BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN CELVISTA 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 60 mg raloxifenhydroklorid, vilket motsvarar 56 mg raloxifen fri bas. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerade tabletter. Tabletterna är ovala, vita och märkta 4165. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Förebyggande av spontana kotfrakturer hos postmenopausala kvinnor med ökad risk för osteoporos. Det finns inga data avseende extravertebrala frakturer. Vid val av behandling av den postmenopausala kvinnan med CELVISTA eller östrogen (hormonell substitutionsterapi) skall hänsyn tagas till menopausala symptom, effekter på bröstvävnad och kardiovaskulära för- och nackdelar (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Rekommenderad dos är en tablett dagligen, vilken kan intas när som helst under dagen och oberoende av måltider. Ingen dosjustering behövs för äldre. På grund av sjukdomens natur är CELVISTA avsett för långtidsbehandling. Kalciumsupplement rekommenderas till kvinnor med lågt intag av kalcium i födan. 4.3 Kontraindikationer Skall inte användas av fertila kvinnor. Pågående eller anamnes på venös tromboembolism (VTE) inkluderande djup ventrombos, lungembolism och retinal ventrombos. Överkänslighet mot raloxifen eller andra innehållsämnen i tabletten. Leverinsufficiens inkluderande gallstas. Svår njurinsufficiens. Uterin blödning av okänd etiologi. CELVISTA skall inte användas av patienter med endometrie- eller bröstcancer, eftersom säkerheten vid användning till dessa patientgrupper inte visats. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Raloxifen associeras med en ökad risk för venös tromboembolism som synes vara likartad den risk som rapporterats vid pågående hormonell substitutionsterapi. Hos patienter där det föreligger risk för venös tromboembolism skall, oavsett orsak, risk/nyttabalansen särskilt beaktas. Behandlingen skall avbrytas vid tillstånd eller sjukdom som leder till långvarig immobilisering. Utsättande skall ske så 2

snart som möjligt efter att sjukdomen debuterat eller tre dagar innan immobiliseringen börjar. Behandlingen skall inte återinsättas innan det utlösande tillståndet avklingat och patienten åter är fullt rörlig. Raloxifen ger sannolikt inte upphov till proliferation av endometriet. Varje uterin blödning under CELVISTA-behandling är oväntad och skall utredas fullständigt. Raloxifen metaboliseras huvudsakligen i levern. Enstaka doser av raloxifen givna till patienter med cirrhos och lätt leverinsufficiens (Child-Pugh klass A) gav plasmakoncentrationer av raloxifen ca 2,5 gånger kontrollgruppens. Ökningen var korrelerad till koncentrationen av totalt bilirubin. I avvaktan på ytterligare data angående effekt och säkerhet hos patienter med leverinsufficiens, bör CELVISTA inte användas till denna patientgrupp. Nivåerna av totalt S-bilirubin, γ-glutamyltransferas, alkalisk fosfatas, ALAT och ASAT skall, om förhöjda värden observeras, noga följas under behandlingen. Erfarenhet av samtidig behandling med systemiska östrogener saknas och rekommenderas därför inte. Raloxifen skall inte användas av män. CELVISTA är inte effektivt mot vasodilatation (värmevallningar) och andra postmenopausala symptom i samband med östrogenbrist. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig administrering med antingen kalciumkarbonat eller andra antacida innehållande aluminiumeller magnesiumhydroxid påverkar inte absorptionen av raloxifen. Samtidig administrering av raloxifen och warfarin förändrar inte farmakokinetiken hos någon av substanserna. Smärre sänkningar av protrombintiden har dock observerats. Om raloxifen ges samtidigt med warfarin eller andra kumarinderivat skall protrombintiden därför följas. Effekterna på protrombintid kan dröja flera veckor om CELVISTA sätts in under pågående antikoagulationsbehandling med kumarinpreparat. Raloxifen påverkar inte AUC för digoxin vid steady-state-koncentration. Den maximala plasmakoncentrationen av digoxin ökade med mindre än 5%. Förändring i plasmakoncentrationerna av raloxifen vid samtidig tillförsel av andra läkemedel utvärderades i de kliniska prövningarna. Frekvent förekommande, samtidigt givna läkemedel inkluderade paracetamol, icke-steroida antiinflammatoriska medel (exempelvis acetylsalicylsyra, ibuprofen och naproxen), orala antibiotika, H 1 -antagonister, H 2 -antagonister och bensodiazepiner. Samtidig administrering av dessa medel hade ingen kliniskt relevant effekt på plasmakoncentationerna av raloxifen. Raloxifen interagerade ej med proteinbindningen av warfarin, fenytoin eller tamoxifen in vitro. Raloxifen skall inte administreras samtidigt med kolestyramin, som signifikant reducerar absorptionen och den enterohepatiska cirkulationen av raloxifen. De maximala koncentrationerna av raloxifen reduceras vid samtidig administrering av ampicillin. Eftersom den totala absorptionen och eliminationshastigheten för raloxifen inte påverkas, kan raloxifen dock administreras samtidigt med ampicillin. Raloxifen ger en smärre ökning av koncentrationerna av hormonbindande globuliner inkluderande steroidhormonbindande globulin (SHBG), tyroxinbindande globulin (TBG) och kortikosteroidbindande globulin (CBG) med åtföljande ökning av de totala hormonkoncentrationerna. Dessa förändringar påverkar inte koncentrationerna av fria hormoner. 4.6 Användning under graviditet och amning 3

