BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN Ventavis 10 mikrogram/ml lösning för nebulisator 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Varje 2 ml ampull innehåller 20 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Lösning för nebulisator Klar, färglös lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med primär pulmonell hypertension, med funktionsklass III enligt NYHA, för att förbättra fysisk kapacitet och minska sjukdomssymptom. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Ventavis får endast påbörjas och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av pulmonell hypertension. Ventavis är avsett för inhalation med nebulisator. Vuxna Dos per inhalationstillfälle: Den rekommenderade dosen är 2,5 mikrogram eller 5,0 mikrogram inhalerat iloprost (givet genom nebulisatorns munstycke) beroende på patientens individuella behov och tolerans. Två tryckluftsdrivna nebulisatorsystem, HaloLite och Prodose, har visat sig utgöra lämpliga nebulisatorer för administrering av Ventavis. Med båda systemen låg massmedianen för den aerodynamiska diametern på aerosoldropparna (MMAD) med iloprost mellan 2,6 och 2,7 µg. Vid varje inhalationstillfälle skall innehållet i en 2 ml ampull Ventavis överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare omedelbart före användning. HaloLite och Prodose är dosimetriska system. De stannar automatiskt när den förinställda dosen har avgivits. Inhalationstiden är beroende av patientens andningsmönster. Nebulisator HaloLite Prodose Dos iloprost i munstycket 2,5 µg 5 µg 2,5 µg 5 µg Uppskattad inhalationstid (vid andningsfrekvens 15 andetag per minut) 4 5 min 8 10 min 4 5 min 8 10 min För en dos på 5 µg iloprost i munstycket rekommenderas det att man genomför två inhalationscykler med det förinställda programmet för 2,5 µg med innehållet i en 2 ml ampull. 2

Effekten och toleransen av inhalerat iloprost när det administreras med andra nebulisatorsystem, som ger andra nebuliseringskarakteristika för iloprost, har ej fastställts. Dygnsdos: Inhaleras 6 9 gånger dagligen, beroende på patientens individuella behov och tolerans. Varaktighet av behandlingen: Behandlingens varaktighet är beroende av patientens kliniska status och beslutas av behandlande läkare. Skulle patienter försämras med denna behandling bör intravenös prostacyklinbehandling övervägas. Patienter med nedsatt leverfunktion Eliminationen av iloprost är nedsatt hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). För att undvika oönskad ackumulering under dygnet måste man iaktta särskild försiktighet med dessa patienter under den initiala dostitreringen. Initialt bör man ge 2,5 µg-doser med minst 3 timmars intervall (vilket motsvarar en administration högst 6 gånger dagligen). Därefter kan doseringsintervallet eventuellt kortas med försiktighet, baserat på den individuella toleransen. Om en ytterligare höjning av dosen upp till 5,0 µg är indicerad, bör man återigen initialt välja doseringsintervall på minst 3 timmar, vilka sedan kan kortas i enlighet med den individuella toleransen. På grund av det nattliga avbrottet i administrationen av läkemedlet är det inte sannolikt att man skall få någon ytterligare oönskad ackumulation över flera dygn. Patienter med nedsatt njurfunktion Det finns ej något behov av dosanpassning för patienter med kreatininclearance > 30 ml/min (bestämt från serumkreatinin med Cockrofts och Gaults formel). Inga patienter med ett kreatininclearance 30 ml/min har studerats i de kliniska prövningarna. Barn och ungdomar (under 18 års ålder) För närvarande saknas erfarenhet från barn och ungdomar. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot iloprost eller mot något av hjälpämnena. Tillstånd där effekterna av Ventavis på trombocyter skulle kunna öka risken för blödning (t.ex. aktivt magsår, trauma, intrakraniell blödning). Svår kranskärlssjukdom eller instabil angina; hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna; dekompenserad hjärtsvikt om denna ej övervakas noggrant; svåra arytmier, cerebrovaskulära incidenter (t.ex. transient ischemisk attack, stroke) under de senaste tre månaderna. Pulmonell hypertension orsakad av venös ocklusiv sjukdom. Medfödda eller förvärvade klaffdefekter med kliniskt relevanta rubbningar av myokardfunktionen utan samband med den pulmonella hypertensionen. Graviditet, Amning. 3

