Läkemedelsverkets författningssamling

Läkemedelsverkets författningssamling ISSN 1101-5225 Ansvarig utgivare: Generaldirektör Kjell Strandberg Föreskrifter om ändring i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1995:8) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m.; Utkom från trycket den 24 mars 1999 beslutade den 3 februari 1999. Läkemedelsverket föreskriver med stöd av 17 läkemedelsförordningen (1992:1752) att 7 avsnitten 7.1.2, 7.2.1 och 7.3.1 i verkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1995:8) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m. samt bilagorna 5 och 6 till föreskrifterna skall ha följande lydelse: 23 7 Ändringar av förhållanden som förelåg när godkännande beviljades 7.1.2 brådskande begränsning av säkerhetsskäl: Tillfällig inskränkning av produktinformationen som införs av innehavaren av godkännandet och som begränsar läkemedlets indikation(er) och/eller dosering och/eller de djurarter det är avsett för eller inför en kontraindikation och/eller en varning på grund av ny information som är av betydelse för säkerheten i användningen av läkemedlet. Om Läkemedelsverket ålägger innehavaren av ett godkännande för försäljning att vidta tillfälliga brådskande begränsningsåtgärder av säkerhetsskäl skall innehavaren vara skyldig att lämna in en ansökan om ändring som tar hänsyn till de säkerhetsföreskrifter som utfärdats av Läkemedelsverket. Denna ansökan skall lämnas in snarast möjligt till Läkemedelsverket. Detta stycke skall inte påverka artiklarna 15a i direktiv 75/319/EEG och 23a i direktiv 81/ 851/EEG. 7.2 Anmälningsförfarande för mindre ändringar 7.2.1 För att en mindre ändring (typ1) skall kunna beviljas skall innehavaren av godkännandet lämna en anmälan härom till Läkemedelsverket. Anmälan skall åtföljas av dokument som styrker att villkoren i bilaga 5 till dessa föreskrifter för den begärda ändringen är uppfyllda och en förteckning över samtliga tidigare dokument som ändrats till följd av anmälan. Anmälan bör göras på särskild blankett som återges i de riktlinjer som utfärdats av EG-kommissionen. 24 7.3.1 För att en större ändring (typ 2) skall kunna beviljas skall innehavaren av godkännandet lämna in en ansökan härom till Läkemedelsverket. Till an- 23 Jfr. kommissionens förordning (EG) nr 1146/98 om ändring av kommissionens förordning (EG) nr 541/95. 24 Se Notice to Applicants Volume 2A. 1

sökan skall bifogas de relevanta uppgifter och stödjande dokument som avses i punkt 7.1.1 i dessa föreskrifter. Till ansökan skall även bifogas uppgifter till stöd för den ändring som begärs, en förteckning över samtliga tidigare dokument som ändrats till följd av ansökan, och ett tillägg till eller en uppdatering av den eller de befintliga expertrapporterna med hänsyn till den ändring som begärs. Ansökan bör göras på särskild blankett som återges i de riktlinjer som utfärdats av EG-kommissionen. 25 Bilaga 5 Mindre ändringar (typ 1) av ett godkännande enligt 7.1.3 Inledande anmärkningar För immunologiska läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera, allergener, immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa och bioteknologiska läkemedel 26 skall det förfarande som fastställs i punkt 7.3 i dessa föreskrifter tillämpas dels i fråga om mindre ändringar nr 11, 12, 13, 15, 16, 24 och 25 som anges nedan, om det testförfarande som används inte är en fysikalisk-kemisk metod och dels på alla mindre ändringar när en särskild inspektion av ett tillverkningsställe måste genomföras. Om en ändring gör det nödvändigt att uppdatera uppgifterna om produkten (produktresumén, märkning och/eller bipacksedel) skall detta betraktas som en integrerad del av ändringen och tidsfristen för genomförandet av uppdateringen skall överenskommas med Läkemedelsverket i samband med godkännandet av ändringen. 1. Ändring till följd av ändring(ar) i tillverkningstillstånd(en) Ändring i läkemedelstillverkarens namn Villkor som skall uppfyllas: Tillverkningsstället skall förbli detsamma. Ändring när det gäller tillverkningställe (n) för en del av eller hela tillverkningsprocessen för läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Ingen ändring vare sig av tillverkningsprocessen eller av tillverkningsspecifikationerna, inbegripet testmetoderna. Återkallande av tillverkningstillståndet för ett tillverkningsställe Det ändrade tillverkningstillståndet skall lämnas in till Läkemedelsverket. 2. Ändring av läkemedlets namn (fantasinamn eller trivialnamn) Villkor som skall uppfyllas: Namn som kan förväxlas med namn på andra befintliga läkemedel eller INN ( International Non-proprietary Name )-benämningar skall undvikas. Om namnet är trivialnamn skall ändringen ske i följande ordning: från trivialnamn till namn i farmakopé eller enligt INN. 2 25 Se Notice to applicants Volume 2A. 26 Jfr. Lista A i bilagan till rådets direktiv 87/22/EEG.