CELVISTA är enbart avsett för postmenopausala kvinnor. CELVISTA skall inte användas av fertila kvinnor. Raloxifen kan orsaka fosterskador vid administrering till gravida kvinnor. Om detta läkemedel av misstag används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med CELVISTA, skall hon informeras om den möjliga risken för fostret (se avsnitt 5.3). Det är inte känt om raloxifen passerar till bröstmjölk. Behandling med raloxifen kan därför inte rekommenderas till ammande kvinnor. CELVISTA kan påverka barnets utveckling. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Raloxifen har ingen känd effekt på förmågan att köra bil eller att använda maskiner. 4.8 Biverkningar I studier med mer än 2000 kvinnor registrerades alla biverkningar oberoende av orsakssamband. Behandlingstiden var i dessa studier mellan 2 och 24 månader. Merparten av biverkningarna har vanligen inte krävt terapiavbrott. Biverkningar Reaktioner under raloxifenbehandling med en signifikant (p<0,05) skillnad mellan raloxifen och placebo beskrivs nedan. I de placebokontrollerade studierna förekom venös tromboembolisk sjukdom inkluderande djup ventrombos, lungembolism och retinal ventrombos i en frekvens av 0,8%. Hos patienter behandlade med CELVISTA observerades en relativ risk på 2,49 (konfidensintervall 1,23-5,02) jämfört med patienter behandlade med placebo. Ytlig ventromboflebit uppträdde i en frekvens lägre än 1%. Frekvensen av vasodilatation (värmevallningar) var något förhöjd vid CELVISTA-behandling jämfört med placebobehandling (24,3% respektive 18,2%). Värmevallningarna var vanligast under de 6 första månaderna av behandlingen och debuterade sällan efter denna tidsperiod. Terapiavbrott på grund av vasodilatation skiljde inte signifikant mellan CELVISTA- och placebogrupperna (1,5% respektive 2,1%). En annan biverkning var vadkramper (5,5% vid CELVISTA-behandling respektive 1,9% för placebogruppen). Frekvensen av perifera ödem var inte statistiskt signifikant (p< 0,05), men uppvisade en signifikant, dosberoende trend. Frekvensen var 3,1% vid CELVISTA-behandling jämfört med 1,9% för placebobehandlade kvinnor. Något sänkta trombocytvärden (6-10%) har rapporterats vid raloxifenbehandling. Övriga händelser Terapiavbrott på grund av biverkningar inträffade hos 10,7% av 581 CELVISTA-behandlade kvinnor jämfört med hos 11,1% av 584 placebobehandlade kvinnor. CELVISTA (n=317) jämfördes i kliniska studier med hormonell substitutionsterapi (HRT) given som kontinuerlig (n=110) eller cyklisk (n=205) kombinationsbehandling. Frekvensen av bröstsymptom och uterina blödningar var signifikant lägre hos dem som behandlades med raloxifen än i någon av de grupper som erhöll HRT. Sällsynta fall av måttligt förhöjda värden av ASAT och/eller ALAT har rapporterats. Ett orsakssamband kan inte uteslutas. Motsvarande frekvens av förhöjda värden fanns också i placebogruppen. 4

