidigare administrering. Fall av reversibel aseptisk meningit och sällsynta fall av övergående hudreaktioner (inklusive kutan lupus erythematosus ingen känd frekvens) har setts vid användning av humant normalt immunglobulin. Reversibla hemolytiska reaktioner har observerats hos patienter, särskilt personer med blodgrupp A, B och AB. I sällsynta fall kan hemolytisk anemi som kräver transfusion utvecklas efter högdosbehandling med IVIg (se även avsnitt 4.4). Ökning av serumkreatininnivån och/eller akut njursvikt har observerats. Mycket sällsynt: Tromboemboliska komplikationer såsom hjärtinfarkt, stroke, lungembolism och djupa ventromboser. För information om virussäkerhet, se avsnitt 4.4. Lista över biverkningar i tabellform Tabellen som presenteras nedan är uppställd i enlighet med MedDRA-klassificeringen av organsystem (SOC och föredragen term). Frekvenser har utvärderats enligt följande konvention: mycket vanliga (> 1/10); vanliga (> 1/100, < 1/10); mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100); sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). 7
Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvens av biverkningar (ADR) i kliniska studier med Gammaplex. MedDRA-klassificering av Biverkning Frekvens organsystem Metabolism och nutrition Vätskeretention, dehydrering Vanliga Nedsatt aptit, järnbrist Mindre vanliga Psykiska störningar Insomni Mindre vanliga Centrala och perifera Huvudvärk Mycket vanliga nervsystemet Yrsel Vanliga Migrän, hypoestesi, parestesi, letargi Mindre vanliga Öron och balansorgan Vertigo Vanliga Tinnitus Mindre vanliga Hjärtat Palpitationer, takykardi Vanliga Blodkärl Hypertension, hypotension Vanliga Trombos, vallningar Mindre vanliga Andningsvägar, bröstkorg och Nästäppa Vanliga mediastinum Bronkialspasm, epistaxis, faryngolaryngeal Mindre vanliga smärta Magtarmkanalen Kräkning, illamående, diarré, buksmärta Vanliga Uppsvälld buk, förstoppning, stomatit Mindre vanliga Hud och subkutan vävnad Erythema multiforme, urtikaria, klåda Mindre vanliga Muskuloskeletala systemet och bindväv Artralgi, myalgi, muskelspasmer, ryggsmärta, nacksmärta Vanliga Muskuloskeletal stelhet, smärta i extremitet Mindre vanliga Allmänna symtom och/eller Pyrexi Mycket vanliga symtom vid Frossa, obehag/smärta i bröstet, trötthet, Vanliga administreringsstället asteni, reaktion vid infusionsstället, smärta Undersökningar Positivt Coombs direkttest, anemi/sänkt Vanliga hemoglobin Positivt anti-erytrocytantikropp, ökat antal vita blodkroppar, positivt hemosiderin i urinen, minskat gastriskt ph Mindre vanliga Beskrivning av utvalda biverkningar Ingen av de rapporterade biverkningarna av Gammaplex kräver separat beskrivning. Pediatrisk population Frekvens, typ och allvarlighetsgrad av biverkningar hos barn väntas vara desamma som hos vuxna. Inga kliniska prövningar har utförts med Gammaplex på barn i åldern 0 till < 2 år. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 8
4.9 Överdosering Överdosering kan leda till vätskeöverbelastning och hyperviskositet, särskilt hos riskpatienter, däribland äldre patienter eller patienter med nedsatt hjärt- eller njurfunktion. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: immunsera och immunglobuliner: humant, normalt immunglobulin för intravaskulärt bruk, ATC-kod: J06BA02 Humant, normalt immunglobulin innehåller huvudsakligen immunglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av antikroppar mot smittsamma agens. Humant, normalt immunglobulin innehåller de IgG-antikroppar som finns i den normala populationen. Det bereds vanligtvis från poolad plasma från minst 1 000 donationer. Dess fördelning av immunglobulin G-underklasser är i stort sett proportionell till den i nativ human plasma. Adekvata doser av detta läkemedel kan återställa onormalt låga nivåer av immunglobulin G till det normala intervallet. Verkningsmekanismen vid andra indikationer än ersättningsbehandling är inte helt utredd, men innefattar immunmodulerande effekter. GMX01 I en fas III, multicenter, icke-randomiserad, öppen studie på 50 företrädesvis vuxna patienter med primära immunbristsjukdomar (PID), där Gammaplex 5% infunderades vid en dos på 300 till 800 mg/kg var 21:a eller 28:e dag, drogs slutsatsen att Gammaplex 5% tolererades väl och var effektivt och därför lämpligt för behandlingen av patienter med PID. Det förekom inga allvarliga akuta bakteriella infektioner under den 12 månader långa behandlingen, och de oftast rapporterade biverkningarna var huvudvärk (18 patienter), illamående (6 patienter), pyrexi (6 patienter) och trötthet (6 patienter). GMX02 I en senare klinisk fas III, öppen, multicenterstudie där man undersökte säkerheten för och effekten av Gammaplex 5% infunderat med en dos på 1 g/kg/dag under två dagar i följd till 35 patienter med kronisk immun trombocytopen purpura (ITP) visades att Gammaplex 5% var en effektiv behandling, och