3. Ändring av namn och/eller adress för innehavaren av godkännandet (jfr bilaga 2 eller bilaga 4) Villkor som skall uppfyllas: Innehavaren av godkännandet skall fortfarande vara samma juridiska person. 4. Utbyte av ett hjälpämne mot ett jämförbart hjälpämne (med undantag av adjuvans för vacciner och biologiskt framställda hjälpämnen) Villkor som skall uppfyllas: Samma funktionsegenskaper, ingen förändring av frisättningsprofilen för fasta läkemedelsformer. 5. Förändring i produktens innehåll av färgämnen (tillägg, borttagning eller ersättning av färgämne(n) Villkor som skall uppfyllas: Samma funktionella egenskaper, ingen ändring av frisättningsprofilen för de produkter som föreligger i fast beredningsform. Mindre ändringar i sammansättningen för att den totala vikten skall behållas, skall göras med hjälp av ett hjälpämne som för närvarande utgör en huvudsaklig del i sammansättningen. 6. Förändring i produktens innehåll av smakämnen (tillägg, borttagning eller ersättning av smakämne(n) Villkor som skall uppfyllas: Det föreslagna smakämnet skall vara i överensstämmelse med direktiv 88/388/EEG. Mindre ändringar i sammansättningen för att den totala vikten skall behållas skall göras med hjälp av ett hjälpämne som för närvarande utgör en huvudsaklig del i sammansättningen. 7. Ändrad drageringsvikt för tabletter eller ändrad vikt för kapselhöljen Villkor som skall uppfyllas: Ingen förändring av frisättningsprofilen. 8. Förändring av den kvalitativa sammansättningen hos förpackningsmaterial i kontakt med läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Det föreslagna förpackningsmaterialet skall vara minst likvärdigt med det godkända i fråga om relevanta egenskaper. Ändringen får inte gälla produkter för vilka sterilkrav gäller. 9. Uteslutande av en indikation Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets fortsatta säkerhet vid användning får inte ha ifrågasatts mot bakgrund av uppgifter från läkemedelsövervakning eller prekliniska säkerhets- eller kvalitetsdata. Denna försäkran skall bestyrkas. 10. Uteslutande av en administreringsväg Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets fortsatta säkerhet vid användning får inte ha ifrågasatts mot bakgrund av uppgifter från läkemedelsövervakning eller prekliniska säkerhets- eller kvalitetsdata. Denna försäkran skall bestyrkas. 10 a. Tillsats eller utbyte av hjälpmedel för dosering av vätskor för oralt intag och för andra doseringsformer Villkor som skall uppfyllas: Det föreslagna hjälpmedlets storlek och, i förekommande fall, precision måste stämma överens med den godkända doseringsanvisningen. 3

11. Ändrad tillverkare av den eller de aktiva substanserna Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna, syntesväg och metoderna för kvalitetskontroll skall vara desamma som de tidigare godkända, alternativt skall ett certifikat för den aktiva substansen från Europafarmakopén ha inlämnats. 11 a. Ändring av namnet på tillverkaren av den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Tillverkaren av den aktiva substansen skall förbli densamma. 11 b. Ändring när det gäller leverantör av en intermediär som används vid tillverkning av den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna, syntesväg och metoderna för kvalitetskontroll skall vara desamma som de redan godkända. 12. Mindre ändring av tillverkningsprocessen för den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna får inte påverkas negativt. Inga ändrade fysikaliska egenskaper, nya föroreningar eller ändrad föroreningsgrad får förekomma som skulle kräva genomförande av ytterligare säkerhetsundersökningar eller tillhandahålla ett certifikat om Europafarmakopéns tilllämplighet (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia). 12 a. Ändring i specifikationen av utgångsmaterial eller intermediärer som används vid tillverkning av den verksamma substansen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationen skall skärpas eller nya tester och gränser läggas till. 13. Ändrad storlek av tillverkningssatserna av den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Satsresultat skall styrka att ändringen inte påverkar enhetligheten i produktionen eller de fysikaliska egenskaperna. 14. Ändrade specifikationer för den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall innebära en skärpning av specifikationerna eller att nya tester och gränsvärden läggs till. 15. Mindre ändringar av tillverkningen av läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets specifikationer får inte påverkas negativt. Den nya processen måste leda till en produkt som är identisk i alla avseenden som rör kvalitet, säkerhet och effekt. 15 a. Ändring av de processkontroller som tillämpas under det att produkten tillverkas Villkor som skall uppfyllas: Specifikationen skall skärpas eller nya tester och nya gränser läggas till. 4 16. Ändrad storlek av tillverkningssatserna av färdig produkt Villkor som skall uppfyllas: Ändringen får inte påverka enhetligheten i produktionen.