4.4 Varningar och försiktighetsmått Ventavis rekommenderas ej till patienter med instabil pulmonell hypertension, med avancerad högersidig hjärtsvikt. I händelse av en försämring av en högersidig hjärtsvikt bör byte till andra läkemedel övervägas. Den vasodilaterande effekten i lungorna efter inhalation av iloprost har kort duration (en till två timmar) Patienter som drabbas av synkope i samband med pulmonell hypertension bör undvika all exceptionell ansträngning, t.ex. vid motion. Det kan vara lämpligt att inhalera Ventavis före motion. Om det förekommer nattlig eller ansträngningsrelaterad synkope, speglar detta en lucka i behandlingen och/eller otillräcklig effektivitet och man bör överväga om behandlingen behöver anpassas och/eller eller ändras (se avsnitt 4.8). Man har ej fastslagit nyttan med Ventavis för patienter med kronisk pulmonell bronkit och svår astma. Patienter med akuta lunginfektioner måste övervakas noga. För patienter med lågt systemiskt blodtryck måste man iaktta försiktighet för att undvika ytterligare hypotension. Ventavis-behandling bör ej påbörjas till patienter med systoliskt blodtryck under 85 mm Hg. Skulle tecken på lungödem uppträda när inhalerat iloprost ges till patienter med pulmonell hypertension, bör man överväga möjligheten av en associerad venocklusiv sjukdom i lungorna. Behandlingen skall avbrytas. I den händelse att Ventavis-behandlingen måste sättas ut kan risken för rebound-effekt formellt sett inte uteslutas. Patienten måste övervakas noggrant, när behandlingen med inhalerat iloprost avbryts och en alternativ behandling bör övervägas till allvarligt sjuka patienter. Eliminationshastigheten för iloprost är reducerad hos patienter med nedsatt leverfunktion och patienter med dialyskrävande njursvikt (se avsnitt 5.2). En försiktig initial dostitrering med doseringsintervall på minst 3 timmar rekommenderas (se avsnitt 4.2). Långvarig peroral behandling med iloprostklatrat till hundar under upp till ett år var förenad med lätt förhöjda fasteglukosnivåer i serum. Det kan inte uteslutas att detta fynd även är relevant för människor vid långvarig Ventavis-behandling. För att minimera oavsiktlig exponering bör Ventavis användas med nebulisatorer med inhalationsutlösta system (HaloLite/Prodose) och rummet hållas väl ventilerat. Ventavis lösning för nebulisator får ej komma i kontakt med hud eller ögon; intag av Ventavis lösning bör undvikas. Under nebuliseringssessioner skall ansiktsmask undvikas och endast munstycke användas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Iloprost kan öka effekten hos vasodilaterare och antihypertensiva medel. Iloprost kan hämma trombocytfunktionen och användning tillsammans med antikoagulantia (såsom heparin, antikoagulantia av kumarintyp) eller andra medel som hämmar trombocytaggregation (såsom acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, tiklopidin klopidogrel och glykoprotein IIb/IIIa-antagonister: abciximab, eptifibatid och tirofiban) kan öka risken för blödning. En noggrann övervakning av patienter som står på antikoagulantia, enligt gängse medicinsk praxis, rekommenderas. Samtidig behandling med trombocythämmare bör undvikas till patienter som tar antikoagulantia. 4

Intravenös infusion av iloprost har ingen effekt vare sig på farmakokinetiken för multipla perorala doser av digoxin eller på farmakokinetiken för samtidigt administrerad vävnadsplasminogenaktivator (t-pa) hos patienterna. Även om kliniska studier ej har genomförts, visade in vitro-studier att man inte behöver förvänta någon hämning av betydelse av den läkemedelsmetabolism som medieras av cytokrom P450-enzymer. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Det finns inga adekvata data för användning av Ventavis på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Ventavis är kontraindicerat under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiva preventivmetoder under behandlingen. Amning Det är ej känt huruvida Ventavis passerar till bröstmjölk. Läkemedlet får ej administreras till ammande mödrar (se avsnitt 4.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Försiktighet bör iakttas under behandlingens inledningsskede, till dess eventuella individuella effekter har fastställts. Hos patienter som får hypotensiva symptom som yrsel, kan förmågan att framföra fordon eller använda maskiner påverkas. 4.8 Biverkningar Utöver lokala effekter från administrationen av iloprost genom inhalation, såsom ökad hosta, är biverkningarna av iloprost kopplade till de farmakologiska egenskaperna hos prostacykliner. De nedan angivna frekvenserna för biverkningar (mycket vanliga 10 %, vanliga 1 10 %) är baserade på data från kliniska prövningar. Hjärtkärlsjukdomar Mycket vanliga: vasodilatation, hypotension Vanliga: synkope Synkope är ett vanligt symptom på själva sjukdomen, men kan även uppkomma under behandling. Den ökade förekomsten av synkope kan kopplas till en försämring av sjukdomen eller en otillräcklig effekt av läkemedlet (se avsnitt 4.4). Sjukdomar i andningsorgan, bröstkorg och mediastinum Mycket vanliga: ökad hosta Sjukdomar i nervsystemet Vanliga: huvudvärk Sjukdomar i muskulo-skeletala systemet Vanliga: trismus Blödningar (främst hematom) var vanliga, vilket kan förväntas i denna patientpopulation med en hög andel patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia. Blödningsfrekvensen skilde sig ej mellan patienter som behandlades med iloprost respektive placebo. 5

