BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLENS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, FÖRPACKNING OCH FÖRPACKNINGSSTORLEKAR I MEDLEMSSTATERNA
Medlemsstat BELGIEN BELGIEN BELGIEN Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set omed set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 2
Medlemsstat DANMARK DANMARK DANMARK Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 3
Medlemsstat FRANKRIKE FRANKRIKE FRANKRIKE Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 4
Medlemsstat TYSKLAND TYSKLAND TYSKLAND Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 5
Medlemsstat GREKLAND GREKLAND GREKLAND Innehavare av godkännande för försäljning GEROLYMATOS P.N. AEBE Asclipiou 0 st. 4565 Kryoneri,Attiki Grekland GEROLYMATOS P.N. AEBE Asclipiou 0 st. 4565 Kryoneri,Attiki Grekland GEROLYMATOS P.N. AEBE Asclipiou 0 st. 4565 Kryoneri,Attiki Grekland Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 6
Medlemsstat IRLAND IRLAND IRLAND Innehavare av godkännande för försäljning Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH6 DB STORBRITANNIEN Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH6 DB STORBRITANNIEN Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH6 DB STORBRITANNIEN Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 7
Medlemsstat ITALIEN ITALIEN ITALIEN Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 8
Medlemsstat LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG Innehavare av godkännande för försäljning Aventis Behring N.V./S.A. Astra Gardens Belgicastraat 930 Zaventem Belgien Aventis Behring N.V./S.A. Astra Gardens Belgicastraat 930 Zaventem Belgien Aventis Behring N.V./S.A. Astra Gardens Belgicastraat 930 Zaventem Belgien Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 9
Medlemsstat NEDERLÄNDERN A NEDERLÄNDERN A NEDERLÄNDERN A Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 0
Medlemsstat PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall
Medlemsstat SPANIEN SPANIEN SPANIEN Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 2
Medlemsstat SVERIGE SVERIGE SVERIGE Innehavare av godkännande för försäljning P.O. Box 230 P.O. Box 230 P.O. Box 230 Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 3
Medlemsstat STORBRITANNIE N STORBRITANNIE N STORBRITANNIE N Innehavare av godkännande för försäljning Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH6 DB STORBRITANNIEN Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH6 DB STORBRITANNIEN Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH6 DB STORBRITANNIEN Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Förpacknin g Mononine 250 IU Mononine 500 IU Mononine 000 IU Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Pulver och vät injektionsvät, Vät : Vät : Vät : Innehåll (Koncentration) 250 IU Vät : 2.5 ml 500 IU Vät : 5 ml 000 IU Vät : 0 ml Förpacknings storlek set med set med set med * set med applikator innehåll: steril dubbelnål, steril ventilerad filternål, steril plastspruta, sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly), spritservetter, plåster, plastpåse för avfall 4
BILAGA II EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN 5
VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV MONONINE MED SYNONYMER (SE BILAGA I) Mononine är ett höggradigt renat faktor IX-koncentrat som är indicerat för prevention och reglering av blödning hos patienter med brist på faktor IX, ett stånd som också kallas hemofili B och Christmas sjukdom. Mononine saluförs i form av pulver och vät injektionsvät för intravenös injicering i endosflaskor som innehåller 250 IE, 500 IE eller 000 IE. Det för närvarande godkända sättet för Mononine är bolusinjektion. Den ansökan om ändring av godkännandet för försäljning som innehavaren gjort genom förfarandet för ömsesidigt erkännande gällde att även administrering genom kontinuerlig intravenös infusion skulle åtas, som alternativ intravenös injektion. Ett ärende avseende en ändring av typ II (UK/H/32/0-03/W023) inleddes den 7 juni 2002 via ett förfarande för ömsesidigt erkännande. Referensmedlemsstaten Storbritannien begärde i den preliminära rapporten om bedömningen av ändringsansökan (PVAR), som sändes ut den 6 juni 2002, att innehavaren av godkännande för försäljning skulle lämna kompletterande information. I den slutliga rapporten om bedömningen av ändringsansökan (FVAR), som sändes ut den 23 oktober 2002, drog referensmedlemsstaten slutsatsen att ändringsansökan borde avstyrkas av följande skäl: Sökanden hade inte redovisat räckliga vetenpliga uppgifter och adekvat klinisk bevisning stöd för effekten och säkerheten vid den föreslagna en genom kontinuerlig infusion. Det hade inte på ett fredsställande sätt visats att läkemedlet i infusionssatserna var stabilt och kompatibelt. En anmälan om hänskjutning enligt artikel 7.5 i kommissionens förordning (EG) nr 54/95 gjordes den 23 oktober 2002 av Sverige. Motiveringen var att man menade att uppgifterna inte gav räckligt stöd för den begärda ändringen. Den 2 november 2002 uppmanade CPMP innehavarna av godkännande för försäljning att redovisa uppgifter om stabiliteten hos faktor IX i infusionssatserna, doseringsrekommendationer, effekt- och säkerhetsuppgifter för infusionsalternativet och fullständiga uppgifter om de tre patienter som på grund av låga faktor IX-nivåer behövde kompletterande bolusadministrering. Effektfrågor Effekten och säkerheten för Mononine vid administrering med den konventionella metoden bolusinfusion har tidigare påvisats på fredsställande sätt, bland annat genom klini bevis. Mononine har visats vara ett höggradigt renat faktor IX-koncentrat med en profil som är jämförbar med andra liknande läkemedels. Till stöd för Mononines effekt finns det fyra klini studier omfattande totalt 68 patienter (i operativa och