Bilaga I Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsformer, styrkor, administreringssätt av läkemedlen och innehavare av godkännande för försäljning i medlemsstaterna 1/45
Medlemsstat EU/EES Österrike Bulgarien Bulgarien Bulgarien Bulgarien Bulgarien Bulgarien Innehavare av godkännande för försäljning Servier Österrike GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria Les Laboratoires Servier, Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania Sopharma AD 16 Iliensko shosse str. 1220 Sofia Bulgaria Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Vastarel - Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Preductal MR Prectazidine MR Vascotasin Trimetazidine-ratiopharm Predozone 20 mg Dragerad tablett Trimductal 20 mg Filmdragerad tablett 2/45
Bulgarien Bulgarien Bulgarien Bulgarien Cypern Cypern Cypern Tjekkiske republik Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Hungary Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Trimetazigen MR Depottablett Apstar Moduxin MR Depottablett Trimeluzine VASTAREL 20 mg 20mg Filmdragerad tablett VASTAREL 20mg/ml Orala droppar VASTAREL MR PREDUCTAL MR 35mg 3/45
Tjekkiske republik Tjekkiske republik Tjekkiske republik Tjekkiske republik Tjekkiske republik Danmark Estland Estland Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs 69 800, Saint-Priest SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží 10 130 00 Prague Czech Republic Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague 5 Czech Republic Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG 35mg Depottablett 35mg Depottablett Depottablett Depottablett Vastarel 20 mg Filmdragerad tablett MR SERVIER PREDUCTAL MR 35mg 35mg 4/45
Estland Estland Estland Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex ACTAVIS TEVA 35 MG 35mg Filmdragerad tablett ZIDMETIN Depottablett ALMUS 20 mg Filmdragerad tablett BIOGARAN BIOGARAN BIOGARAN 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg/ml Oral lösning 5/45
CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud CRISTERS QUALIMED QUALIMED 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg/ml Orala droppar, lösning VASTAREL 20 mg Filmdragerad tablett VASTAREL 20 mg/ml Orala droppar, lösning VASTAREL TRANETIZ TRIGEMAX 6/45
BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des Champs- Elysées 75008 Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier 94200 Ivry-sur-Seine BGR CLL PHARMA IGEN 20 mg/ml Orala droppar, lösning IPSOR 20 mg Filmdragerad tablett IPSOR 20 mg/ml Orala droppar, lösning ISOMED 7/45
CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany SUBSTIPHARM 8, rue Bellini 75116 Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 92000 Nanterre ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 92000 Nanterre MILGEN MILGEN RATIOPHARM SUBSTIPHARM 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg/ml Orala droppar, lösning 20 mg/ml Orala droppar, lösning ZYDUS 20 mg Filmdragerad tablett ZYDUS 20 mg/ml Oral lösning 8/45
VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 9296 Paris la Défense Cedex SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris TRIMEVENI TEVA 20 mg/ml Oral lösning TEVA 20 mg Filmdragerad tablett TEVA WINTHROP WINTHROP 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg/ml Oral lösning 9/45
SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret WINTHROP RIMETAZE 20mg Filmdragerad tablett RIMETAZE 20 mg/ml Oral lösning MYLAN 20 mg Filmdragerad tablett MYLAN 20 mg/ml Oral lösning MYLAN SANDOZ 20 mg Filmdragerad tablett 10/45
SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret ACTAVIS La Boursidière Centre d'affaires 92357 Le Plessis Robinson QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier 94200 Ivry-sur-Seine EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex SANDOZ ACTAVIS QUALIMED ISOMED 20 mg/ml Oral lösning 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Dragerad tablett EG 20 mg Filmdragerad tablett EG 20 mg/ml Oral lösning 11/45
Tyskland EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany EG ARROW ARROW RATIOPHARM RATIOPHARM SANDOZ Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg/ml Oral lösning 20 mg Dragerad tablett 20 mg/ml Oral lösning Depottablett 12/45
