PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Mirtazapin Arrow 15 mg filmdragerad tablett Mirtazapin Arrow 30 mg filmdragerad tablett Mirtazapin Arrow 45 mg filmdragerad tablett 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Mirtazapin Arrow 15 mg: 1 tablett innehåller 15 mg mirtazapin. Mirtazapin Arrow 30 mg: 1 tablett innehåller 30 mg mirtazapin. Mirtazapin Arrow 45 mg: 1 tablett innehåller 45 mg mirtazapin. Beträffande hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3 LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. 15 mg: gula, avlånga och bikonvexa tabletter med en brytskåra på ena sidan. 30 mg: beige, avlånga och bikonvexa tabletter med en brytskåra på ena sidan. 45 mg: vita, runda och bikonvexa tabletter. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Egentlig depression. 4.2 Dosering och administreringssätt Tabletterna skall sväljas hela med tillräcklig mängd vätska. Vuxna: Startdosen är 15 eller 30 mg, som företrädesvis tas till kvällen. Den dagliga underhållsdosen är vanligtvis mellan 15 och 45 mg dagligen. Äldre: Samma dos som för vuxna tillämpas, medan dosändringar bör göras med mer försiktighet och under noggrannare övervakning. Barn och ungdomar: Rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år, se 4.4 Varningar och försiktighetsmått. Elimineringen av mirtazapin kan vara förlängd hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Detta bör tas i beaktande vid val av dosering och tolkning av den kliniska reaktionen.
Mirtazapin kan intas en gång dagligen, eftersom halveringstiden är på 20-40 timmar. Läkemedlet bör i början av behandlingen företrädesvis intas till kvällen omedelbart före sänggåendet. Den totala dygnsdosen kan även fördelas på två separata doser som tas morgon och till kväll. De första tecknen på antidepressiv effekt ses vanligtvis inom 2-4 veckor. Efter att ha uppnått optimal klinisk effekt, bör behandlingen fortgå i 4-6 månader varefter en gradvis utsättning bör genomföras. Om ingen tillräcklig klinisk effekt setts inom 2-4 veckor med maximal dos, bör behandlingen avbrytas. För att undvika utsättningsreaktioner bör avbrytande av behandling aldrig ske abrupt, utan dosen bör gradvis reduceras över en tillräckligt lång tid, se avsnitt 4.4. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot mirtazapin eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Användning hos barn och ungdomar under 18 år Mirtazapin Arrow skall inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar att behandla en patient under 18 år, skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling. Suicid/suicidtankar Depression är associerat med ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienter följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna. Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En metaanalys baserad på placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år. Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.
Med tanke på den höga suicidrisken, särskilt i början av behandlingen, bör ett begränsat antal mirtazapintabletter ges till patienten. I kliniska studier med mirtazapin, har reversibel agranulocytopeni eller agranulocytos, som vanligtvis uppträder efter 4-6 veckors behandling, rapporterats som sällsynt biverkning. Om patienten under behandlingens gång får feber, halsont, stomatit eller andra symptom med antydan på infektion bör behandlingen tillfälligt avbrytas tills dess att resultatet av en fullständig blodbildsundersökning är tillgängligt. För följande patientgrupper bör särskild försiktighet iakttas och patienterna följas noggrant: - Epilepsi eller organisk hjärnskada. Kliniska erfarenheter har visat att epileptiska krampanfall kan uppträda i sällsynta fall under behandling med mirtazapin, men mirtazapin bör ändå, liksom med andra antidepressiva läkemedel sätta in med försiktighet hos patienter som tidigare haft krampanfall. Behandlingen skall avbrytas om kramper uppstår eller om krampfrekvensen ökar. - Nedsatt lever- eller njurfunktion. - Hjärtsjukdomar såsom överledningsstörningar, angina pectoris eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, som alla kräver försiktighet vid insättande av ny medicinering. - Hypotoni. Behandlingen skall avbrytas om ikterus uppträder. Vid behandling med mirtazapin bör följande beaktas: - Exacerbationer av psykotiska symtom kan uppträda när mirtazepin ges till patienter med schizofreni