icke-operativa situationer). Två av dessa prövningar, RG 83633-0 (som gjordes 989 993 på 0 patienter och avsåg spontana eller traumati blödningar) och RG 83633-304 (995 997, administrering genom kontinuerlig infusion 28 patienter under operation), gjordes på patienter som tidigare exponerats för blodprodukter. De två andra studierna, RG 83633-20 (99 996, 47 patienter, kronisk ) och RG 83633-202 (99 996, operationer på patienter med mild/måttlig hemofili B), gjordes båda på patienter utan tidigare exponering för blodprodukter. Läkemedlets effekt understöds dessutom av att de klini prövningarna RG 83633-302 och -303 fortsatte i form av ett program för av särskilda skäl, s.k. compassionate use. Effektparametrarna var hemostatisk effekt mätt genom daglig klinisk bedömning och faktor IXaktivitetsnivåerna (FIX:C). De uppgifter från den centrala studien RG 83633-304 som redovisats av 6
innehavaren av godkännande för försäljning ger bevis för effekten och säkerheten vid kontinuerlig intravenös infusion av Mononine. Denna studie slutfördes av 24 personer, och dessa bedömdes med avseende på effekten. Av de personer som inte slutförde studien fick två mindre än 72 timmars behandling, en drog sig ur beroende på svåråtkomliga vener och en tog baka sitt behandlingsgodkännande. Sex patienter fick kompletterande bolusinjektion av Mononine under tiden som de fick kontinuerlig infusion; för tre av dessa var anledningen låga faktor IX-nivåer. Det finns inga ytterligare uppgifter eller någon vidare diskussion om dessa patienter ( exempel om det gjordes farmakokineti bedömningar av någon av dessa patienter, vilka faktor IX-nivåer som uppnåddes eller hur mycket faktor IX-behandling som krävdes för att de skulle nå en fredsställande nivå). Resultaten av den farmakokineti bedömningen för studien RG 83633-304 visade att normal hemostas uppnåddes hos 23 patienter (96 %). Hos en patient klassades hemostasen som god. Sju av de 23 patienterna uppvisade smärre blodsippring eller mild/måttlig blödning vid den dagliga blödningsbedömningen, men de hade återgått normalståndet vid behandlingens slut. Även för de två patienter som lämnade studien tidigt (efter 67 respektive 45 timmars infusion) bedömdes den övergripande effekten vara utomordentligt god. FIX:C-nivåer: terapeutisk bolusinjektion ledde en ökning post bolus hos samtliga patienter; ökningen låg i intervallet 55 77 %. Under behandlingen med Mononine genom kontinuerlig infusion hölls nivåer på över 40 % för samtliga patienter. Mediannivåer på 72 86 % hölls samtliga dagar och hos samtliga patienter under behandlingen. En relativt hög initial engångsdos ( loading dose ) vid operationen på 75 90 IE/kg och därefter kontinuerlig infusion med omkring 4 IE/kg resulterade i fredsställande nivåer på FIX:C. Hos icke-akutpatienter kunde man med en farmakokinetiskt styrd dosering uppnå en exaktare regim med lägre infusionshalter. Säkerhetsfrågor Alla patienterna i denna studie bedömdes med avseende på säkerheten, och 25 av dem rapporterade milda måttliga biverkningshändelser. De vanligaste biverkningshändelserna avsåg smärta, feber, illamående, förstoppning, reaktioner på injektionsstället, anemi, huvudvärk och kräkningar. De flesta av dessa biverkningar är välkända bieffekter av narkos eller operation. Två allvarliga biverkningshändelser rapporterades, men de klassificerades som ej relaterade studieläkemedlet (gallblåserubbning respektive sänkning av Hb- och HCT-nivåerna). Ett fall av förmaksflimmer rapporterades; enligt den bedömning som gjordes av innehavaren av godkännande för försäljning hade detta fall avlägset samband med läkemedlet. Nio patienter rapporterade sammanlagt tolv biverkningshändelser med möjlig anknytning läkemedlet. Tio av dessa händelser hade samband med flebit eller irritation beroende på infusionen. En rapport avsåg yrsel och en avsåg övergående ökning av fibrinnedbrytningsprodukter. Inga tromboemboli komplikationer rapporterades. Virussäkerheten ingick inte bland studievariablerna. Övergripande slutsatser om nytta riskförhållandet Vid sitt möte den 20 22 maj 2003 grande CPMP de uppgifter som redovisats av innehavarna av godkännande för försäljning och drog följande slutsats. På grundval av effektuppgifterna har det visats att Mononine har effekt vid prevention och reglering av blödning hos patienter med brist på faktor IX, ett stånd som också kallas hemofili B eller Christmas sjukdom. CPMP har förordat beviljande av ansökan om en typ II-ändring som innebär att Mononine ll få administreras även genom kontinuerlig intravenös infusion, förutsatt att innehavarna av godkännande för försäljning har åtagit sig att utföra följande: Lämna ytterligare klini data från ett observations- och övervakningsprogram efter godkännandet för försäljning för patienter som lider av allvarlig hemofili B som ett åtagande efter godkännandet. I programmet bör ingå minst fem (5) vuxna och, om 7
möjligt, fem (5) barn som behandlas med Mononine via farmakokinetiskt styrd kontinuerlig infusion under omfattande kirurgi i enlighet med åtagandet. Slå fast att det inte föreligger någon förhöjd risk för inhibitorer hos patienter som får kontinuerlig intravenös infusion. För detta ändamål bör ett test avseende inhibitorantikroppar ingå i studieprotokollet (vid lämplig tidpunkt efter behandlingsstarten) och återspeglas i fallrapportformuläret för studien. SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN CPMP förordar beviljande av ansökan om ändring av de godkännanden för försäljning avseende Mononine med synonymer (se bilaga I) för vilka produktresuméerna återfinns i bilaga III, med beaktande av följande: CPMP har prövat det ärende som hänskjutits i enlighet med artikel 7.5 i kommissionens förordning (EG) nr 54/95 avseende Mononine med synonymer (se bilaga I). Innehavaren