Tyskland Grekland Grekland Grekland Grekland Grekland Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso 2 2740-298 Porto Salvo HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis 14452 Greece FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas 15344 Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece Mephatrim Retardtabletten Depottablett NOVAZIDINE 20mg/ml Orala droppar, lösning ZIDIN 20mg/ml Orala droppar, lösning VASTAREL 20 mg/tab Filmdragerad tablett VASTAREL 20mg/ml Orala droppar, lösning VASTAREL /tab Tablett med kontrollerad 13/45
Ungern Ungern Ungern Ungern Ungern Ungern Ungern Ungern Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út 30-38. 1106 Budapest Hungary Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Hungary Moduxin MR Depottablett Preductal MR Adexor MR APSTAR retard tabletta TRIMETAZIDIN- RATIOPHARM retard tabletta MYLAN retard tabletta VASCOTASIN módosított hatóanyagleadású tabletta SANDOZ retard tabletta Depottablett Depottablett Depottablett Depottablett 14/45
Irland Irland Irland Italien Lettland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V - 50126 Firenze Italy Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Hungary Vastarel 20mg Filmdragerad tablett Trimetazidine 35mg Filmdragerad depottablett Vastarel 35mg Filmdragerad depottablett VASTAREL 20 MG Dragerad tablett Moduxin ilgstošās darbības tabletes Depottablett 15/45
Lettland Lettland Lettland Lettland Lettland Litauen Litauen Litauen Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Trimetazidine Actavis ilgstošās darbības tabletes Preductal MR ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine Teva ilgstošās darbības tabletes Zidmetin ilgstošās darbības tabletes Depottablett Zidmetin Depottablett Preductal MR Trimetazidine MR Servier 16/45
Litauen Litauen Luxemburg Luxemburg Luxemburg Malta Malta Polen Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Ultrecht The Netherlands Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland Trimetazidine-Teva Depottablett Trimetazidine Actavis Vastarel-20 20mg Dragerad tablett Vastarel 20mg/ml Droppar Vastarel-35 35mg Depottablett VASTAREL 20 mg 20 mg Filmdragerad tablett VASTAREL MR Cyto-Protectin MR 35mg Depottablett 17/45
Polen Polen Polen Polen Polen Polen Polen Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Poland Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice Poland Les Laboratoires Servier, ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa Poland Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str. 35 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany Trimeductan MR 35mg Depottablett Metazydyna 20 mg Filmdragerad tablett Preductal 20 mg Filmdragerad tablett Preductal MR Protevasc SR Trimetaratio 20 mg Filmdragerad tablett Trimetazidine-ratiopharm PR Depottablett 18/45
Polen Polen Polen Polen Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ-140 78 Czech Republic Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy 10237 Dolni Mecholupy Czech Republic Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Cyto-Protectin MR 35mg Depottablett Portora Depottablett Trimedal Depottablett Dimesar Depottablett Vastarel 20 mg Dragerad tablett Vastarel 20 mg/ml Oral lösning 19/45
Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Trimetazidina Zentiva 20 mg Dragerad tablett Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos 20 mg Dragerad tablett Trimetazidina Mylan 20 mg Dragerad tablett Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos Vastarel LM Trimetazidina Bluepharma 20 mg Comprimidos 20 mg Dragerad tablett 20 mg Dragerad tablett 20/45
Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado 2600-726 Castanheira do Ribatejo Helm, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, 260 2695-066 Bobadela - Loures Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso 3 2740-298 Porto Salvo Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º 2740-264 Porto Salvo Les Laboratoires Servier Trimetazidina Vida 20 mg Dragerad tablett Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos Trimetazidina Mepha 20 mg Comprimidos Revestidos Trimetazidina Jaba 20 mg Comprimidos revestidos 20 mg Dragerad tablett 20 mg Dragerad tablett 20 mg Dragerad tablett Trimetazidina Teva 20 mg Dragerad tablett Tacirel LM 21/45