4.9 Överdosering Symptom Inga fall av överdosering har rapporterats. Hypotensiv/vasovagal reaktion kan förväntas liksom huvudvärk, rodnad, illamående, kräkningar och diarré. Behandling Ingen specifik antidot är känd. Avbruten inhalation, övervakning och symptomatisk behandling rekommenderas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel utom heparin, ATC-kod: B01A C Iloprost, den aktiva substansen i Ventavis, är en syntetisk prostacyklinanalog. Följande farmakologiska effekter har iakttagits in vitro: Hämning av aggregering, adhesion och frisättningsreaktion hos trombocyter Dilatation av arterioler och venoler Ökad kapillärtäthet och en reduktion av den ökade kärlpermeabilitet som orsakas av mediatorer som serotonin och histamin i mikrocirkulationen Stimulering av endogen fibrinolytisk förmåga De farmakologiska effekterna efter inhalation av Ventavis är: Omedelbar vasodilatation av den pulmonella artärbädden med en åtföljande avsevärd förbättring av lungartärtrycket, lungkärlmotståndet och hjärtats minutvolym liksom även syremättnaden i blandat venöst blod. Inga kliniska data föreligger som direkt i intrapatientobservationer jämför det akuta hemodynamiska svaret på intravenöst respektive inhalerat iloprost. De hemodynamiska observationer som finns antyder ett akut svar med en kraftigare effekt på lungkärlen efter inhalation av läkemedlet. Den vasodilaterande effekten i lungorna från varje enskild inhalation planar ut inom en till två timmar. Emellertid anses prediktionsvärdet av dessa akuta hemodynamiska data ha begränsat värde eftersom det akuta svaret inte alltid korrelerar med den långsiktiga vinsten av behandling med inhalerat iloprost. Effekt hos vuxna patienter med pulmonell hypertension En randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad fas III studie (studie RRA02997) har utförts på 203 vuxna patienter (inhalerat iloprost: N=101; placebo n=102) med stabil pulmonell hypertension. Inhalerat iloprost (eller placebo) adderades till patienternas existerande behandling som kunde inkludera en kombination av antikoagulantia, vasodilaterande medel (t.ex. kalciumantagonister), diuretika, syrgas och digitalis, men ej PGI2 (prostacyklin eller dess analoger). 108 av de inkluderade patienterna hade diagnosen primär pulmonell hypertension, 95 sekundär pulmonell hypertension av vilka 56 fall var associerade med kronisk tromboembolisk sjukdom, 34 bindvävssjukdom (inklusive CREST och sklerodermi) och 4 betraktades som relaterade till intag av aptitnedsättande läkemedel. För 6 minuters gång-test visades en måttlig begränsning av arbetsförmågan: medelvärdet var 332 meter i iloprostgruppen (median: 340 meter) och 315 i 6

placebogruppen (median: 321 meter). I iloprostgruppen var medianvärdet för inhalerad dos per dygn 30 µg (Intervall: 12,5-45 µg/dygn). Primär endpoint för effekt definierad för denna studie var ett kombinerat responskriterium bestående av minst 10% förbättring av arbetsförmågan (6 minuters gångtest) och en förbättring med minst en NYHA klass vid vecka 12 jämfört med utgångsvärdet, samt av att ingen försämring av pulmonell hypertension eller död inträffat vid någon tidpunkt före vecka 12. Andelen patienter som svarade på iloprost var 16,8% (17/101) jämfört med 4,9% (5/102) i placebogruppen (p=0,007). Genomsnittlig förändring av gångförmåga under 6 minuter efter 12 veckors behandling jämfört med baslinjevärdet var en ökning med 22 meter i iloprostgruppen ( -3,3 meter i placebogruppen, inget antagande av data är gjort vid död eller vid avsaknad av mätvärden). I iloprostgruppen förbättrades NYHA klassen hos 26% av patienterna (placebo 15%) ( p=0,032), var oförändrad hos 67,7% (placebo: 76%) och försämrades hos 6,3% av patienter (placebo: 9%). Invasiva hemodynamiska parameterar utvärderades vid baslinjevärdet och efter 12 veckors behandling. En undergruppanalys visade ingen behandlingseffekt jämfört med placebo avseende 6 minuters gångtest för gruppen av patienter med sekundär pulmonell hypertension. I en undergrupp bestående av 49 patienter med primär pulmomell hypertension som under 12 veckor behandlades med inhalerad iloprost (46 patienter i placebogruppen), sågs en genomsnittlig ökning med 44,7 meter från baslinjevärde på 329 meter i 6 minuters gång-test, jämfört med en minskning med 7,4 meter från baslinjevärde på 324 meter i placebogruppen (inget antagande av data är gjort för död elleravsaknad av mätvärden). Inga studier har utförts med Ventavis hos barn med pulmonell hypertension. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption När iloprost administrerades genom inhalation till patienter med pulmonell hypertension (iloprostdos i munstycket: 5 mikrogram), iakttogs toppnivåer på 100 200 pikogram/ml i serum vid slutet av inhalationstillfället. Dessa nivåer sjunker med en halveringstid mellan cirka 5 och 25 minuter. Inom 30 minuter till 1 timme efter inhalationstillfällets slut är iloprost ej påvisbart i centralt kompartment (kvantifieringsgräns 25 pikogram/ml). Distribution Inga studier är utförda efter inhalation. Efter intravenös infusion var den skenbara distributionsvolymen vid steady-state 0,6 till 0,8 l/kg hos friska frivilliga. Den totala plasmaproteinbindningen av iloprost är koncentrationsoberoende inom området 30 3000 pikogram/ml och uppgår till cirka 60 %, varav 75 % av dessa utgörs av bindning till albumin. Metabolism Inga studier är utförda efter inhalation. Iloprost metaboliseras i hög grad, framför allt via ß-oxidation av karboxylsidokedjan. Ingen eliminering av oförändrad substans. Huvudmetaboliten är tetranor-iloprost, som påträffas i urinen i fri och konjugerad form i 4 diastereoisomerer. Tetranor-iloprost är farmakologiskt inaktiv vilket visats i djurförsök. In vitro-studier visar att CYP 450-beroende metabolism endast spelar en mindre roll i biotransformationen av iloprost. Vidare tyder in vitro-studierna på att metabolismen i lungorna är likartad vid intravenös administration och inhalation. 7