av godkännande för försäljning har infört de texter som CPMP föreslagit i produktresumén: Följande mening ll enligt förslaget läggas i slutet av avdelning 4.2: För barn och ungdomar bör kontinuerlig infusion av Mononine övervägas bara om det har inhämtats preoperativa farmakokineti uppgifter (dvs. om incremental recovery [högsta halten under tiden efter infusionen] och clearance) för beräkning av doseringen. Avdelning 4.4 om virussäkerhet bör ha följande lydelse: När läkemedel som framställs ur humant blod eller plasma ges, kan smittsamma sjukdomar som orsakas av att smittämnen överförs inte helt uteslutas. Detta gäller även patogener av okänd typ. Risken för överföring av smittämnen mins emellertid genom - urval av donatorer genom anamnesupptagning och testning av individuella donationer och plasmapooler med avseende på HBsAg och antikroppar mot HIV och HCV, - testning av plasmapooler med avseende på genomiskt material från HCV, - i verkningsprocessen av förfaranden för inaktivering/avlägsnande som har validerats med hjälp av modellvirus. Dessa förfaranden anses vara effektiva mot HIV, HCV och HBV. Förfarandena för att inaktivera/avlägsna virus kan ha begränsat värde för icke-höljeförsedda virus som HAV och/eller parvovirus B9. Lämplig vaccinering mot hepatit (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som får plasmaderiverade faktor IX-koncentrat. Parvovirus B9-infektioner kan vara allvarliga för gravida kvinnor (fetal infektion) och för personer med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (t.ex. vid hemolytisk anemi). Det har inte rapporterats några oförutsedda biverkningar med anknytning ökningen av antalet godkända sätt. CPMP har därför funnit att nytta riskförhållandet för den ovannämnda utökningen av indikationen är gynnsamt. 8
BILAGA III REFERENSSTATENS ÄNDRADE PRODUKTRESUMÉ 9
LÄKEMEDLETS NAMN Mononine 250 IE pulver och vät injektions-/infusionsvät,, 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Mononine 250 finns som pulver och vät injektions- eller infusionsvät, och innehåller nominellt 250 IE human koagulationsfaktor IX/injektionsfla. Efter upp med 2,5 ml vatten för injektionsvätskor innehåller produkten cirka 00 IE/ml human koagulationsfaktor IX. Aktiviteten (IE) bestäms genom att använda Europei farmakopéns en-stegs koagulationstest. Medelvärdet på den specifika aktiviteten av Mononine 250 överstiger 90 IE/mg protein. Beträffande hjälpämnen, se 6.. 3 LÄKEMEDELSFORM Pulver och vät injektions- eller infusionsvät,. 4 Klini Uppgifter 4. Terapeuti Indikationer Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd faktor IX-brist). 4.2 Dosering och Administreringssätt Behandlingen ll påbörjas under ledning av en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Dosering Dosering och substitutionsbehandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor IX-bristen, på lokaliseringen och omfattningen av blödningen samt på patientens klini stånd. Antalet faktor IX-enheter som administreras uttrycks i Internationella Enheter (IE), vilka är relaterade gällande WHO-standard för faktor IX-produkter. Faktor IX-aktiviteten i plasma anges antingen som procentandel (i förhållande normal human plasma) eller i IE (i förhållande en internationell standard för faktor IX i plasma). En IE faktor IX-aktivitet är ekvivalent med samma mängd faktor IX i ml normal human plasma. Beräkningen av den erforderliga dosen faktor IX är baserad på det empiri konstaterandet att IE faktor IX per kg kroppsvikt ökar faktor IX-aktiviteten i plasma med cirka % av den normala aktiviteten. Den erforderliga dosen bestäms enligt följande formel: Erforderligt antal enheter = kroppsvikt (kg) x önd faktor IX-ökning (% eller IE/dl) x,0* Dosens storlek, sätt och frekvens av försel bör alltid avpassas efter den klini effekten i varje enskilt fall. Faktor IX-produkter behöver vanligtvis inte administreras mer än en gång dagligen vid bolusinjektion. * inverterat värde av observerad recovery 20
Vid följande hemorragi stånd bör faktor IX-aktiviteten inte sjunka under den angivna aktivitetsnivån i plasma (i % av den normala eller IE/dl) under tidsperioden ifråga. Följande tabell kan användas som vägledning för dosering vid blödningsepisoder och kirurgi ingrepp. Tabell : INTRAVENÖS INJEKTION Hemorragiskt stånd/ Typ av kirurgiskt ingrepp Erforderlig faktor IX-nivå (% eller IE/dl) Doseringsfrekvens (timmar)/ Behandlingsperiod (dagar) Blödning Tidig hemartros, muskel- eller oral blödning Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom 20-40 Upprepa var 24:e timme. Minst dag s blödningen, bedömt utifrån smärta, har upphört eller läkning har erhållits. 30-60 Upprepa infusionen var 24:e timme i 3-4 dagar eller mer s smärta och akut rörelseinskränkning upphört. Livshotande blödningar 60-00 Upprepa infusionen var 8-24:e timme dess det kriti ståndet är över. Kirurgi Mindre ingrepp inkl tandutdragning Större ingrepp 80-00 (pre- och postoperativt) 30-60 Var 24:e timme, i minst dygn, dess läkning erhållits. Upprepa infusionen var 8-24:e timme s räcklig sårläkning erhållits, därefter behandling i minst ytterligare 7 dagar för att bibehålla en faktor IX-aktivitet på 30-60% (IE/dl). Tabell 2: KONTINUERLIG INFUSION VID KIRURGI Önd faktor IX nivå för hemostas 40-00 % (eller IE/dl) Initial dos för att erhålla önd nivå En bolusdos på 90 IE/kg (75-00 IE/kg) dosering baserad på kroppsvikt eller individuella farmakokineti parametrar Doseringsintervall Kontinuerlig intravenös infusion, beroende på clearance och uppmätta faktor IX-nivåer Behandlingslängd Upp 5 dagar, ytterligare behandling kan behövas beroende på typ av kirurgi Under behandlingens gång rekommenderas mätning av faktor IX-nivåerna för att anpassa dos och doseringsintervall. Särskilt vid större kirurgi ingrepp är det nödvändigt med en noggrann övervakning av substitutionsterapin genom koagulationsanalys (plasma faktor IX-aktivitet). Enskilda patienter kan variera i svaret på faktor IX, uppnå olika nivåer av in vivo recovery- och uppvisa olika halveringstider. För långtidsprofylax mot blödning hos patienter med svår hemofili B är den vanliga dosen 20-40 IE faktor IX per kg kroppsvikt i intervaller på 3-4 dagar. I vissa fall, speciellt hos yngre patienter, kan kortare doseringsintervall eller högre doser vara nödvändiga. 2