Cinfa, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 - Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark 2790-221 Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º 2740-264 Porto Salvo Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Trimetazidina Cinfa 20 mg Comprimidos revestidos por película 20 mg Filmdragerad tablett Trimetazidina Ratiopharm 20 mg Filmdragerad tablett Trimetazidina Ratiopharm Depottablett Trimetazidina Generis Depottablett Trimetazidina Teva Depottablett Trimetazidina Labesfal Depottablett 22/45
Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Pharmakern - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11-3º, Sala 31 - Miraflores 1495-139 Algés Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Trimetazidina Sandoz Depottablett Trimetazidina Mepha LP Depottablett Trimetazidina Bluepharma LP Depottablett Trimetazidina Itraxel Depottablett Lupamadazine Depottablett Trimetazidina Mylan Depottablett 23/45
Rumänien Rumänien Rumänien Rumänien Rumänien Rumänien Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Zilutra Depottablett Trimetazidina Mylan Depottablett DILATAN MR, comprimate filmate cu eliberare modificată, DILATAN 20 mg, comprimate filmate, 20 mg TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM 20 mg, capsule PREDUCTAL MR, comprimate filmate cu eliberare modificată PREDUCTAL 20 mg, comprimate filmate Depottablett 20mg Filmdragerad tablett 20 mg Kapsel 20 mg Filmdragerad tablett 24/45
Rumänien Rumänien Rumänien Rumänien Rumänien Rumänien GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 105 Târgu Mureş România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 105 Târgu Mureş România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România MODUXIN MR, comprimate filmate cu eliberare prelungită MODUXIN 20 mg, comprimate filmate TRIMETAZIDINA 20 mg, drajeuri TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată TRIMETAZIDINǍ LPH 20 mg, comprimate filmate Oxcardin 20 mg, comprimate filmate Depottablett 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Dragerad tablett 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Filmdragerad tablett 25/45
Rumänien Rumänien Rumänien Slovakien Slovakien Slovakien Slovakien Slovakien LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, 140 78 Czech Republic S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Târgu Mureş România ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská 1 140 00 Praha Czech Republic EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată APSTAR comprimate cu eliberare prelungită TRIMELUZINE comprimate cu eliberare prelungită Trimetazidin-ratiopharm 20 mg Trimetazidin ratiopharm retard Depottablett Depottablett 20 mg Filmdragerad tablett Angitrim 20 mg Filmdragerad tablett Adexor 20 mg Filmdragerad tablett PREDUCTAL MR 26/45
Slovakien Slovakien Slovakien Slovakien Slovenien Slovenien Spanien Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a 617 00 Brno Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi 76-78 220 Hafnarfiroi Iceland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Czech Republic Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina 28703 San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain Trimetazidin Mylan Depottablett Trimetazidin - DemlGroup PR Vascotazin Apstar tablety s predĺženým uvoľňovaním PREDUCTAL MR filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem TRIMETAZIDIN SERVIER filmsko obložene tablete s prirejenim sproščanjem TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG Filmdragerad depottablett Depottablett 20 mg Filmdragerad tablett 27/45
Spanien Spanien Spanien Spanien Spanien Spanien RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº 4 50016 ZARAGOZA Spain RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta 28036 MADRID Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta 31620 Huarte (PAMPLONA) Spain PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos 46015 Valencia Spain TRIMETAZIDINA RIMAFAR 20 mg comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RATIOPHARM 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG IDAPTAN 20 mg comprimidos recubiertos con película IDAPTAN 20 mg/ml solución oral TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg/ml Oral lösning 20 mg Filmdragerad tablett 20 mg Filmdragerad tablett 28/45
Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännandena för försäljning 29/45
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel som innehåller trimetazidin (se bilaga I) Trimetazidin (TMZ) är ett metaboliskt medel som har till syfte att skydda mot ischemi genom att öka glukosmetabolismen i förhållande till metabolismen av fettsyror. Dess verkningsmekanism är delvis en följd av dess effekt på cellernas ämnesomsättning. Genom reducera oxidationen av fettsyror på nivån 3-ketoacyl koenzym A tiolas gynnar det oxidationen av glukos, vilket förbättrar cellernas användning av energireserver vid ischemi. Trimetazidin har ingen hemodynamisk effekt på blodtrycket eller hjärtfrekvensen. Läkemedel som innehåller trimetazidin är indicerade för profylaktisk behandling av angina pectoriskris, stödjande symtomatisk behandling av svindel och tinnitus och stödjande behandling av nedsatt synskärpa och synfältsstörningar med vaskulär bakgrund. Läkemedel som innehåller trimetazidin har godkänts i 21 EU-medlemsstater. De godkändes första gången i 1978 och finns i tre olika läkemedelsformer inom EU: 20 mg tablett, 20 mg/ml oral lösning och tablett med. Den 22 april 2011 bad CHMP att avge ett yttrande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG om huruvida godkännandet för försäljning av läkemedel som innehåller trimetazidin bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller återkallas med tanke på de ökande rapporterna om Parkinsons sjukdom. Av särskild vikt är att alla data som lämnats in och bedömts för denna hänskjutning nyligen blivit tillgängliga efter det första godkännandet av trimetazidin. EFFEKT Angina pectoris Den kliniska erfarenheten av trimetazidin härrör från tidigt 70-tal. CHMP beaktade alla studier som lämnats in för denna indikation. Men de studier som tillhandahöll bevis till stöd för tilläggsindikationen av trimetazidin hos symtomatiska patienter med angina pectoris var TRIMPOL-II-studien (2001), studien av Sellier (2003) och de reviderade uppgifterna från VASCO-studien (2011). Dessa uppgifter styrker effekten av trimetazidin som tillägg till betablockerare. Dessutom anses att de två studierna av Manchanda (1997 och 2003) och fyra andra mindre studier styrker effekten av trimetazidin som tillägg till kalciumkanalblockerare. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 426 patienter (TRIMPOL-II) visade att trimetazidin (60 mg/dag) som tillägg till metoprolol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen) under 12 veckor gav en signifikant statistisk förbättring av parametrarna för arbetsprov och de kliniska symtomen jämfört med placebo: total arbetstid +20,1 s, p= 0,023, total arbetsbörda +0,54 METs, p=0,001, tid till 1-mm ST-segmentdepression +33,4 s, p=0,003, tid fram till angina debuterade +33,9 s, p<0,001, anginaattacker/vecka -0,73, p=0,014 samt konsumtion/vecka av kortverkande nitrater, -0,63, p=0,032, utan hemodynamiska förändringar. TRIMPOL-II-studien visade att trimetazidin signifikant förbättrar arbetskapaciteten och arbetsinducerad myokardischemi vid tillägg till metoprolol. Det bör noteras att studien utfördes med hjälp av Bruce-protokollet, vilket är känt för att underskatta läkemedels behandlingseffekt jämfört med det modifierade Bruce-protokollet. Studieresultaten kan därför anses konservativa vad gäller storleken på trimetazidins effekt. Även om den metodik som innehavaren av godkännande för försäljning har använt inte kan anses helt följa de för närvarande accepterade normerna verkar det inte finnas någon större snedvridning (bias) som påverkar tolkningen av studieresulten, och 30/45