4.9 Överdosering Det finns inte några fall av överdosering hos människa rapporterade. I en åtta veckors klinisk studie tolererades en dos på 600 mg per dag. Det finns ingen specifik antidot mot raloxifenhydroklorid. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiv östrogenreceptormodulator (SERM). ATC-kod: sökt. Raloxifen är en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM) med selektiva agonist- eller antagonisteffekter på vävnad som påverkas av östrogen. Raloxifen fungerar som agonist på ben och delvis på kolesterolmetabolism (minskning i total- och LDL-kolesterol), dock ej på hypotalamus eller på uterus- och bröstvävnad. Raloxifens biologiska aktivitet utövas, liksom hos östrogen, genom bindning med hög affinitet till östrogenreceptorer och reglering av genuttryck. Denna bindning ger upphov till differentierade uttryck av multipla östrogenreglerade gener i olika vävnader. Nya data tyder på att östrogenreceptorn kan reglera genuttrycket på minst två olika sätt, vilka är ligand-, vävnads- och/eller genspecifika. CELVISTA är avsett för profylaktisk behandling av osteoporos hos postemenopausala kvinnor och inte för behandling av menopausala symptom. Raloxifen lindrade inte menopausala symptom i de kliniska studierna. a) Effekter på skelettet Den minskning i östrogennivå som inträffar vid menopaus, leder till en markant ökning av benresorptionen. Förlusten av benmassa sker speciellt snabbt under de första 10 åren efter menopaus eftersom nybildningen av ben inte motsvarar de resorptiva förlusterna. Andra riskfaktorer som kan leda till utveckling av osteoporos innefattar tidig menopaus, osteopeni (minst en standardavvikelse under peak bone mass ), tunn kroppsbyggnad, kaukasiskt eller asiasiskt ursprung samt familjär förekomst av osteoporos. Hormonell substitutionsterapi motverkar i regel den excessiva benresorptionen. Effekterna av CELVISTA på ben är kvalitativt likartade men av mindre omfattning än de vid östrogensubstitution. Baserat på dessa riskfaktorer och med hänsyn till den höga risken för osteoporotiska frakturer under kvinnans livstid, är CELVISTA indicerat för kvinnor under en period upp till 10 år efter menopaus och med BMD i ryggraden mellan 1,0 och 2,5 SD lägre än det genomsnittliga värdet för en yngre normalpopulation. i) Bentäthet (BMD). Effekten hos CELVISTA givet en gång dagligen till postmenopausala kvinnor i ålder upp till 60 år med eller utan uterus, studerades under en tvåårig behandlingsperiod. Kvinnorna hade varit postmenopausala i 2 till 8 år. Tre studier inkluderade 1.764 postmenopausala kvinnor som behandlades med CELVISTA eller placebo. I en av dessa studier hade kvinnorna genomgått hysterektomi. CELVISTA gav signifikanta ökningar av bentäthet mätt på höftben och ryggrad samt total mängd mineraliserad vävnad i kroppen jämfört med placebo. Denna ökning bestod i regel av en ökning på 2% av BMD jämfört med placebo. I en enskild studie var motsvarande värden för konjugerat equint östrogen 5% (ryggrad) och 3% (höft). I prövningarna fick placebo- och behandlingsgrupperna kalciumtillägg. Den andel av försökspersonerna som under raloxifenbehandlingen erfor en ökning respektive minskning i BMD var, vad gäller ryggrad 63 % respektive 37 % samt vad gäller totalt höftben 71 % respektive 29 %. ii) Incidens av frakturer. I en två års interimssanalys av en studie med 7.705 postmenopausala kvinnor med en medelålder på 66 år med osteoporos eller etablerad osteoporos, reducerades incidensen av vertebrala frakturer med 42% (relativ risk 0,58, konfidensintervall 0,36-0,95; p=0,028) respektive 34% (relativ risk 0,66, konfidensintervall 0,51-0,85; p=0,001) efter två års behandling med CELVISTA (60 mg/dag). Dessa värden är i nivå med de som rapporterats i observationsstudier av 5