Patienterna ll övervakas med avseende på utveckling av faktor IX-inhibitorer. Om förväntade faktor IX-nivåer i plasma ej erhålls eller om blödningen inte kan kontrolleras med normala doser ll analys utföras för att fastställa om faktor IX-inhibitorer utvecklats. Hos patienter med höga nivåer av inhibitorer kan faktor IX-behandlingen vara ineffektiv och andra terapeuti behandlingsalternativ bör övervägas. Behandlingen av dessa patienter ll ledas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hemofili. Se även 4.4. Administreringssätt Bered en på det sätt som beskrivs i avsnitt 6.6. Produkten ll värmas rums- eller kroppstemperatur innan administrering. Mononine 250 ll administreras långsamt intravenöst för att observera eventuella omedelbara reaktioner hos patienten. Om någon reaktion inträffar som tycks vara relaterad administreringen av Mononine 250 ll infusionshastigheten mins eller infusionen avbrytas beroende på patientens klini stånd (se även 4.4). injektion Injicera långsamt intravenöst med en hastighet som är bekväm för patienten (max. 2ml/min). Kontinuerlig infusion Den rekommenderade infusionshastigheten vid kontinuerlig infusion med Mononine 250 för att upprätthålla en steady state nivå på cirka 80 % är 4 IE/kg kroppsvikt/timme, men är beroende av patientens farmakokineti profil och den faktor IX-nivå som man önr uppnå. Hos patienter där clearance av faktor IX är känt kan infusionshastigheten beräknas för den enskilda patienten. Hastighet (IE/ kg kroppsvikt/timme) = Clearance (ml/timme/kg kroppsvikt) x önd faktor IX-ökning (IE/ml). Hos barn och ungdomar ll kontinuerlig infusion av Mononine 250 endast övervägas om prekirurgi farmakokineti data (dvs incremental recovery och clearance) har erhållits för beräkning av dosen. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller något av hjälpämnena. Känd överkänslighet mot musportein. Hög risk för trombos eller disseminerad intravaskulär koagulation (se även 4.4 och 4.9). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Som för andra intravenösa proteinprodukter kan allergi överkänslighetsreaktioner förekomma. Mononine 250 innehåller spår av musprotein (murin monoklonal antikropp som används i reningsprocessen). Även om halterna av musprotein är extremt låga ( 50 ng musprotein/00 IU), kan infusion av sådana proteiner teoretiskt sett framkalla överkänslighet. Patienterna ll informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som nässelfeber, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, väsande andning, lågt blodtryck och anafylaxi. Patienten ll instrueras om att avbryta behandlingen omedelbart samt kontakta läkare om sådana symptom skulle uppkomma. Vid chock ll gällande medicinsk chockbehandling ämpas. Efter upprepad behandling med humana koagulationsfaktor IX-produkter ll patienterna övervakas med avseende på utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer), som ll kvantifieras i Bethesda-enheter genom av lämplig biologisk testmetod. 22
Det har förekommit rapporter i litteraturen som visat en korrelation mellan förekomsten av faktor IXinhibitorer och allergi reaktioner. Patienter som erfar allergi reaktioner ll därför testas på förekomst av inhibitorer. Det ll noteras att patienter med faktor IX-inhibitorer kan ha ökad risk för anafylaxi vid en ny kontakt med faktor IX. På grund av risken för allergi reaktioner med faktor IXkoncentrat, bör den initiala behandlingen med faktor IX, efter den behandlande läkarens bedömning, utföras under medicinsk övervakning där lämplig medicinsk behandlig för allergi reaktioner kan ges. Eftersom en av faktor IX-komplex-koncentrat historiskt har förknippats med utveckling av tromboemboli komplikationer, med en högre risk när lågrenade produkter används, kan en av produkter med faktor IX-innehåll vara potentiellt riskfyllt för patienter med tecken på fibrinolys och hos patienter med disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). På grund av den potentiella risken för tromboemboli komplikationer klinisk övervakning ske när denna produkt ges patienter med leversjukdom, post-operativa patienter, nyfödda eller patienter med risk för tromboemboli fenomen eller DIC. Lämpliga biologi tester användas och patienten övervakas med avseende på tidiga tecken på trombotisk koagulopati eller konsumtionskoagulopati. I var och en av dessa situationer ll nyttan av behandlingen med Mononine 250 vägas mot risken för dessa komplikationer. När läkemedel som framställts ur humant blod eller plasma ges, kan överföring av smittämnen inte helt uteslutas. Detta gäller även patogener av hits okänd art. Risken för överföring av smittämnen reduceras emellertid genom: urval av givare genom anamnesupptagning och testning av individuella donationer och plasmapooler med avseende på HBsAg och antikroppar mot HIV och HCV. testning av plasmapooler med avseende på genetiskt material från HCV. inaktiverings-/eliminationssteg inkluderade i framställningsprocessen som har validerats med hjälp av modellvirus. Dessa procedurer anses effektiva mot HIV, HCV och HBV. Virusinaktiverings-/eliminationsmetoderna kan vara av begränsat värde för icke höljeförsedda virus såsom HAV eller parvovirus B9. Lämplig vaccinering (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som får faktor IX-koncentrat framställda ur human plasma. Parvovirus B9 infektioner kan vara allvarliga för gravida kvinnor (fetal infektion) och för personer med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi). I patientens intresse rekommenderas att, när så är möjligt, notera namn och batchnummer på produkten varje gång Mononine 250 ges. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Det finns hits inga kända interaktioner mellan humana plasmakoagulationsfaktor IX-produkter och andra läkemedel. Det finns endast begränsade data beträffande av tranexamsyra efter initial infusion av Mononine 250 för profylax eller behandling av orala blödningar vid trauma eller tandkirurgi ingrepp såsom extraktioner. 4.6 Graviditet och amning Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med faktor IX. På grund av den ringa förekomsten av hemofili B hos kvinnor, saknas erfarenhet av av faktor IX vid graviditet och amning. Faktor IX ll därför endast användas under graviditet och amning om det är klart indicerat. 23
4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Inga effekter på förmågan att köra bil eller hantera maskiner har observerats. 4.8 Biverkningar Överkänslighets- eller allergi reaktioner (som kan innefatta angioödem, sveda, brännande känsla (irritation) eller flebit på injektions-infusionsstället, frossa, flush, generell urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryckkänsla över bröstet, stickande känsla, kräkningar, väsande andning) har observerats i sällsynta fall hos patienter som behandlats med produkter innehållande faktor IX. I några fall har dessa reaktioner övergått allvarlig anafylaxi och de har tidsmässigt inträffat i nära samband med utvecklingen av faktor IX-inhibitorer (se även 4.4.). Nefrotiskt syndrom har rapporterats efter försök med immuntoleransinduktion hos hemofili B- patienter med faktor IX-inhibitorer och anamnes av allergisk reaktion. Feber har noterats i sällsynta fall. Patienter med hemofili B kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor IX. Om inhibitorer bildas kommer det att visa sig genom ett oräckligt kliniskt svar. I sådana fall bör kontakt tas med specialiserat hemofilicenter. I en klinisk studie utvecklade 2 av 5 (4 %) tidigare obehandlade patienter (PUPs) inhibitorer, och hos en av dessa patienter förknippades detta med en anafylaktoid reaktion vid två fällen. Det föreligger en potentiell risk för tromboemboli händelser efter administra av faktor IXprodukter, med en högre risk när lågrenade produkter används. Användningen av lågrenade faktor IXprodukter har associerats med hjärtinfarkt, disseminerad intravaskulär koagulation, venös trombos och lungemboli. Användning av högrenad faktor IX är sällan förenad med sådana biverkningar. Angående information om virussäkerhet se 4.4. 4.9 Överdosering Det finns inga kända symtom på överdosering av human koagulationsfaktor IX. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5. Farmakodynami egenper Farmakoterapeutisk grupp Antihemofilifaktor B (faktor IX) ATC-kod: B02B D04 Faktor IX är ett enkelkedjigt glykoprotein med en molekylvikt på cirka 68 000 Dalton. Det är en vitamin-k-beroende koagulationsfaktor som syntetiseras i levern. Faktor IX aktiveras av faktor XIa i den inre koaguleringsmekanismen och av faktor VII/vävnadsfaktorkomplex i den yttre. Aktiverad faktor IX, i kombination med aktiverad faktor VIII, aktiverar faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen fibrin och ett koagel bildas. Hemofili B är en könsbunden ärftlig defekt i koagulationsmekanismen på grund av minde nivåer av faktor IX och resulterar i ymniga blödningar i leder, muskler eller inre organ antingen som spontana blödningar eller som följd av trauma pga olycksfall eller kirurgi. Vid substitutionsterapi ökar plasma IX-nivåerna och möjliggör en fällig korrigering av faktor IX-bristen och blödningsbenägenheten. När produkten upplöses såsom förskrivs (se 6.6) fås en klar, färglös, isoton med neutralt ph. Lösningen innehåller omkring 00 gånger högre faktor IX-aktivitet än vad som finns i motsvarande volym plasma. 24
5.2 Farmakokineti uppgifter Korttidsinfusion med Mononine 250 38 patienter med hemofilia B (recovery studie) visade en genomsnittlig incremental recovery på,7 IE/dl per IE/kg kroppsvikt (0,85-4,66). Den genomsnittliga terminala halveringstiden i en subgrupp av 28 patienter var 4,9 timmar (7,2-22,7) Farmakokineti data för Mononine 250 bestämdes även hos 2 patienter vid elektiv kirurgi före behandling med kontinuerlig infusion av Mononine 250. Parameter Recovery studie (n=38) Medelvärde (variationsvidd) Elektiv kirurgi (n=2) Medelvärde (variationsvidd) Incremental recovery,7 (0,85-4,66),2 (0,83-,60) (IE/dl per IE/kg) Terminal halveringstid (tim) 4,9 (7,2-22,7) ** 6,4 (8,7-36,6) Initial halveringstid *** (tim) i.t 2,46 (0,34-6,2) Ytan under kurvan* (tim x i.t. 0,254 (0,47-0,408) kg/ml) Volym vid steady state (ml/kg) i.t. (77-46) Clearance (ml/tim/kg) i.t. 4,27 (2,45-6,78) Mean residence time (tim) i.t. 27,4 (7,7-42,6) * Standardiserad IE/kg av dosen i.t.: inte gänglig ** Baserat på en subgrupp av 28 patienter *** Endast data från 4 av 2 patienter. Resterande 8 patienter följde en enkel one-compartment modell. En distributionsprocess för Mononine observeras således endast sporadiskt. 5.3 Preklini säkerhetsuppgifter Toxikologi egenper Human plasmakoagulationsfaktor IX är en normal beståndsdel i human plasma och verkar som endogen faktor IX. Endostoxicitetsstudier är inte relevanta eftersom högre doser kan medföra överbelastning. Toxikologi studier med upprepad dosering djur är ej genomförbart, på grund av att djuren utvecklar antikroppar mot heterologa (humana) proteiner. Mutagena egenper Eftersom klinisk erfarenhet ej tyder på att plasmakoagulationsfaktor IX har tumorogena eller mutagena effekter, anses experimentella studier - speciellt på heterologa arter - inte meningsfulla. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6. Förteckning över hjälpämnen Histidin, mannitol, natriumklorid, saltsyra eller natriumhydroxid (i små mängder för ph-justering). Mononine 250 innehåller inte något konserveringsmedel. Vät: Vatten för injektionsvätskor 2,5 ml. 6.2 Blandbarhet Den här produkten ll inte blandas med andra läkemedel förutom fysiologisk koksalt. 6.3 Hållbarhet Mononine 250 har en hållbarhet på 2 år i förpackningen. Efter rekonstitution har kemisk- och fysikalisk stabilitet påvisats i 24 timmar i rumstemperatur (max +25ºC). Ur mikrobiologisk synpunkt och eftersom Mononine 250 inte innehåller något konserveringsmedel, ll den rekonstituerade produkten användas omedelbart. Om den inte administreras genast ll förvaringen inte överstiga 24 timmar i rumstemperatur, såvida inte beredningen utförts under kontrollerade och validerade asepti betingelser. 25
Efter spädning (upp :0) av den rekonstituerade Mononine 250-en har hållbarhet visats i upp 24 timmar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Mononine 250 ll förvaras vid 2 C - 8 C. Får ej frysas. Förvaras i ytterförpackningen. Inom hållbarhetstiden kan produkten lagras i rumstemperatur under en sammanhängande tid av maximalt en månad (max. 25 C). Man bör anteckna på kartonglocket när produkten tagits ur kylskåpet. Efter denna tidsperiod får produkten inte återinsättas i kylskåp. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn! 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackningar: med pulver:, 0 ml, glas, Typ I enligt Ph. Eur. förseglad under vakuum med gummipropp, aluminiumförsegling och plastlock (flip-off). Fla med smedel (vatten för injektionsvätskor):, 5 ml, glas, Typ I enligt Ph. Eur. förseglad med gummipropp, aluminiumförsegling och plastlock (flip-off). Förpackningsutförande: Förpackning med 250 IE injektionsfla med pulver injektionsfla med 2,5 ml vatten för injektionsvätskor steril dubbelnål (överföringsnål) steril ventilerad filternål steril plastspruta sterilt infusionsset med vingnål (typ Butterfly) spritservetter sterilt plåster plastpåse för avfall 6.6 Anvisningar för och hantering, samt destruktion Allmänna instruktioner Skall inte användas efter utgångsdatum som anges på förpackningen. Vanligtvis är en klar eller lätt opalescent. Efter filtrering / fyllning av sprutan (se nedan) men före administrering ll en kontrolleras visuellt med avseende på partiklar och missfägning. Använd ej ar som är grumliga eller innehåller avlagringar (bottensats / partiklar). Beredning och uppdragning i sprutan måste göras under asepti förhållanden. Efter administrering ll kvarbliven och använd utrustning kasseras enlig lokala anvisningar. Rekonstitution Värm både vät och Mononine 250 i de oöppnade injektionsflaskorna rums- eller kroppstemperatur (inte över 37 C). Avlägsna hättorna från båda flaskorna så att den centrala delen av gummiproppen syns. Desinficera gummipropparnas yta med antiseptisk och låt dem torka. Använd aseptisk teknik och för in den ena änden av dubbelnålen, in i gummiproppen på flan med vät. Vänd flan med vät upp och ned och för in den andra änden av dubbelnålen i gummiproppen på Mononine 250 flan. Rikta vätn, som på grund av vakuum kommer att sugas in i injektionsflan, över hela Mononine 250 pulverytan. (För att vara säker på att överföra 26
all vät, justera läget för nålspetsen i injektionsflan med vätn så att den är precis innanför kanten på gummiproppen). Rotera injektionsflan för att försäkra att en total vätning av pulvret sker vid överföringsprocessen. Avlägsna först flan med vät för att lätta på vakuumet och avlägsna därefter den dubbla överföringnylen från flan med Mononine 250. Rotera flan långsamt s substansen löst sig och en är färdig för administrering. Substansen löses som regel inom minut. För att försäkra sig om sterilitet ll en administreras omedelbart efter upp. Kylskåpsförvara inte den färdigberedda en (se också 6.4). Lösningen ll filtreras före i enlighet med vad som anges nedan. Uppdragning För injektion av Mononine 250 rekommenderas att engångssprutor av plast används eftersom ar av den här typen tenderar att fastna på glasytor. Observera en självventilerad filternål och en lämplig plastspruta medföljer koncentratet. Fäst den ventilerade filternålen på den sterila engångssprutan under asepti förhållanden. Varning: Användandet av andra, icke ventilerade nålar eller felaktig kan resultera i att en luftficka bildas i flan, vilket förhindrar fullständig överföring av koncentratet. Stick den ventilerade nålen genom gummiproppen på Mononineflan, vänd upp och ned, och se att spetsen på nålen nätt och jämnt är innanför gummiproppen. Varning: Spruta inte in luft i Mononine 250 flan. Den självventilerande egenpen hos den ventilerade filternålen gör att man inte behöver spruta in luft för att underlätta uppdragningen av den rekonstituerade en. Insprutning av luft kan orsaka produktsvinn genom ventilationsfiltret. Dra upp den rekonstituerade en i sprutan. Släng filternålen. injektion Punktera venen med den medföljande vingnålen försedd med extra tunn slang, vilken kopplas sprutan. Varning: Användning av andra vingnålar, utan extra tunn slang, även om den är kompatibel med en, kan resultera i att en större del av en stannar kvar i infusionssetet. Administrera en långsamt intravenöst (se 4.2.2). Kontinuerlig infusion Mononine 250 ll lösas upp med vatten för injektionsvätskor såsom beskrivits ovan. Efter beredningen kan Mononine 250 ges outspädd som en kontinuerlig infusion med hjälp av en pump. Aktiviteten av outspädd, rekonstituerad Mononine 250 är cirka 00 IE/ml. En utspädd erhålls enligt följande: Späd den rekonstituerade, filtrerade en genom att överföra lämplig mängd av Mononine önd volym av fysiologisk koksalt med användande av aseptisk teknik. Vid spädning upp :0 (koncentration 0 IE faktor IX/ml) är aktiviteten av faktor IX stabil i upp 24 timmar. 27