alla analyser visar på en gynnsam effekt av trimetazidin kombinerat med metoprolol på arbetstolerans, myokardischemi och kliniska symtom. Efterhandsanalysen av studien med 298 patienter som fick trimetazidin främst i kombination med metoprolol är förenlig med detta och det anses lämpligt att bättre bedöma trimetazidins effekt i en population av patienter som ofta är svåra att behandla med hemodynamiska medel. Viktigt att notera är att effekten bekräftades hos patienter vid maximal dos metoprolol liksom hos patienter med återkommande angina. Målsättningen med Sellier-studien (2003) var att bedöma effekten av kombinationen av trimetazidin med 70 mg/dag hos patienter som lider av angina pectoris som var otillräckligt kontrollerade på 50 mg/dag av atenolol efter två månaders behandling. 223 patienter randomiserades för denna dubbelblinda, placebokontrollerade studie där en tablett av trimetazidin med (två gånger dagligen) gavs som tillägg till 50 mg atenolol (en gång dagligen) under 8 veckor, vilket gav en signifikant ökning (+34,4 s, p=0.03) i tid till 1-mm ST-segmentdepression vid arbetsprov i en undergrupp av patienter (n=173), jämfört med placebo, 12 timmar efter tillförseln av läkemedlet. En signifikant skillnad sågs också för tiden fram till angina pectoris debuterade (p=0,049). Ingen signifikant skillnad kunde ses mellan grupperna för de andra sekundära effektmåtten (total arbetstid, total arbetsbörda och kliniska effektmått). För att visa en gynnsam effekt på dagliga episoder av angina är det viktigt att göra en rätt bedömning av baselinjeförekomsten av angina och sublingual nitrat-användning och beräkna provstorleken efter förväntad behandlingseffekt. Sellier-studien var en arbetsstudie som inte främst var utformad för bedömningen av kliniska parametrar. Det anses att studien bara kan visa trimetazidins effekt för det primära effektmåttet, tiden fram till angina pectoris debuterade, eftersom ingen signifikant skillnad mellan grupperna kunde ses för de andra sekundära effektmåtten (total arbetstid, total arbetsbörda och kliniska effektmått). I en tre månader lång randomiserad, dubbelblind studie med 1 962 patienter (VASCO-studien, 2011) som tillägg till atenolol 50 mg/dag testades två doser av trimetazidin (70 mg/dag och 140 mg/dag) mot placebo. I den totala populationen, med både asymtomatiska och symtomatiska patienter, kunde trimetazidin inte påvisa någon nytta på både ergometriska (total arbetstid, tid till debuten av 1 mm ST och tid till anginas debut) och kliniska effektmått. Men i undergruppen av symtomatiska patienter (n=1574) förbättrade trimetazidin (140 mg) signifikant den totala arbetstiden (+23,8 s mot +13,1 s placebo; p=0,001) och tiden fram till angina debuterade (+46,3 s mot +32,5 s placebo; p=0,005). VASCO-studien utfördes med symtomatiska och asymtomatiska patienter med kronisk ischemisk hjärtsjukdom. Mindre än 50 procent av patienterna i VASCO-studien hade kronisk stabil angina trots trolig kranskärlssjukdom. Närvaron av stabil angina pectoris är ett avgörande inklusionskriterium eftersom den identifierar målpopulationen för användning av läkemedel mot angina. Det är ett känt faktum att patienter med påvisad kranskärlssjukdom som är asymtomatiska kan sakna inducerbar ischemi och att behandlingar med läkemedel mot angina inte förmår förbättra dessa patienters arbetskapacitet. VASCO-studien visade en signifikant skillnad i effekten på ergometriska parametrar mellan trimetazidin vid den högsta dosen (140 mg) och placebo i gruppen av symtomatiska patienter. Den analys som utfördes av innehavaren av godkännande för försäljning har oberoende upprepats av italienska hälsoinstitutet Istituto Superiore di Sanità (ISS). Denna analys visade att trimetazidin som gavs som tillägg till atenolol hos patienter med kronisk stabil angina signifikant förbättrade arbetstoleransen (p<0,01), tiden fram till 1 mm ST-segmentdepression och tiden fram till angina. Förbättringen av det primära effektmåttet med trimetazidin sågs i den poolade analysen av patienter som fick 35 och 70 mg två gånger dagligen och i analysen av patienter som antingen fick två gånger dagligen eller 70 mg två gånger dagligen. 31/45
Trimetazidins effekt sammanfattades också i en aktuell nätverksmetaanalys omfattande 358 kliniska prövningar och 27 058 patienter. Trimetazidin visade sig ha en effekt som mycket liknade den av icke-hjärtfrekvenssänkande läkemedel mot angina: nicorandil, ranolazin, långverkande nitrater och dihydropyridiner, med mindre än några sekunders skillnader i ergometriska parametrar från test av arbetstolerans. Effekten av trimetazidin är tillräckligt påvisad som tilläggsterapi på kort till mellanlång sikt (veckor/månader) för behandling av symtomatiska patienter med angina som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina. CHMP finner att den reviderade indikationen överensstämmer