östrogens (hormonell substitutionsterapi) effekt mot frakturer. I motsats till östrogen finns det för närvarande inga data över raloxifens förmåga att reducera icke-vertebrala frakturer. iii) Kalciumkinetik. CELVISTA och östrogen påverkar benremodellering och kalciummetabolism på ett likartat sätt. CELVISTA gav upphov till minskad benresorption och en förskjutning mot positiv kalciumbalans på i genomsnitt 60 mg per dag, framförallt orsakad av en minskad kalciumförlust i urin. Dessa resultat var likartade de som observerades vid östrogensubstitutionsterapi. iv) Biokemiska markörer för benmätning. Hämningen av benmarkörer för benresorption, benbildning och total benomsättning med CELVISTA överensstämde kvalitativt med, men var lägre än den som östrogen ger. v) Histomorfometri (benkvalitet). I en studie som jämförde CELVISTA med östrogen, var ben från patienter behandlade med båda läkemedlen histologiskt normalt, utan tecken på mineraliseringsdefekter, filtben eller märgfibros. Dessa resultat visar entydigt att den huvudsakliga verkningsmekanismen av raloxifen på ben är minskning av benresorptionen. b) Effekter på lipidmetabolism och kardiovaskulär risk Kliniska studier visade att en daglig dos på 60 mg CELVISTA signifikant sänkte totalkolesterol (3-6%) och LDL-kolesterol (4-10%). HDL-kolesterol och triglyceridkoncentrationer ändrades inte signifikant. I motsats till östrogen, finns ännu inga data som visar nyttan av raloxifen vid arterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Den relativa risken för venös tromboembolisk sjukdom vid behandling med raloxifen var 2,49 (konfidensintervall 1,23-5,02) jämfört med placebo. Den var 1,0 (konfidensintervall 0,3-6,2) vid jämförelse med östrogen eller hormonell substitutionsterapi. c) Effekter på endometrium I kliniska prövningar stimulerades inte det postmenopausala endometriet av CELVISTA. Jämfört med placebo, orsakade raloxifen varken stänkblödning, blödning eller endometriehyperplasi. Nära 3000 undersökningar med transvaginalt ultraljud (TVU) på 831 kvinnor från alla dosgrupper utvärderades. Raloxifenbehandlade kvinnor visade genomgående en endometrietjocklek som inte gick att särskilja från placebogruppens. Efter tre års behandling observerades en minst 5 mm ökning av endometriets tjocklek, mätt med transvaginalt ultraljud, hos 1,9% av de 211 kvinnor som behandlades med 60 mg raloxifen dagligen jämfört med 1,8% av de 219 kvinnor som fick placebo. Det förelåg heller inte någon skillnad mellan raloxifen- och placebogrupperna vad gäller förekomsten av rapporterade uterina blödningar. Endometriebiopsier tagna efter sex månaders behandling med 60 mg CELVISTA dagligen uppvisade ett endometrium utan proliferation hos samtliga patienter. I en studie med doser av CELVISTA motsvarande 2,5 gånger den rekommenderade dagliga dosen, förelåg heller inte några tecken på endometrieproliferation eller förstoring av uterus. Raloxifen ökade inte risken för endometriecancer inom 3 år. d) Effekter på bröstvävnad CELVISTA stimulerar inte bröstvävnad. Det förelåg ingen skillnad med avseende på frekvens och svårighetsgrad av bröstsymptom mellan CELVISTA och placebo i någon av de placebo-kontrollerade studierna. CELVISTA gav, jämfört med patienter behandlade med östrogen med eller utan gestagentillägg, signifikant färre bröstsymptom (svullnad, spänningar och bröstsmärtor). I kliniska studier med CELVISTA på mer än 12.000 patienter där de flesta behandlats i minst 30 månader, visades att den relativa risken för nydiagnosticerad bröstcancer var signifikant lägre (53% reduktion, relativ risk 0,47, konfidensintervall 0,28-0,78) hos postmenopausala kvinnor behandlade med CELVISTA jämfört med kvinnor behandlade med placebo. Dessa observationer stödjer slutsatsen, att raloxifen inte har någon egen östrogen agonistverkan på bröstvävnad. Långtidseffekten av CELVISTA på risken för bröstcancer är inte känd. 6