17. Ändrade specifikationer för läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall innebära en skärpning av specifikationerna eller att nya tester och gränsvärden läggs till. 18. Syntes eller återvinning av hjälpämnen, som inte ingår i någon farmakopé och som beskrivs i den ursprungliga dokumentationen Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna får inte påverkas negativt. Inga nya föroreningar eller ändrad föroreningsgrad får förekomma som skulle kräva genomförande av ytterligare säkerhetsundersökningar. De fysikalisk-kemiska egenskaperna får inte ändras. 19. Ändrade specifikationer för hjälpämnen som ingår i läkemedlet (med undantag av adjuvans för vacciner) Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall innebära en skärpning av specifikationerna eller att nya tester och gränsvärden läggs till. 20. Förlängning av den hållbarhetstid som angavs vid godkännandet Villkor som skall uppfyllas: Stabilitetsundersökningar skall ha gjorts inom den prövningsplan som godkändes vid utfärdandet av godkännandet. Undersökningarna skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls. Den angivna hållbarhetstiden får inte överstiga fem år. 20 a. Förlängning av den aktiva substansens hållbarhet eller av den tid efter vilken en omanalys skall genomföras Villkor som skall uppfyllas: Stabilitetsundersökningar har utförts i enlighet med det protokoll som antogs i samband med att godkännandet för försäljning utfärdades. Undersökningarna skall visa att de godkända hållbarhetsspecifikationerna fortfarande uppfylls. 21. Ändrad hållbarhetstid för öppnad förpackning Villkor som skall uppfyllas: Undersökningar skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls. 22. Ändrad hållbarhetstid efter färdigställande Villkor som skall uppfyllas: Undersökningar skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls. 23. Ändrade lagringsföreskrifter Villkor som skall uppfyllas: Stabilitetsundersökningar skall ha gjorts inom den prövningsplan som godkändes vid utfärdandet av godkännandet. Undersökningarna skall visa att de överenskomna specifikationerna vid utgången av hållbarhetstiden fortfarande uppfylls. 24. Ändrad testmetod för den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående. 5

24 a. Ändring av testförfarandet för utgångsmaterial eller intermediärer som används vid tillverkning av den aktiva substansen Villkor som skall uppfyllas: Resultaten av utvärderingen av metoden skall visa att det nya förfarandet minst är likvärdigt med det gamla förfarandet. Specifikationen skall inte ha påverkats negativt. 25. Ändrade testmetoder för läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets specifikationer får inte påverkas negativt. Valideringsresultaten skall styrka att de nya testmetoderna är minst likvärdiga med de föregående. 26. Ändringar för överensstämmelse med farmakopéernas bilagor 27 Villkor som skall uppfyllas: Ändringen skall uteslutande göras för att uppfylla de nya bestämmelserna i berörd bilaga. 27. Ändrade testmetoder för hjälpämnen som inte förekommer i någon farmakopé Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående. 28. Ändrad testmetod för förpackningsmaterial i kontakt med läkemedlet Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående. 29. Ändrad testmetod för administrationshjälpmedel Villkor som skall uppfyllas: Valideringsresultaten skall styrka att den nya testmetoden är minst likvärdig med den föregående. 30. Ändring av förpackningsstorleken för ett läkemedel Villkor som skall uppfyllas: Läkemedlets specifikationer får inte påverkas. Den nya storleken skall vara lämplig för de doseringsanvisningar och den varaktighet för användningen som godkänts i produktresumén. Ändringen får inte gälla parenterala preparat. Förpackningsmaterialet skall vara detsamma. 31. Ändring av behållarens utformning Villkor som skall uppfyllas: Produktens kvalitet och stabilitet i behållaren får inte ändras. Interaktionerna mellan behållare och produkt får inte ändras. Ändringen får inte avse en i förpackningsmaterialet grundläggande beståndsdel som har betydelse för administreringen eller användningen av produkten. 32. Ändring av prägling som avtryck, relief eller annan märkning (med undantag av skåran på delbara tabletter) på tabletter eller av präglingen på kapslar, inbegripet tillägg eller förändring av bläck för produktmärkning Villkor som skall uppfyllas: De nya markeringarna får inte orsaka förväxling med andra tabletter eller kapslar. 6 27 I de fall då det i produktdokumentationen hänvisas till den aktuella utgåvan av farmakopén, krävs ingen ändringsansökan under förutsättning att ändringen genomfördes inom sex månader efter antagandet av den reviderade monografin.