Elimination Inga studier är utförda efter inhalation. Hos personer med normal njur- och leverfunktion kännetecknas fördelningen av iloprost efter intravenös infusion i de flesta fall av en tvåfasig profil med genomsnittliga halveringstider på 3 5 minuter och 15 30 minuter. En massbalansstudie utfördes på friska frivilliga med 3 H-iloprost. Efter intravenös infusion var det totala utbytet av radioaktivitet 81 %, och utbytet i urin och faeces var 68 % respektive 12 %. Metaboliterna elimineras från plasma och urin i två faser, för vilka halveringstider på cirka 2 och 5 timmar (plasma) respektive 2 och 18 timmar (urin) har beräknats. Patientfaktorer Nedsatt njurfunktion: I en studie med intravenös infusion av iloprost visades patienter med njursvikt i slutstadiet som undergår intermittent dialysbehandling, ha signifikant lägre clearance (medelvärdet för CL = 5 ± 2 ml/minut/kg) än vad som observerades hos patienter med njursvikt som inte undergick intermittent dialysbehandling (medelvärdet för CL = 18 ± 2 ml/minut/kg). Nedsatt leverfunktion: Eftersom iloprost i stor utsträckning metaboliseras av levern, påverkas plasmanivåerna av läkemedlet av förändringar i leverfunktionen. I en intravenös studie erhölls resultat från 8 patienter med levercirros. Medelvärdet för clearance av iloprost uppskattas till 10 ml/minut/kg. Ålder och kön: Ålder och kön har ingen klinisk relevans för farmakokinetiken för iloprost. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Systemisk toxicitet I akuta toxicitetsstudier har enstaka intravenösa eller perorala doser av iloprost givit svåra intoxikationssymptom eller dödsfall (i.v.) vid doser som låg två gånger högre än den terapeutiska intravenösa dosen. Med tanke på den höga farmakologiska potensen hos iloprost och de absoluta doser som krävs för terapeutiska ändamål, tyder de resultat som erhållits från toxicitetsstudierna inte på någon risk för akuta negativa effekter på människor. Som kan förväntas för ett prostacyklin gav iloprost hemodynamiska effekter (vasodilatation, hudrodnad, hypotension, hämmad trombocytfunktion, andnöd) och allmänna intoxikationssymptom som apati, gångstörningar och förändrad kroppshållning. Kontinuerlig i.v./s.c. infusion av iloprost i upp till 26 veckor till gnagare och icke-gnagare orsakade inga organtoxiska effekter vid dosnivåer som översteg den terapeutiska systemiska exponeringen till människor mellan 14 och 47 gånger (baserat på plasmanivåerna). Endast förväntade farmakologiska effekter som hypotension, hudrodnad, dyspné och ökad tarmmotilitet iakttogs. Systemexponeringen (Cmax) i råttor var 3,5 gånger högre i dessa parenterala studier än den maximala exponeringen efter inhalation. Denna högsta dos på 48,7 mikrogram/kg/dag var också NOAEL ( no observed adverse effect level ) i inhalationstoxicitetsstudier på råttor i upp till 26 veckor. Efter inhalation var systemexponeringen (AUC) i råttor ungefär 13 gånger högre än motsvarande terapeutiska exponering för människa. 8