5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Raloxifen absorberas snabbt efter oralt intag. Vid peroral tillförsel absorberas ca 60 %. Den presystemiska glukuronideringen är omfattande. Absoluta biotillgängligheten av raloxifen är 2 %. T max och biotillgänglighet är beroende av metabolismen och den enterohepatiska cirkulationen av raloxifen och dess glukoronidmetaboliter. Distribution Raloxifen distribueras i hög grad i kroppen. Distributionsvolymen är inte dosberoende. Raloxifen binds starkt till plasmaproteiner (98-99%). Metabolism Raloxifen genomgår betydande förstapassagemetabolism till glukuronidkonjugaten raloxifen-4'- glukuronid, raloxifen-6-glukuronid och raloxifen-4',6-glukuronid. Inga andra metaboliter har påvisats. Raloxifen utgör mindre än 1% av de sammanlagda koncentrationerna av raloxifen och glukuronidmetaboliter. Raloxifennivåerna upprätthålls genom enterohepatisk cirkulation, vilket ger en halveringstid i plasma på 27,7 timmar. Resultat från tillförsel av enstaka orala doser ger relevant information för upprepad dosering. Ökad dos av raloxifen resulterar i en något mindre än proportionell ökning av den totala exponeringen (AUC). Elimination Huvuddelen av en dos raloxifen och dess glukuronidmetaboliter utsöndras inom fem dagar och återfinns huvudsakligen i faeces och till mindre än 6% i urin. Särskilda patientgrupper Njurinsufficiens - Mindre än 6% av den totala dosen elimineras i urinen. I en populationsfarmakokinetisk studie resulterade en 47%-ig minskning av kretininclearance justerad för lean body mass, i en minskning av clearance för raloxifen på 17% och på 15% för konjugatet. Leverinsufficiens - Farmakokinetiken vid enstaka doser av raloxifen till patienter med cirros och lätt leverinsufficiens (Child-Pugh klass A) har jämförts med den hos friska. Koncentrationen av raloxifen i plasma var cirka 2,5 gånger högre än i kontrollgruppen och var korrelerad till bilirubinkoncentrationerna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I en två års carcinogenicitetsstudie på råtta observerades en ökning av ovarietumörer med ursprung i granulosa/thecaceller hos honor givna högdos (279 mg/kg/dag). Systemisk exponering (AUC) av raloxifen i denna grupp var ungefär 400 gånger högre än hos postmenopausala kvinnor som givits 60 mg. I en 21-månaders carcinogenicitetsstudie på mus, erhölls en ökad incidens testikulära interstitiecellstumörer samt prostata-adenom och adenocarcinom hos handjur givna 41 eller 210 mg /kg och av prostatiskt leiomyoblastom hos handjur som fått 210 mg/kg. Bland mushonor som fått 9 till 242 mg/kg (motsvarande 0,3-32 gånger AUC på människa) sågs en ökad incidens av ovarietumörer innefattande både benigna och maligna tumörer med ursprung i granulosa/thecaceller och benigna tumörer från epitelceller. Hondjuren i dessa studier behandlades under den reproduktiva delen av sin levnad, när deras ovarier var verksamma och mycket mottagliga för hormonell stimulering. I motsats till de ytterst receptiva ovarierna i denna gnagarmodell är ovarierna hos människa relativt okänsliga för reproduktiv, hormonell stimulering efter menopaus. Raloxifen visade ingen gentoxicitet i något av det omfattande batteri av tester som använts. De observerade effekterna på reproduktion och utveckling hos djur överensstämmer med den farmakologiska profilen för raloxifen. Vid doser på 0,1 till 10 mg/kg/dag störde raloxifen estruscyklerna hos råtthonor under behandling, men fördröjde inte fertila parningar efter behandlingens slut och minskade endast marginellt kullstorleken, förlängde dräktigheten och förändrade tidpunkterna för den neonatala utvecklingen. Vid tillförsel under 7

preimplantationsperioden, fördröjde och förhindrade raloxifen embryoimplantationen, vilket resulterade i förlängd dräktighet och minskad kullstorlek men utvecklingen från födelse till avvänjning påverkades inte. Teratologistudier utfördes på kanin och råtta. Abortering och låg frekvens av ventrikelseptumdefekt (= 0,1 mg/kg) och hydrocefali (= 10 mg/kg) observerades hos kanin. Hos råtta förekom fördröjd fosterutveckling, vågformade revben och håligheter i njurarna (= 1 mg/kg). Raloxifen är ett potent antiöstrogen i råttuterus och förhindrade tillväxt av östrogenberoende mammartumörer hos råttor och möss. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Povidon, polysorbat 80, vattenfri laktos, laktosmonohydrat, krospovidon, magnesiumstearat, titandioxid (E 171), hypromellos, makrogol 400, karnaubavax, shellack, propylenglykol, indigokarmin (E 132). 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i rumstemperatur (15 25 C) på torrt ställe. Förvaras frostfritt. Skyddas för stark värme och solljus. 6.5 Förpackningstyp och innehåll CELVISTA tabletter är förpackade antingen i tryckförpackningar av PVC eller Aclar eller i plastburkar av HDPE. Tryckförpackningarna innehåller 14, 28 eller 84 tabletter. Burkarna innehåller 100 tabletter. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT Nieuwegein Holland 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 8