33. Ändrade dimensioner på tabletter, kapslar, suppositorier eller vagitorier, utan att den kvantitativa sammansättningen eller medelmassan ändras Villkor som skall uppfyllas: Frisättningsprofilen får inte ändras. 34. Ändring i tillverkningsprocessen för en icke-proteinhaltig komponent på grund av ett senare införande av ett bioteknologiskt steg Denna särskilda ändring påverkar inte andra ändringar i denna bilaga som kan tillämpas i detta specifika sammanhang. Ändring i tillverkningen av de komponenter som överensstämmer med europeiska farmakopéns monografi och som kontrolleras med hjälp av ett certifikat om Europafarmakopéns tillämplighet (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia). Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna och de fysikalisk-kemiska egenskaperna, samt komponentens samtliga övriga egenskaper skall förbli desamma. Ändring i tillverkningen av de komponenter som kräver en ny testmetod för föroreningar. Villkor som skall uppfyllas: Specifikationerna och de fysikalisk-kemiska egenskaperna samt alla övriga egenskaper hos komponenten skall förbli desamma. Tillverkningsmetoden kan efterlämna föroreningar som inte omfattas av farmakopéns monografi. Dessa föroreningar måste uppges och ett lämpligt testförfarande måste beskrivas. Detta kompletterande test måste anges i ett certifikat om Europafarmakopéns tillämplighet (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia). Bilaga 6 Ändringar av ett godkännande som föranleder att en ny ansökan måste lämnas enligt punkt 7.1.1 Vissa ändringar av ett godkännande för försäljning är att betrakta som så omfattande att de väsentligt ändrar villkoren för detta godkännande, och de kan därför inte betraktas varken som en mindre ändring (typ 1) eller större ändring (typ 2). När det gäller dessa ändringar, vilka förtecknas nedan, skall varje ansökan beaktas inom ramen för ett förfarande för fullständig vetenskaplig utvärdering (som vid utfärdande av ett godkännande för försäljning). Ett godkännande eller en ändring av det befintliga godkännandet för försäljning måste, alltefter omständigheterna, utfärdas av Läkemedelsverket. Denna bilaga skall inte påverka bestämmelserna i bilaga 1 och bilaga 3. När Läkemedelsverket prövar en ansökan om ett nytt godkännande för försäljning, skall verket även bedöma om det tidigare godkännandet skall återkallas enligt gällande lagstiftning. Förändringar/tillägg för vilka ny ansökan krävs 1. Förändring(ar)/tillägg av den eller de aktiva substanserna: i) tillägg av en eller flera aktiva substanser, även antigena beståndsdelar i vacciner, ii) uteslutande av en eller flera aktiva substanser, även antigena beståndsdelar i vacciner, 7

iii) kvantitativ förändring av aktiv(a) beståndsdel(ar), iv) ersättande av den eller de aktiva substanserna med ett annat salt/esterkomplex/derivat (med samma terapeutiska komponent), v) ersättande med en annan isomer eller blandning av isomerer eller att en blandning ersätts med en isolerad isomer (t.ex. att ett racemat ersätts med en enda enantiomer), vi) ersättande av en biologisk substans eller bioteknologisk produkt med en substans eller produkt med en annan molekylstruktur, modifiering av den vektor som används för att producera antigen-/utgångsmaterialet, inklusive master-cellbank från en annan källa, vii) ny ligand eller kopplingsmekanism för radioaktiva läkemedel. 2. Sådan jämkning av ett godkännande att indikationerna för läkemedlet utvidgas 3. Förändringar/tillägg av styrka, läkemedelsform eller administreringsväg 28 i) förändrad biotillgänglighet, ii) förändrade farmakokinetiska egenskaper, t.ex. förändrad frisättningshastighet, iii) tillägg av ny styrka, iv) förändring av, eller tillägg av ny, läkemedelsform, v) tillägg av ny administreringsväg. 4. Andra förändringar/tillägg som är specifika för veterinärmedicinska läkemedel och som används på livsmedelsproducerande djur: i) tillägg eller förändring av djurart som medlet är avsett för, ii) en förkortning av karenstiden för ett veterinärmedicinskt läkemedel om ändringen inte är förenad med fastställande eller ändring av gränsvärdet för restmängder i enlighet med förordning (EEG) nr 2377/90. Denna författning träder i kraft två veckor efter den dag då författningen enligt uppgift på den utkom av trycket i Läkemedelsverkets författningssamling. Läkemedelsverket KJELL STRANDBERG Bengt Sjöberg 8 28 Vid parenteralt administreringssätt bör man skilja på intraarteriell, inravenös, intramuskulär och subkutan väg samt andra vägar. Vid administrering till fåglar betraktas luftvägarna, den orala och den okulära vägen (sprejning) som likvärdiga administreringssätt. Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 1999