Genotoxicitet, tumorogenicitet Iloprost är inte en genmutagen i bakterie- eller däggdjursceller in vitro och är ej klastogen för humana lymfocyter upp till cytotoxiska koncentrationer och i mikrokärntestet in vivo. Ingen tumorogen potential kunde visas hos iloprost i tumorogenicitetsstudier på råttor och möss. Reproduktionstoxikologi I studier av embryo- och fetotoxicitet på råttor ledde kontinuerlig intravenös administrering av iloprost till anomalier i enstaka falanger på framtassarna hos ett fåtal foster/ungar, utan något dosberoende. Dessa förändringar betraktas ej som äkta teratogena effekter utan är mest sannolikt relaterade till en iloprostinducerad tillväxthämning i den sena organogenesen till följd av hemodynamiska fetoplacentära förändringar. I jämförbara embryotoxicitetsstudier på kaniner och apor iakttogs inga sådana fingeranomalier eller andra makrostrukturella rubbningar hos fostren/ungarna upp till den högsta testade dosen. Hos råttor iakttogs en ytterst låg passage av iloprost till bröstmjölken. Lokal tolerans, kontaktsensibilisering och antigenicitetspotential I inhalationsstudier på råttor sågs ingen lokal irritation i de övre eller nedre luftvägarna efter tillförsel av en iloprostberedning med en koncentration av 20 mikrogram/ml i upp till 26 veckor. Ett hudsensibiliseringstest (maximeringstest) och en antigenicitetsstudie på marsvin visade ej någon sensibiliseringspotential. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen trometamol etanol (96 %) natriumklorid saltsyra för ph-justering vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 9

6.5 Förpackningstyp och innehåll Ampuller à 3 ml, färglösa, glas typ I, innehållande 2 ml lösning för nebulisator. Förpackningar med 30, 100 och 300 ampuller. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Vid varje inhalationstillfälle skall innehållet i en öppnad ampull Ventavis överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare omedelbart före användning. Efter varje inhalationssession skall eventuell kvarvarande lösning i nebulisatorn kasseras. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 10

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 11

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Schering AG, Müllerstraße 170 178, 13342 Berlin, Tyskland Berlimed S.A., Poligono Industrial Santa Rosa s/n, 28806 Alcalá de Henarez, Madrid, Spanien I läkemedlets tryckta bipacksedel skall namn på och adress till innehavaren av tillverkningstillståndet som ansvarar för frisläppandet av den relevanta satsen anges. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, del 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för läkemedlet som godkänts genom detta beslut. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. Kliniska aspekter 1. Den sökande skall begära protokollhjälp inom fyra månader efter CPMP:s slutgiltiga yttrande för att diskutera ett korrekt protokoll för att samla in ytterligare data om Ventavis (iloprost) säkerhet och effekt på lång sikt. Lägesrapporter skall lämnas in samtidigt med de periodiska säkerhetsrapporterna. Den första patienten skall tas in nio månader efter det att protokollhjälpen godkänts. En slutrapport skall lämnas sex månader efter det att den sista patienten är klar. 12

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 13

A. MÄRKNING 14

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG / 30 AMPULLER 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ventavis 10 mikrogram/ml Lösning för nebulisator Iloprost 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) 1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Varje 2 ml ampull innehåller 20 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN trometamol, etanol (96 %), natriumklorid, saltsyra för ph-justering, vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Lösning för nebulisator 30 ampuller à 2 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Användning för inhalation Läs bipacksedeln före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 15

10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG / 100 AMPULLER 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ventavis 10 mikrogram/ml Lösning för nebulisator Iloprost 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) 1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Varje 2 ml ampull innehåller 20 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN trometamol, etanol (96 %), natriumklorid, saltsyra för ph-justering, vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Lösning för nebulisator 100 ampuller à 2 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Användning för inhalation Läs bipacksedeln före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 17

10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 18

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG / 300 AMPULLER 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ventavis 10 mikrogram/ml Lösning för nebulisator Iloprost 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) 1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Varje 2 ml ampull innehåller 20 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN trometamol, etanol (96 %), natriumklorid, saltsyra för ph-justering, vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Lösning för nebulisator 300 ampuller à 2 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Användning för inhalation Läs bipacksedeln före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Inga särskilda förvaringsanvisningar 19

10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 20

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ampull 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Ventavis 10 mikrogram/ml Lösning för nebulisator Användning för inhalation 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning. 3. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 2 ml 21