BILAGA II INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET ANSVARIG FÖR IMPORT OCH FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING 9

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET Tillverkare ansvarig för import och frisläppande av tillverkningssats inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstroke, Hampshire RG21 6XA, Förenade kungariket. Tillverkningstillstånd utfärdat den 26 februari 1997 av Department of Health, Medicines Control Agency, Förenade Kungariket. B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING Läkemedel som lämnas ut mot recept. C. SÄRSKILDA SKYLDIGHETER FÖR INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Eftersom Raloxifenhydroklorid redan har fått gemenskapsgodkännande för försäljning under märket "EVISTA", vilket har utfärdats till en innehavare inom samma läkemedelsföretagsgrupp som innehavaren av detta godkännande för försäljning, måste denne konsultera kommissionen före all typ av försäljning av läkemedlet "CELVISTA". Innehavaren måste i förbindelse med detta lämna in prover eller modeller av de ytter- och innerförpackningar som kommer att användas i de olika medlemsstater där CELVISTA skall försäljas (artikel 10.3 i rådets direktiv 92/27/EEG*). EGT nr L 113, 30.04.1992, s. 8. 10

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 11

A. MÄRKNING 12

Etikett på flaska Märkning av ytterkartong för flaska: CELVISTA raloxifenhydroklorid Dekl.: Raloxifen. hydrochlorid. 60 mg respond. raloxifen 56 mg, propylenglycol., constit. et color (E132, E171) q.s. Ytterligare information finns i förpackningen 100 filmdragerade tabletter För oral användning Förvaras oåtkomligt för barn Anv före: Förvaras i rumstemperatur (15-25 o C) på torrt ställe Förvaras frostfritt. Skyddas för stark värme och solljus Innehavare av försäljningstillstånd: Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT Nieuwegein Holland EU/../.. Lot No: Receptbelagt 13

Ytterkartong för tryckförpackningar med 14 filmdragerade tabletter CELVISTA raloxifenhydroklorid Dekl.: Raloxifen. hydrochlorid. 60 mg respond. raloxifen 56 mg, propylenglycol., constit. et color (E132, E171) q. s. Ytterligare information finns i förpackningen 14 filmdragerade tabletter För oral användning Förvaras oåtkomligt för barn Anv. före: Förvaras i rumstemperatur (15-25 C) på torrt ställe Förvaras frostfritt. Skyddas för stark värme och solljus Innehavare av försäljningstillstånd: Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT Nieuwegein Holland EU/../.. Lot No: Receptbelagt 14

Märkning av samtliga tryckförpackningar: CELVISTA raloxifenhydroklorid Lilly Anv. före: Lot. No.: (veckodagar kommer att, i förkortad form, tryckas på tryckförpackningen) 17