därför var effektivt för immunmodulering. De oftast rapporterade biverkningarna var huvudvärk (10 patienter), kräkning (6 patienter) och pyrexi (5 patienter). GMX07 En multicenter, fas III-studie av PID i två populationer: vuxna och barn. Utformningen för den vuxna kohorten (> 16 år), en randomiserad tvåperioders överkorsningsstudie, skilde sig från den för barn (enarmsstudie utan komparator). Alla patienter fick minst fem infusioner av Gammaplex 10% och alla patienter i åldern > 16 år fick dessutom minst fem infusioner av Gammaplex 5%. Patienter doserades med intervall på antingen 21 eller 28 dagar; doser vid PK-infusionerna varierade från 254 till 794 mg/kg för Gammaplex 10% och från 269 till 786 mg/kg för Gammaplex 5%. Totalt sett var andelen patienter med biverkningar likartad mellan de två formuleringarna; de oftast rapporterade biverkningarna för Gammaplex 10% var huvudvärk (14,9 % av patienterna), migrän och pyrexi (6,4 % av patienterna för varje). Pediatrisk population Studien GMX01 ovan bestod huvudsakligen av vuxna patienter med PID och inkluderade sju patienter under 18 år (9-17 år gamla). Det fanns inga rapporter om allvarliga biverkningar hos någon av de pediatriska patienterna. 9
Studie GMX02 ovan för ITP innefattade tre patienter under 18 år (6-17 år gamla). En av de pediatriska patienterna (sex år gammal) fick en allvarlig biverkning (huvudvärk, med kräkning och uttorkning). GMX04 I en fas III, multicenter, icke-randomiserad, öppen, pediatrisk studie på 25 barn och ungdomar (3-16 år gamla) med primära immunbristsjukdomar (PID), där Gammaplex 5% infunderades vid en dos på 300 till 800 mg/kg var 21:a eller var 28:e dag, drogs slutsatsen att Gammaplex 5% tolererades väl och var effektivt för barn med PID. Det rapporterades två allvarliga akuta bakteriella infektioner under den 12 månader långa behandlingen, och de oftast rapporterade biverkningarna var huvudvärk (8 patienter), hypotoni (4 patienter), pyrexi (3 patienter) och takykardi (3 patienter). GMX07 I analysen kategoriserades barn som de patienter som var < 18 år. Andelen barn med biverkningar för Gammaplex 10% (7/17, 41,2 %) var något högre än för vuxna (9/30, 30,0 %) men den oftast rapporterade biverkningen var huvudvärk för båda åldersgrupperna. Pyrexi rapporterades hos 2 barn (11,8 %). Ingen av de övriga biverkningarna hos barn rapporterades av mer än en patient. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n) Humant, normalt immunglobulin är omedelbart och fullständigt biotillgängligt i mottagarens cirkulation efter intravenös administrering. Det fördelas relativt snabbt mellan plasma och extravaskulär vätska, och efter cirka 3-5 dagar uppnås jämvikt mellan intra- och extravaskulära kompartment. Humant, normalt immunglobulin har en halveringstid på cirka 31,4 dagar (intervall 19,7 till 53,8 dagar) hos vuxna (> 18 år). Denna halveringstid kan variera mellan olika patienter, särskilt vid primär immunbrist. IgG- och IgG-komplexen bryts ned i celler i det retikuloendoteliala systemet. Pediatrisk population Gammaplex 100 mg/ml har en halveringstid hos barn (< 18 år) på cirka 31,0 dagar (intervall 17,0 till 50,4 dagar), likartat med halveringstiden för vuxna (se ovan). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Immunglobuliner är normala beståndsdelar i human plasma och därför är toxicitetstestning av heterologa arter inte relevant. Gammaplex innehåller höggradigt renade immunglobuliner och har testats i icke-kliniska studier av hemodynamisk övervakning. Det finns ingen evidens för effekter på blodtryck eller hjärtfrekvens vid infusionshastigheter likartade med de som används kliniskt. Vid högre infusionshastigheter eller cirka 2- till 7-faldigt de som används kliniskt, sågs en hypertensiv effekt. Inga andra prekliniska studier har utförts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycin Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor Natriumhydroxid (för ph-justering) Saltsyra (för ph-justering) 10
6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 3 år. Gammaplex 100 mg/ml ska användas direkt efter öppnande. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 o C. Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 50 ml, 100 ml eller 200 ml lösning i en injektionsflaska av typ II-glas med en propp av halobutyl. Förpackningsstorlekar 1 injektionsflaska (50 ml eller 100 ml eller 200 ml) Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Läkemedlet måste vara rums- eller kroppstempererat före användning. Lösningar som är grumliga eller har fällningar ska inte användas. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING BPL Bioproducts Laboratory GmbH Dornhofstraße,63263 Neu-Isenburg Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 55889 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 2019-01-02 11
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2019-07-10 12