Större spädningar kan orsaka en minskning i faktor IX-aktiviteten. Faktor IX-aktiviteten ll övervakas för att bibehålla önd blodnivå. Exempel på spädning av 000 IE upplöst Mononine: Önd styrka på spädningen 0 IE/ml 20 IE/ml Volym av Mononine 0,0 ml 0,0 ml Volym av fysiologisk 90,0 ml 40,0 ml koksalt Uppnådd spädning :0 :5 Användning av polyvinylklorid (PVC) IV påsar och slangar rekommenderas. Blanda noggrant och kontrollera påsarna för läckage. Det rekommenderas att byta ut påsarna med nyblandat Mononine var 2-24:e timme. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 0. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 28
LÄKEMEDLETS NAMN Mononine 500 IE pulver och vät injektions-/infusionsvät,, 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Mononine 500 finns som pulver och vät injektions- eller infusionsvät, och innehåller nominellt 500 IE human koagulationsfaktor IX/injektionsfla. Efter upp med 5 ml vatten för injektionsvätskor innehåller produkten cirka 00 IE/ml human koagulationsfaktor IX. Aktiviteten (IE) bestäms genom att använda Europei farmakopéns en-stegs koagulationstest. Medelvärdet på den specifika aktiviteten av Mononine 500 överstiger 90 IE/mg protein. Beträffande hjälpämnen, se 6.. 3 LÄKEMEDELSFORM Pulver och vät injektions- eller infusionsvät,. 4 Klini Uppgifter 4. Terapeuti Indikationer Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd faktor IX-brist). 4.3 Dosering och Administreringssätt Behandlingen ll påbörjas under ledning av en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Dosering Dosering och substitutionsbehandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor IX-bristen, på lokaliseringen och omfattningen av blödningen samt på patientens klini stånd. Antalet faktor IX-enheter som administreras uttrycks i Internationella Enheter (IE), vilka är relaterade gällande WHO-standard för faktor IX-produkter. Faktor IX-aktiviteten i plasma anges antingen som procentandel (i förhållande normal human plasma) eller i IE (i förhållande en internationell standard för faktor IX i plasma). En IE faktor IX-aktivitet är ekvivalent med samma mängd faktor IX i ml normal human plasma. Beräkningen av den erforderliga dosen faktor IX är baserad på det empiri konstaterandet att IE faktor IX per kg kroppsvikt ökar faktor IX-aktiviteten i plasma med cirka % av den normala aktiviteten. Den erforderliga dosen bestäms enligt följande formel: Erforderligt antal enheter = kroppsvikt (kg) x önd faktor IX-ökning (% eller IE/dl) x,0* Dosens storlek, sätt och frekvens av försel bör alltid avpassas efter den klini effekten i varje enskilt fall. Faktor IX-produkter behöver vanligtvis inte administreras mer än en gång dagligen vid bolusinjektion. * inverterat värde av observerad recovery 29
Vid följande hemorragi stånd bör faktor IX-aktiviteten inte sjunka under den angivna aktivitetsnivån i plasma (i % av den normala eller IE/dl) under tidsperioden ifråga. Följande tabell kan användas som vägledning för dosering vid blödningsepisoder och kirurgi ingrepp. Tabell : INTRAVENÖS INJEKTION Hemorragiskt stånd/ Typ av kirurgiskt ingrepp Erforderlig faktor IX-nivå (% eller IE/dl) Doseringsfrekvens (timmar)/ Behandlingsperiod (dagar) Blödning Tidig hemartros, muskel- eller oral blödning Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom 20-40 Upprepa var 24:e timme. Minst dag s blödningen, bedömt utifrån smärta, har upphört eller läkning har erhållits. 30-60 Upprepa infusionen var 24:e timme i 3-4 dagar eller mer s smärta och akut rörelseinskränkning upphört. Livshotande blödningar 60-00 Upprepa infusionen var 8-24:e timme dess det kriti ståndet är över. Kirurgi Mindre ingrepp inkl tandutdragning Större ingrepp 80-00 (pre- och postoperativt) 30-60 Var 24:e timme, i minst dygn, dess läkning erhållits. Upprepa infusionen var 8-24:e timme s räcklig sårläkning erhållits, därefter behandling i minst ytterligare 7 dagar för att bibehålla en faktor IX-aktivitet på 30-60% (IE/dl). Tabell 2: KONTINUERLIG INFUSION VID KIRURGI Önd faktor IX nivå för hemostas 40-00 % (eller IE/dl) Initial dos för att erhålla önd nivå En bolusdos på 90 IE/kg (75-00 IE/kg) dosering baserad på kroppsvikt eller individuella farmakokineti parametrar Doseringsintervall Kontinuerlig intravenös infusion, beroende på clearance och uppmätta faktor IX-nivåer Behandlingslängd Upp 5 dagar, ytterligare behandling kan behövas beroende på typ av kirurgi Under behandlingens gång rekommenderas mätning av faktor IX-nivåerna för att anpassa dos och doseringsintervall. Särskilt vid större kirurgi ingrepp är det nödvändigt med en noggrann övervakning av substitutionsterapin genom koagulationsanalys (plasma faktor IX-aktivitet). Enskilda patienter kan variera i svaret på faktor IX, uppnå olika nivåer av in vivo recovery- och uppvisa olika halveringstider. För långtidsprofylax mot blödning hos patienter med svår hemofili B är den vanliga dosen 20-40 IE faktor IX per kg kroppsvikt i intervaller på 3-4 dagar. I vissa fall, speciellt hos yngre patienter, kan kortare doseringsintervall eller högre doser vara nödvändiga. 30