B. BIPACKSEDEL 18

BIPACKSEDEL Vad Du bör veta om CELVISTA (raloxifenhydroklorid) Läs denna information noggrant innan Du börjar ta Din medicin. Den innehåller viktig information om CELVISTA. Om Du har några frågor eller är osäker på någonting, kontakta Din läkare eller apoteket. Spara denna information tills förpackningen är slut, eftersom Du kan komma att vilja läsa den igen. Vilket är det verksamma ämnet i CELVISTA? Den verksamma ämnet heter raloxifenhydroklorid. Varje CELVISTA tablett innehåller 60 mg raloxifenhydroklorid, vilket motsvarar 56 mg raloxifen. Vad mer innehåller CELVISTA? CELVISTA tabletter innehåller också följande hjälpämnen: povidon, polysorbat 80, vattenfri laktos, laktosmonohydrat, krospovidon, magnesiumstearat, titandioxid (E 171), hypromellos, makrogol 400, karnaubavax, shellack, propylenglykol och indigokarmin (E 132). Vad är CELVISTA? CELVISTA är vita, ovala, filmdragerade tabletter märkta 4165. De är förpackade i tryckförpackningar eller plastburkar. Kartongerna med tryckförpackningar innehåller 14, 28 eller 84 tabletter. Burkarna innehåller 100 tabletter. CELVISTA tillhör en grupp icke-hormonella mediciner som kallas selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM). När en kvinna når menopaus, sjunker nivåerna av det kvinnliga könshormonet, östrogen. CELVISTA härmar några av de goda effekterna av östrogen efter menopausen. CELVISTA bevarar skelettet (förhindrar osteoporos) och minskar risken för benbrott. Till skillnad från östrogen, har CELVISTA ingen effekt på livmodern och orsakar sannolikt varken blödning eller stänkblödning. Innehavare av försäljningstillstånd och tillverkare Innehavare av försäljningstillstånd: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Holland. CELVISTA tillverkas av: Eli Lilly & Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Storbritannien. Vad används CELVISTA för? Denna medicin har förskrivits till Dig. Ge den inte till någon annan. Den kan skada dem, även om de har samma besvär som Du. CELVISTA används för att förebygga spontana benbrott i ryggraden hos kvinnor som passerat menopaus och har en ökad risk för benskörhet. Det är inte känt om CELVISTA förebygger andra sorters benbrott. 19

Benskörhet är en sjukdom som gör att Ditt skelett blir tunt och bräckligt - denna sjukdom är speciellt vanlig hos kvinnor efter menopaus. Även om inga symptom märks i början, gör benskörhet att risken för benbrott ökar, speciellt i ryggrad, höfter och handleder. Benskörhet kan också orsaka ryggvärk, minska kroppslängden och ge en böjd rygg. När skall Du inte ta CELVISTA? (Kontraindikationer) CELVISTA får inte tas av kvinnor som fortfarande kan få barn. Ta inte CELVISTA om Du behandlas eller har behandlats för blodproppar (proppar i benen, lungorna eller i ögats näthinna). Du får inte ta CELVISTA om Du tidigare har haft en allergisk reaktion mot CELVISTA eller något av de hjälpämnen som finns angivna under rubriken Vad mer innehåller CELVISTA?. Ta inte CELVISTA om Du har en leversjukdom (exempelvis skrumplever, något nedsatt leverfunktion eller gulsot vid gallbesvär). Ta inte CELVISTA om Du utan känd orsak får en blödning från underlivet. Då måste Din läkare undersöka Dig. (Se Vad skall Du tänka på innan Du tar CELVISTA?) CELVISTA skall inte tas av kvinnor med livmodercancer eller bröstcancer. Det finns nämligen ingen erfarenhet av behandling av kvinnor med dessa sjukdomar. Vad skall Du tänka på innan Du tar CELVISTA? (Varningar och försiktighetsmått) Det är osannolikt att CELVISTA ger blödningar från underlivet. Därför är en underlivsblödning när Du tar CELVISTA oväntad. Du skall då låta Din doktor undersöka Dig. Följande punkter kan innebära att CELVISTA inte är lämpligt för Dig. Om någon av dem gäller Dig, tala med Din läkare innan Du tar medicinen. Du är orörlig under en tid. Exempel på detta är att vara rullstolsbunden, i behov av att läggas in på sjukhus eller att vara sängliggande för att tillfriskna efter en operation eller efter en oväntad sjukdom. Du får hormonersättning eller tar några andra allmänt verkande östrogener. Du tar den blodfettsänkande medicinen kolestyramin (se följande avsnitt). CELVISTA är enbart till för kvinnor vars menstruationer helt upphört och får inte tas av kvinnor som fortfarande kan få barn (se När skall Du inte ta CELVISTA?). CELVISTA behandlar inte klimakteriebesvär, såsom värmevallningar. Ta inte CELVISTA under amning, eftersom medicinen kan gå över i bröstmjölk. CELVISTA är inte avsett för män. CELVISTA påverkar inte din förmåga att köra bil eller att använda maskiner. Information för kvinnor med laktosintolerans: CELVISTA innehåller en liten mängd laktos (cirka 150 mg), vilket troligen inte kommer att påverka Dig. Vilka andra produkter påverkar effekten av CELVISTA eller påverkas själva av CELVISTA? (Interaktioner) Tala alltid om för Din läkare om Du tar någon annan medicin, eftersom vissa mediciner som tas tillsammans ibland påverkar varandra. Om Du tar läkemedel som innehåller digitalis för hjärtat, t ex digitoxin, eller antikoagulantia för att förtunna blodet, t ex warfarin, kan Din läkare behöva ändra doserna av dessa mediciner. Kolestyramin påverkar CELVISTA genom att minska kroppens upptag av CELVISTA (se föregående avsnitt). 20