B. BIPACKSEDEL 22

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. VAD ÄR VENTAVIS OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR 2. INNAN DU TAR VENTAVIS 3. HUR DU TAR VENTAVIS 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR 5 FÖRVARING AV VENTAVIS 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ventavis lösning för nebulisator 10 mikrogram/ml Iloprost Det aktiva innehållsämnet är iloprost (i form av iloprost trometamol). 1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Varje 2 ml ampull innehåller 20 mikrogram iloprost (i form av iloprost trometamol). Övriga innehållsämnen är trometamol, etanol (96 %), natriumklorid, saltsyra för phjustering och vatten för injektionsvätskor. Innehavare av godkännande för försäljning Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland Tillverkare Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland eller Berlimed. S.A., Poligono Industrial Santa Rosa s/n, E-28806 Alcalá de Henares, Madrid, Spanien 1. VAD ÄR VENTAVIS OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR Ventavis är en lösning för nebulisator. Nebulisatorn är en speciell apparat som omvandlar den klara, färglösa lösningen till en aerosoldimma. När man andas in dimman förs Ventavis ner i lungorna, där det mycket effektivt kan påverka artären mellan hjärtat och lungorna. Förpackningar Varje ampull innehåller 2 ml lösning för nebulisator och tillräcklig mängd läkemedel för ett inhalationstillfälle. En förpackning med Ventavis kan innehålla 30, 100 eller 300 ampuller. Vad är Ventavis Ventavis efterliknar effekten av en naturlig substans i kroppen som heter prostacyklin. Ventavis och prostacyklin förhindrar att blodkärl täpps till eller förträngs, och ökar på så sätt blodflödet genom artärerna. Vad används Ventavis för Ventavis används för att behandla måttligt svåra fall av primär pulmonell hypertension (PPH). Det är ett tillstånd där blodtrycket är för högt i blodkärlen mellan hjärtat och lungorna. 23

Ventavis sänker blodtrycket i lungartären genom att förbättra blodflödet. Det innebär att hjärtat inte behöver arbeta lika hårt. Det förbättrade blodflödet leder till bättre syreförsörjning i kroppen och minskad påfrestning för hjärtat, vilket i sin tur gör att hjärtat kan arbeta mer effektivt. 2. INNAN DU TAR VENTAVIS Ta inte Ventavis: Om du tror att något av följande gäller dig ska du berätta det för din läkare: Om du är allergisk mot iloprost eller något av övriga innehållsämnen i Ventavis (se ovan). Om du har en ökad blödningsrisk till exempel ett aktivt magsår, kroppsskada eller annan blödning. Om du har en ansamling av vätska i lungorna, som gör det svårt att andas Om din sjukdom beror på en tilltäppt eller förträngd ven och inte en tilltäppt eller förträngd artär Om du har drabbats av stroke under de senaste 3 månaderna, eller något annat avbrott i blodflödet till hjärnan Om du har något hjärtproblem, till exempel: - en hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna - allvarliga rubbningar i hjärtfrekvens - bröstsmärtor då och då - dåligt blodflöde till hjärtmuskeln (kranskärlssjukdom) - någon hjärtsjukdom som inte behandlas eller följs noga av läkare - ett diagnostiserat hjärtfel, såsom en defekt hjärtklaff som får hjärtat att fungera dåligt. Ventavis är ej avsett för gravida Om du är gravid eller tror att du skulle kunna vara det, ska du genast tala om det för din läkare. Gravida får inte ta Ventavis Om du skulle kunna bli gravid, ska du använda en tillförlitlig preventivmetod från det behandlingen inleds och under hela tiden den pågår (rådfråga din läkare) Ventavis är ej avsett för ammande kvinnor Sluta amma när du påbörjar behandling med Ventavis. Ammande kvinnor får inte ta Ventavis eftersom man inte vet om det aktiva ämnet överförs med mjölken. Nyfödda, spädbarn och gravida kvinnor bör ej utsättas för ventavis i rumsluften Dessa personer bör inte vara i det rum där Ventavis administreras till patienter. Barn och Ungdomar Ventavis har ännu inte prövats på barn och ungdomar. Var särskilt försiktig med Ventavis Om du har för lågt blodtryck (under 85 mm Hg) ska du inte påbörja behandling med Ventavis. I vissa fall behöver du speciell medicinsk kontroll: Generellt måste du vara särskilt försiktig för att undvika svimningar och andra effekter av lågt blodtryck, såsom yrsel: - Res dig långsamt från stolar och när du går upp ur sängen. På det sättet hjälper du kroppen att vänja sig vid förändringen i kroppsställning och blodtryck - Om du brukar svimma när du stiger ur sängen, kan det vara bra att ta den första dosen för dagen medan du fortfarande ligger ner - Undvik exceptionell ansträngning, till exempel kraftig motion. Det kan vara lämpligt att inhalera Ventavis före sådant aktivitet. 24