Patienterna ll övervakas med avseende på utveckling av faktor IX-inhibitorer. Om förväntade faktor IX-nivåer i plasma ej erhålls eller om blödningen inte kan kontrolleras med normala doser ll analys utföras för att fastställa om faktor IX-inhibitorer utvecklats. Hos patienter med höga nivåer av inhibitorer kan faktor IX-behandlingen vara ineffektiv och andra terapeuti behandlingsalternativ bör övervägas. Behandlingen av dessa patienter ll ledas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hemofili. Se även 4.4. Administreringssätt Bered en på det sätt som beskrivs i avsnitt 6.6. Produkten ll värmas rums- eller kroppstemperatur innan administrering. Mononine 500 ll administreras långsamt intravenöst för att observera eventuella omedelbara reaktioner hos patienten. Om någon reaktion inträffar som tycks vara relaterad administreringen av Mononine 500 ll infusionshastigheten mins eller infusionen avbrytas beroende på patientens klini stånd (se även 4.4). injektion Injicera långsamt intravenöst med en hastighet som är bekväm för patienten (max. 2ml/min). Kontinuerlig infusion Den rekommenderade infusionshastigheten vid kontinuerlig infusion med Mononine 500 för att upprätthålla en steady state nivå på cirka 80 % är 4 IE/kg kroppsvikt/timme, men är beroende av patientens farmakokineti profil och den faktor IX-nivå som man önr uppnå. Hos patienter där clearance av faktor IX är känt kan infusionshastigheten beräknas för den enskilda patienten. Hastighet (IE/ kg kroppsvikt/timme) = Clearance (ml/timme/kg kroppsvikt) x önd faktor IX-ökning (IE/ml). Hos barn och ungdomar ll kontinuerlig infusion av Mononine 500 endast övervägas om prekirurgi farmakokineti data (dvs incremental recovery och clearance) har erhållits för beräkning av dosen. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller något av hjälpämnena. Känd överkänslighet mot musportein. Hög risk för trombos eller disseminerad intravaskulär koagulation (se även 4.4 och 4.9). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Som för andra intravenösa proteinprodukter kan allergi överkänslighetsreaktioner förekomma. Mononine 500 innehåller spår av musprotein (murin monoklonal antikropp som används i reningsprocessen). Även om halterna av musprotein är extremt låga ( 50 ng musprotein/00 IU), kan infusion av sådana proteiner teoretiskt sett framkalla överkänslighet. Patienterna ll informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som nässelfeber, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, väsande andning, lågt blodtryck och anafylaxi. Patienten ll instrueras om att avbryta behandlingen omedelbart samt kontakta läkare om sådana symptom skulle uppkomma. Vid chock ll gällande medicinsk chockbehandling ämpas. Efter upprepad behandling med humana koagulationsfaktor IX-produkter ll patienterna övervakas med avseende på utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer), som ll kvantifieras i Bethesda-enheter genom av lämplig biologisk testmetod. 3
Det har förekommit rapporter i litteraturen som visat en korrelation mellan förekomsten av faktor IXinhibitorer och allergi reaktioner. Patienter som erfar allergi reaktioner ll därför testas på förekomst av inhibitorer. Det ll noteras att patienter med faktor IX-inhibitorer kan ha ökad risk för anafylaxi vid en ny kontakt med faktor IX. På grund av risken för allergi reaktioner med faktor IXkoncentrat, bör den initiala behandlingen med faktor IX, efter den behandlande läkarens bedömning, utföras under medicinsk övervakning där lämplig medicinsk behandlig för allergi reaktioner kan ges. Eftersom en av faktor IX-komplex-koncentrat historiskt har förknippats med utveckling av tromboemboli komplikationer, med en högre risk när lågrenade produkter används, kan en av produkter med faktor IX-innehåll vara potentiellt riskfyllt för patienter med tecken på fibrinolys och hos patienter med disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). På grund av den potentiella risken för tromboemboli komplikationer klinisk övervakning ske när denna produkt ges patienter med leversjukdom, post-operativa patienter, nyfödda eller patienter med risk för tromboemboli fenomen eller DIC. Lämpliga biologi tester användas och patienten övervakas med avseende på tidiga tecken på trombotisk koagulopati eller konsumtionskoagulopati. I var och en av dessa situationer ll nyttan av behandlingen med Mononine 500 vägas mot risken för dessa komplikationer. När läkemedel som framställts ur humant blod eller plasma ges, kan överföring av smittämnen inte helt uteslutas. Detta gäller även patogener av hits okänd art. Risken för överföring av smittämnen reduceras emellertid genom: urval av givare genom anamnesupptagning och testning av individuella donationer och plasmapooler med avseende på HBsAg och antikroppar mot HIV och HCV. testning av plasmapooler med avseende på genetiskt material från HCV. inaktiverings-/eliminationssteg inkluderade i framställningsprocessen som har validerats med hjälp av modellvirus. Dessa procedurer anses effektiva mot HIV, HCV och HBV. Virusinaktiverings-/eliminationsmetoderna kan vara av begränsat värde för icke höljeförsedda virus såsom HAV eller parvovirus B9. Lämplig vaccinering (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som får faktor IX-koncentrat framställda ur human plasma. Parvovirus B9 infektioner kan vara allvarliga för gravida kvinnor (fetal infektion) och för personer med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi). I patientens intresse rekommenderas att, när så är möjligt, notera namn och batchnummer på produkten varje gång Mononine 500 ges. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Det finns hits inga kända interaktioner mellan humana plasmakoagulationsfaktor IX-produkter och andra läkemedel. Det finns endast begränsade data beträffande av tranexamsyra efter initial infusion av Mononine 500 för profylax eller behandling av orala blödningar vid trauma eller tandkirurgi ingrepp såsom extraktioner. 4.6 Graviditet och amning Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med faktor IX. På grund av den ringa förekomsten av hemofili B hos kvinnor, saknas erfarenhet av av faktor IX vid graviditet och amning. Faktor IX ll därför endast användas under graviditet och amning om det är klart indicerat. 32