Hur skall CELVISTA tas? CELVISTA tabletter sväljes hela, antingen med eller utan dryck. Doseringen är en tablett per dag. Din läkare kommer att tala om för Dig hur länge Du skall fortsätta att ta CELVISTA. Läkaren kan även råda Dig att äta kalciumtabletter. För att hjälpa Dig att komma ihåg att ta medicinen, är veckodagarna tryckta på tablettkartorna. Det spelar ingen roll när på dagen Du tar tabletten, men det är lättare att komma ihåg medicinen genom att ta tabletten vid samma tid varje dag. Du kan ta tabletten med eller utan föda. Sluta inte att ta CELVISTA utan att först tala med din läkare. Glömd tablett: Om Du glömt att ta medicinen, ta en tablett så snart Du kommer ihåg att göra det och fortsätt sedan som vanligt. Överdosering: Om Du har tagit för många tabletter, kontakta läkare eller apotek. Vilka biverkningar kan CELVISTA ge? De flesta biverkningar av CELVISTA har varit lindriga. Blodproppar (propp i benen, i lungorna och i ögats näthinna) och ytliga proppar var sällsynta och inträffade hos färre än en procent av dem som behandlades. Värmevallningar var något vanligare (24%) hos dem som behandlades med CELVISTA jämfört med dem som inte tog medicinen (18%). Värmevallningarna uppträdde vanligen under de första sex månaderna av behandlingen och uppstod sällan därefter. Andra vanliga biverkningar (1-10%) var kramp i vaderna samt svullna händer, fötter och ben (s k perifera ödem). I sällsynta fall kan nivåerna av leverenzymer öka i blodet vid behandling med CELVISTA. Det var ingen skillnad i antalet bröstbiverkningar (svullnad, spänningar, smärta) hos CELVISTAbehandlade kvinnor jämfört med kvinnor som inte fick någon behandling alls. Om Du får några andra biverkningar, tala om det för Din läkare eller apoteket. Hur medicinen skall förvaras? Användes ej efter det utgångsdatum som finns på förpackningen. Förvara tabletterna i rumstemperatur (vid 15-25 o C) på torrt ställe samt frostfritt. Skydda dem för stark värme och solljus. Läkemedel skall förvaras oåtkomligt för barn. Datum för revision av bipacksedeln: 21

Ytterligare information lämnas av representanten för Eli Lilly i Ditt land: Belgique/België/Belgien: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Danmark: Eli Lilly Danmark A/S, Thoravej 4, 2400 København NV. Tlf: 38 16 86 00. Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Niederlassung in 61343 Bad Homburg. Tel: 06172 273 426????da: F????S???-??????.?.?.?., 15Ί??µ????????d????????-?aµ?a?,?.?. 145 64??f?s?????.: (01) 629 46 00. España: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, Polígono Industrial de Alcobendas, Alcobendas, 28108 Madrid. Tel: (91) 663 50 00. France: Lilly France S.A., 203 Bureaux de la Colline, 92213 Saint-Cloud. Tel: (01) 49 11 34 34 Ireland: Eli Lilly and Co. (Ireland) Ltd, 44, Fitzwilliam Place, Dublin 2. Tel: 01 6614377. Italia: Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, 50019 Sesto Fiorentino (FI). Tel: (0)55 42571 Luxembourg: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Nederland: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Nederland. Tel: (030) 60 25 800 Österreich: Eli Lilly Ges. m.b.h., Barichgasse 40-42, A-1030 Wien. Tel: (1) 711 78-0. Portugal: Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3, Arquiparque- Miraflores, 1495 Algés. Tel: (01) 412 6600 Suomi/Finland: Oy Eli Lilly Finland Ab, PL 16, 01641 Vantaa. Puh: (09)-85 45 250. Box 16, 01641 Vanda. Tel: (09)-85 45 250. Sverige: Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, 10425 Stockholm. Tel: (08) 7378800. United Kingdom: Eli Lilly and Company Limited, Dextra Court, Chapel Hill, Basingstoke, Hampshire, RG21 5SY. Tel: 01256 315000 22