eller andra psykotiska symptom; paranoida tankar kan även förstärkas. - När den depressiva fasen vid bipolär sjukdom behandlas kan en övergång till en manisk fas ske. Patienter med en anamnes av mani/hypomani skall övervakas noggrant. Behandlingen med mirtazapin skall avbrytas om en patient går in i en manisk fas. - Trots att mirtazapin inte anses vara beroendeframkallande kan ett abrupt utsättande efter en längre tids behandling orsaka utsättningssymptom såsom illamående, huvudvärk och allmänpåverkan. Dessa reaktioner har rapporterats som utsättningssymtom, men man bör ha i åtanke att de kan bero på bakomliggande sjukdom. Som anges i avsnitt 4.2, rekommenderas gradvis utsättning av mirtazapin. - Äldre patienter är ofta mer känsliga för biverkningar. I kliniska studier med mirtazapin har biverkningar inte rapporterats oftare hos äldre än hos andra åldersgrupper; hitintills är den kliniska erfarenheten emellertid fortfarande begränsad. - Serotonergt syndrom kan uppträda när selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) intas tillsammans med andra serotonergt verksamma läkemedel (se avsnitt 4.5). Den klinisk-praktiska erfarenheten tycks dock visa att serotonergt syndrom förekommer mycket sällan hos patienter som behandlas med enbart mirtazapin, (se avsnitt 4.8). Vid behandling med antidepressiva läkemedel bör försiktighet iakttas för patienter med: - miktionsstörningar såsom prostatahypertrofi (även om en försämring inte förväntas, eftersom mirtazapin har en mycket svag antikolinerg effekt). - akut trångvinkelglaukom och förhöjt intraokulärt tryck (även här är risken för att problem uppstår under mirtazapinbehandlingen liten p g a den mycket svaga antikolinerga effekten).
- diabetes mellitus: Antidepressiva läkemedel kan ge förändringar i blodsockerkontrollen hos patienter med diabetes. Dosjustering av insulin och/eller orala antidiabetika kan krävas och noggrann övervakning rekommenderas. Behandling med mirtazapin har associerats med utveckling av en psykomotorisk rastlöshet som kliniskt sett påminner mycket om akatisi. Detta karaktäriseras av en känsla av rastlöshet och psykomotorisk ständig oro, såsom oförmåga att ens sitta eller stå still. Det uppträder företrädesvis inom de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symtom kan dosökning vara skadlig och omprövning av mirtazapinbehandlingen kan vara nödvändig. Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. Mirtazapin Arrow 15 mg endast: Innehåller färgämnet para-orange (E110) som kan framkalla allergiska reaktioner. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Farmakodynamiska interaktioner Mirtazapin bör inte intas tillsammans med MAO-hämmare, ej heller inom två veckor efter avslutad behandling med en MAO-hämmande substans. Mirtazapin kan potentiera de sederande effekterna av bensodiazepiner och andra sederande substanser. Försiktighet bör iakttas när dessa läkemedel ordineras tillsammans med mirtazapin. Mirtazapin kan potentiera den sedativa effekten av alkohol. Patienter bör därför avrådas från samtidigt bruk av alkohol vid behandling med mirtazapin. Farmakokinetiska interaktioner Mirtazapin metaboliseras till största delen av CYP2D6 och CYP3A4, och i mindre omfattning av CYP1A2. En interaktionsstudie med friska frivilliga visade att paroxetin, en CYP2D6- hämmare, inte påverkar mirtazapins farmakokinetik vid steady-state. Samtidig administrering av den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol ökade mirtazapins maximala plasmanivå och AUC med cirka 40% respektive 50%. Försiktighet bör iakttas vid samtidigt intag av mirtazapin och potenta CYP3A4-hämmare, HIV-proteashämmare, svampmedel av azoltyp, erytromycin eller nefazodon. Karbamazepin, en inducerare av CYP3A4, medförde att clearance för mirtazapin nästan fördubblades, vilket i sin tur medförde en minskning i mirtazapins plasmakoncentration med 45%-60 %. När karbamazepin eller en annan inducerare av läkemedelsmetabolism (såsom rifampicin eller fenytoin) används samtidigt med mirtazapin kan mirtazapindosen eventuellt behöva höjas. Om behandlingen med ett sådant läkemedel avbryts kan en dossänkning av mirtazapin vara nödvändig. Vid samtidig behandling med cimetidin ökade biotillgängligheten för mirtazapin med mer än 50 %. Dosen av mirtazapin bör eventuellt sänkas när samtidigt intag av cimetidin påbörjas, och eventuellt höjas när behandlingen med cimetidin avslutas.