- Försök ordna att du har någon som ser till dig. Tala om att hon eller han ska kontakta läkare om du svimmar. Läkaren kan ge råd om vad hon/han ska göra och eventuellt ordinera en behandling - Om svimningsepisoderna förvärras på grund av din bakomliggande sjukdom, ska du tala om det för din läkare. Läkaren kan eventuellt ändra din behandling Om du har problem med levern, kan det hända att din läkare ordinerar en lägre dos av Ventavis än vad som gäller för andra patienter Om du har mycket allvarliga njurbesvär, ska du tala om det för din läkare Om du har en infektion i lungorna, svår astma eller annan lungsjukdom Om ditt allmäntillstånd försämras, ska du kontakta din läkare Om Ventavis-behandlingen har avbrutits, eftersom symptomen då kan förvärras Körförmåga och användning av maskiner: Ventavis sänker blodtrycket och kan orsaka yrsel hos vissa personer. Du ska inte köra bil eller använda några verktyg eller maskiner om du känner sådana effekter av lågt blodtryck. Tar du några andra mediciner? Berätta för din läkare om alla andra läkemedel som du tar eller nyligen har tagit, även om de är receptfria. Ventavis och vissa andra läkemedel kan påverka varandras funktion i kroppen. Var särskilt noga med att berätta om du tar något av följande: läkemedel som används för att behandla högt blodtryck eller hjärtsjukdom läkemedel som hämmar blodkoagulationen (hit hör acetylsalicylsyra ett ämne som finns i många mediciner som verkar febersänkande och smärtstillande samt flera andra) Din läkare eller farmaceut har mer information om läkemedel som man måste vara försiktig med eller undvika när man använder Ventavis, så tala alltid om för dem om du tar några andra mediciner. 3. HUR DU TAR VENTAVIS Ventavis lösning för nebulisator är avsedd att inhaleras med hjälp av de nebulisatorer som din läkare har ordinerat (antingen HaloLite eller Prodosesystemen). Nebulisatorn omvandlar Ventavislösningen till en dimma, som du kan andas in genom munnen. Alldeles innan du börjar inhalera bryter du upp glasbehållaren och överför hela innehållet till nebulisatorns läkemedelsbehållare. Om du behöver en hög dos (5 µg) ska du utföra inhalationscykeln två gånger. Om du behöver en lägre dos (2,5 µg) ska du utföra den en gång. Oberoende av dosen ska du alltid fylla på nebulisatorn med en hel glasbehållare. Ta alltid Ventavis exakt enligt de anvisningar du fått av din läkare. Om du är osäker ska du kontrollera med din läkare eller farmaceut. Följ också noga eventuella ytterligare anvisningar från tillverkaren av den nebulisator som du använder. Be din doktor att någon visar dig hur du ska använda nebulisatorn. Du måste kasta bort den Ventavis-lösning som blir över efter ett inhalationstillfälle. Försiktighet: Låt inte Ventavis lösning komma i kontakt med hud eller ögon. Om den ändå gör det ska du genast skölja huden eller ögonen med vatten. Undvik att dricka Ventavis lösning. Om du dricker den av misstag, ska du dricka mycket vatten och kontakta läkare. Om man råkat dricka Ventavis kan det också leda till en tillfällig överdosering se Om du tar mera Ventavis än vad du borde. Hur mycket ska du ta Hur stor dos som är lagom för dig beror på ditt individuella tillstånd och beräknas av din läkare. 25

De flesta personer behöver 6 9 inhalationstillfällen utspridda över varje dag. Varje inhalationstillfälle varar vanligen ungefär 4 10 minuter, beroende på den ordinerade dosen. Om du har några leverbesvär kommer din läkare att låta dig börja med Ventavis stegvis och kanske ordinera färre inhalationer per dag. Om du tycker det verkar som om Ventavis har för stark eller för svag effekt, ska du tala med din läkare eller farmaceut. Om du tar mera Ventavis än vad du borde: Det kan hända att du får svår huvudvärk, ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och/eller diarré, eller till och med en allvarlig sänkning av blodtrycket som ger yrsel eller svimningar. Om detta inträffar ska du Avbryta inhalationen Kontakta din läkare Se även avsnitt 2, Var särskilt försiktig med Ventavis, där du hittar råd om vad du ska göra om du har lågt blodtryck eller drabbas av svimningar. Om du har glömt att ta Ventavis: Du och din läkare kommer att gå igenom när du ska ta Ventavis. Om du missar ett doseringstillfälle behöver du inte oroa dig. Fråga din läkare vad du ska göra. Rumsventilation Se till att du ordentligt ventilerar eller vädrar det rum, där du har tagit Ventavis. Andra personer skulle av misstag kunna få i sig Ventavis med rumsluften. Speciellt gäller att nyfödda, spädbarn, och gravida kvinnor inte får utsättas för Ventavis. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Ventavis ha biverkningar, och det är troligt att de flesta som använder medlet känner av en del av dem. Här nedan följer en lista över möjliga biverkningar ordnade efter hur sannolika de är. Mycket vanliga biverkningar Det är troligt att minst 10 av 100 patienter får dessa. Ansiktsrodnad, till följd av vidgade blodkärl Ökad hosta Lågt blodtryck (hypotension). Vanliga biverkningar Det är troligt att mellan 1 och 10 patienter av 100 får dessa. Huvudvärk Kramp i käkmusklerna (svårt att öppna munnen) Svimning är ett vanligt symptom på själva sjukdomen, men kan även uppträda under behandlingen med Ventavis. Se även avsnitt 2, Var särskilt försiktig med Ventavis, där du hittar råd om vad du kan göra för att försöka undvika detta. Andra möjliga biverkningar Om du även tar blodförtunnande läkemedel (antikoagulantia) är det sannolikt att mindre blödningar kan förekomma. 26