Mirtazapin, i en dos på 30 mg en gång dagligen, gav en liten men statistisk signifikant, ökning i International Normalised Ratio (INR) hos individer som behandlades med warfarin. Vid högre doser av mirtazapin kan en mer uttalad effekt inte uteslutas. Monitorering av INR rekommenderas vid samtidig behandling med warfarin och mirtazapin. In vitro data antyder att mirtazapin är en väldigt svag kompetitiv hämmare av CYP 1A2, 2D6 och 3A4. I interaktionsstudier in vivo påverkade mirtazapin inte farmakokinetiken för risperidon eller paroxetin (CYP2D6-substrat), karbamazepin (CYP3A4-substrat), amitriptylin eller cimetidin. Ingen relevant klinisk påverkan eller ändring i farmakokinetik har observerats hos människor vid behandling med mirtazapin och litium i kombination. Vid samtidig användning av mirtazapin och andra serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI och venlafaxin), finns risk för interaktion som kan leda till utveckling av serotonergt syndrom. Erfarenheter efter lansering tycks visa att serotonergt syndrom förekommer mycket sällan hos patienter som behandlas med enbart mirtazapin eller med mirtazapin i kombination med SSRI eller venlafaxin. Om kombination anses vara terapeutiskt nödvändig bör dosjustering göras med försiktighet och med noggrann övervakning med avseende på symtom som tyder på begynnande serotonerg överstimulering. 4.6 Graviditet och amning Inga adekvata data är tillgängliga vad gäller användning av mirtazapin hos gravida kvinnor. Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människor är dock okänd. Mirtazapin bör därför inte användas under graviditet om inte behandling av modern efter en noggrann risk/nytta-bedömning fortfarande är indicerad. Studier har visat att mirtazapin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Ett beslut om amningen skall fortsätta/avslutas eller om behandlingen skall fortsätta/avslutas bör tas baserat på fördelarna för det ammande barnet vägt mot fördelarna för modern att fortsätta med behandlingen med mirtazapin. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Mirtazapin kan försämra koncentrations- och reaktionsförmågan. Detta bör beaktas vid utförandet av uppgifter som kräver ökad uppmärksamhet, t ex bilkörning och handhavande av maskinell utrustning. 4.8 Biverkningar Depressiva patienter uppvisar en rad symtom som liknar mirtazepins olika biverkningar. Det kan därför vara svårt att skilja mellan de symtom som hör till själva sjukdomen och de symtom som beror på behandlingen med mirtazapin.
Följande biverkningar har rapporterats: Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar Vanliga (>1/100, <1/10) Ökad aptit Mindre vanliga (>1/1000, <1/100) Sällsynta (>1/10000, <1/1000) Akut benmärgsdepression (eosinofili, granulocytopeni, agranulocytos, aplastisk anemi, trombocytopeni). Se även avsnitt 4.4. Eosinofili. Mani, mardrömmar, livliga drömmar. Förvirring, agitation, hallucinationer, oro*, insomnia*. Psykomotorisk rastlöshet inklusive akatisi, (se avsnitt 4.4) Mycket sällsynta ( 1/10000) Suicidtankar och suicidalt beteende** Centrala och perifera nervsystemet Sedering, särskilt under de första veckorna av behandlingen. Yrsel, huvudvärk. Krampanfall, tremor, myokloni, parestesier s.k. restless legs, synkope. Hjärtat/ Blodkärl Ortostatisk hypotoni Lever och gallvägar Förhöjda leverenzymnivåer i serum Magtarmkanalen Illamående Muntorrhet, diarré, kräkningar Hud och subkutan Exantem vävnad Muskuloskeletala Artralgi/myalgi systemet och bindväv Undersökningar Allmänna symtom Viktökning Generellt eller lokalt ödem Trötthet *Oro och depression kan utvecklas eller förstärkas vid behandling med antidepressiva. Vid behandling med mirtazapin har oro och depressioner rapporterats i mycket sällsynta fall. Serotonergt syndrom, oral hypestesi Oral hypestesi, munödem
**Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med mirtazapin eller direkt efter avslutatd behandling (se avsnitt 4.4) 4.9 Överdosering Erfarenheten (som dock fortfarande är begränsad) vad gäller överdosering av mirtazapin antyder att symtomen vanligtvis är milda. Rapporter har inkommit beträffande påverkan på det centrala nervsystemet med desorientering och ökad sedation i kombination med takykardi och måttlig hypertoni eller hypotoni. Vid överdosering skall patienten behandlas med ventrikelsköljning, lämplig symtomatisk behandling och med betoning av upprätthållandet av de vitala funktionerna. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antidepressiva medel ATC-kod: N06AX11 Mirtazapin är en tetracyklisk piperazinoazepinanalog av mianserin, och har en kemisk struktur som inte är besläktad med TCA, MAO-hämmare eller SSRI. Det används för behandling av egentlig depression. Mirtazapin anses vara av särskilt kliniskt värde vid behandling av depressiva patienter med uttalad ångest eller sömnstörningar. Mirtazapin är en presynaptisk alfa 2 -antagonist, som ökar den noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen i det centrala nervsystemet. Den serotonerga effekten är ett resultat av specifik verkan på 5-HT 1 -receptorer, eftersom mirtazapin blockerar både 5-HT 2 - och 5-HT 3 - receptorer. Båda enantiomererna av mirtazapin är aktiva. S(+)-enantiomeren blockerar alfa 2 - och 5-HT 2 receptorer, medan R(-)-enantiomeren blockerar 5-HT 3 receptorer. Den H 1 -antagonistiska effekten anses ge upphov till mirtazapins sedativa effekter. Mirtazapins antikolinerga effekter är minimala och vid terapeutiska doser förekommer sällan kliniskt signifikanta kardiovaskulära biverkningar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Efter oral administrering av mirtazapintabletter absorberas mirtazapin snabbt och fullständigt (biotillgänglighet på ca 50 %) och når en maximal plasmakoncentration efter ca 2 timmar. Födointag påverkar inte mirtazapins farmakokinetik. Distribution Cirka 85 % av mirtazapin binder till plasmaproteiner. Steady-state-nivåer uppnås efter 3-4 dagar, varefter det inte sker någon ytterligare ackumulering. Mirtazapin uppvisar linjär farmakokinetik inom det rekommenderade dosintervallet. Metabolism och eliminering Mirtazapin metaboliseras effektivt och utsöndras via urin och faeces inom några dagar. Biotransformering sker huvudsakligen genom demetylering och oxidation, följt av konjugering. In vitro-studier på levermikrosomer hos människa visar att cytokrom P450- enzymerna CYP2D6 och CYP1A2 är inblandade i bildningen av 8-hydroxi-metaboliten av
mirtazapin, medan CYP3A4-enzymet antas vara ansvarigt för bildningen av N-demetyl- och N-oxid- metaboliterna. Demetylmetaboliten är farmakologiskt aktiv och dess farmakokinetikprofil liknar den för icke-metaboliserad mirtazapin. Den genomsnittliga halveringstiden är 20-40 timmar; längre halveringstider, upp till 65 timmar, har ibland registrerats, men hos unga män har halveringstiderna varit kortare. Halveringstiden är tillräcklig för att rekommendera dosering en gång dagligen. Särskilda patientgrupper Clearance av mirtazapin kan minska hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visar inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet. Reproduktionstoxikologiska studier visade att mirtazapin orsakar embryotoxicitet och minskad överlevnad hos valpar vid doser i linje med eller strax över terapeutisk exponeringsnivå. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mirtazapin Arrow tabletter innehåller: Tabletter: laktosmonohydrat, majsstärkelse, hyproxypropylcellulosa, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat. Filmdragering: hypromellos, makrogol 8000 och titandioxid (E171). Färgämnen: 15 mg: kinolingult (E104), para-orange (E110) och gul järnoxid (E172). 30 mg: gul, svart och röd järnoxid (E172). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tryckförpackning: Vit, genomskinlig PVC/PVDC/aluminium blister. Förpackningsstorlekar: 15 mg: 14, 28, 30, 56, 60, 70, 90 och 100 tabletter 30 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200 och 500 tabletter 45 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 70, 100, 200 och 500 tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Arrow Generics Limited Unit 2, Eastman Way Stevenage, Hertfordshire SG1 4SZ, Storbritannien 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 15 mg: 20846 30 mg: 20847 45 mg: 20848 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2004-07-23 / 2008-02-13 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2009-02-03