Om du är orolig för någon av dessa biverkningar eller drabbas av någon annan biverkning som inte nämns här, eller om ditt allmäntillstånd försämras, ska du tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV VENTAVIS Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på etiketten (datumet står efter bokstäverna EXP). Inga särskilda förvaringsanvisningar. Var god vänd 27

6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/ Belgique/Belgien N.V. Schering S.A. J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Machelen (Diegem) Tél/Tel: +32 271 28500 Danmark Schering AS Herstedøstervej 27-29 DK-2620 Albertslund Tlf: +45 43 29 09 99 Deutschland Schering Deutschland GmbH Max-Dohrn-Strasse 10 D-10589 Berlin Tel: +49 30-349 890 Ελλάδα Schering Ελλάς Α.Ε. Κύπρου 12-14 & Λεωφ. Ηρακλείου 466 GR-141 22 ΗΡΑΚΛΕΙΟ Τηλ: +30 210 2897800 España Schering España S.A. C. Méndez Alvaro, 55 E-28045 Madrid Tel: +34 91 5069350 France Schering S.A. Rue de Toufflers F-59390 Lys-Lez-Lannoy Tél: +33-3-20 20 80 80 Ireland HE Clissmann 44 Dartmouth Square IRL-Dublin 6 Tel: +353 1 6 68 85 66 Ísland Thorarensen Lyf Vatnagardar 18 IS-104 Reykjavik Tel: +354 530 7125 Luxembourg/Luxemburg N.V. Schering S.A. J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Machelen (Diegem) Belgique/Belgien Tél: +32 271 28500 Nederland Schering Nederland BV Postbus 116 NL-1380 AC Weesp Tel: +31 294 46 24 24 Norge Schering Norge AS Postboks 183 N-1321 Stabekk Tel: +47 67 59 2000 Österreich Schering Wien Ges.m.b.H. Postfach 50 A-1147 Wien Tel: +43 1 9 70 37 Portugal Schering Lusitana Lda. Estrada Nacional 249, Km 15 P-2725-397 Mem Martins Tel: +35-121 926 9900 Suomi/Finland Schering Oy Suomen Schering Eerikinkatu 24 FIN-00100 Helsinki Puh/Tel: +358 9 685 0440 Sverige Schering Nordiska AB Box 912 S-175 29 Järfälla Tel: +46 8 7284 200 United Kingdom Schering Health Care Ltd. The Brow Burgess Hill, RH15 9NE - UK Tel: +44 (0845) 609 6767 28

Italia Schering S.p.A. Via L. Mancinelli, 11 I-20131 Milano Tel: +39-02 21 65 1 Denna bipacksedel godkändes senast den {datum} ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Följande uppgifter är uteslutande för läkare och hälsovårdspersonal: Anvisningar för användning och hantering Två tryckluftsdrivna nebulisatorsystem, HaloLite och Prodose, har visats vara lämpliga för administrering av Ventavis. Vid varje inhalationstillfälle skall innehållet i en 2 ml ampull Ventavis överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare omedelbart före användning. HaloLite och Prodose är dosimetriska system. De stannar automatiskt när den förinställda dosen har avgivits. Inhalationstiden är beroende av patientens andningsmönster. Nebulisator HaloLite Prodose Dos iloprost i munstycket 2,5 µg 5 µg 2,5 µg 5 µg Uppskattad inhalationstid (vid andningsfrekvens 15 andetag per minut) 4 5 min 8 10 min 4 5 min 8 10 min För en dos på 5 µg iloprost i munstycket rekommenderas det att man genomför två inhalationscykler med det förinställda programmet för 2,5 µg med innehållet i en 2 ml ampull. Effekten och toleransen av inhalerat iloprost när det administreras med andra nebulisatorsystem, som ger andra nebuliseringskarakteristika för iloprost, har ej fastställts. 29