med de för närvarande tillgängliga vetenskapliga fynden av trimetazidin som tilläggsterapi och att den styrks av prövningar som blev tillgängliga efter det första godkännandet och anses hålla tillräckligt hög metodologisk kvalitet och av metaanalyser som har kommit till liknande slutsatser. Enligt aktuella undersökningar av patienter med kranskärlssjukdom får de flesta patienter med angina inte adekvat behandling mot angina till följd av hemodynamisk intolerans eller kronotrop inkompetens. Därför kan trimetazidin som tilläggsterapi vara ett alternativt läkemedel för användning i samband med förstahandsmedel mot angina, särskilt hos de patienter hos vilka optimal kontroll av symtomen inte kan uppnås med andra läkemedel mot angina vid monoterapi till följd av hemodynamisk intolerans eller kronotrop inkompetens. Otologi Öron, näsa och hals (ÖNH) Som svar på CHMP:s begäran om förnyad utvärdering av trimetazidins nytta-riskförhållande (alla former och doser) vid ÖNH-indikationerna kom innehavaren av godkännande för försäljning att lämna in, eller lägga fram som litteraturreferenser, 9 kliniska studier (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 och cochlea-studie, framlagd 2009 som stöd för säkerheten eftersom effektmålet inte hade uppnåtts). I de flesta av dessa studier ingick patienter med mycket heterogena patologier av olika svårighetsgrad utan tidigare stratifiering på dessa patologier, och med mycket begränsad behandlingstid (mellan 2 och 3 månader) som inte överensstämde med vad dessa patologier kräver i form av långvarig behandling. Av dessa studier utfördes fem studier mot placebo inklusive den extra studie som Coyas publicerade 1990. Varje studie omfattade oftast flera mål (farmakodynamiska eller kliniska utvärderingar). De blandade också ÖNH-patologier och -symtomatologier från olika etiologier såsom tinnitus, olika typer av svindel eller dövhet. De främsta studierna mot placebo var Wayoffstudien (tinnitus, yrsel, hörselförlust) och Morgon-studien (tinnitus). Detta rör sig om studier där resultaten, som ofta presenterades som statistiskt till trimetazidins fördel, kan ifrågasättas främst av metodologiska skäl. Två andra och senare studier var inriktade på yrsel, men den utforskande formen av Sterkers-studien (2001) och de extremt små populationerna (28 patienter) gör att ingen större vikt kan läggas vid de rapporterade resultaten. Dessutom hade Vitte-studien (2002) samma metodologiska svagheter som studierna av Wayoff och Morgon. Gynnsamma resultat från Dizziness Handicap Inventory questionnaire framgick av de små studierna av Sterckers och Vitte. Tre resultat poolades utan att bekräfta den gynnsamma effekten. Tre studier utfördes mot betahistin (Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990) för att påvisa en klinisk nytta av trimetazidin vid behandling av yrsel. Ingen av dessa tre studier hade fördefinierats som studie av jämförbarhet (non-inferiority). Av denna anledning är de resultat som lades fram till stöd för en liknande effekt som trimetazidin inte pålitliga. Alla dessa element som hämtats från data efter godkännandet påvisar inte någon relevant klinisk nytta av trimetazidin för patienter som lider av tinnitus, yrsel eller hörselförlust. 32/45
Sammanfattningsvis för de uppgifter som lämnats in för trimetazidin angående ÖNH-indikationer, ger dessa otillräckligt stöd för en relevant klinisk nytta av trimetazidin för dessa patienter som lider av symtomatologin tinnitus, svindel eller hörselförlust och som avsågs för de terapeutiska ÖNHindikationerna, såsom nyligen nämnts i de europeiska godkännandena för försäljning. Studierna tydde på en begränsad metodik inom ÖNH-området och bekräftar inte den aktuella undersökningsmetodiken genom grundläggande statistiska principer som hämtas från metodiken för kliniska prövningar. Av de inlämnade tio studierna har nio inte tillämpat de relevanta metodologiska principer som för närvarande krävs för påvisning av effekt. Med tanke på dessa metodologiska svagheter är handlingarna därför otillräckliga för att avgöra att trimetazidin uppvisat tillräcklig klinisk nytta som symtomatisk tilläggsbehandling av yrsel, tinnitus eller hörselförlust. CHMP drog slutsatsen att de begränsade uppgifterna från de inlämnade kliniska prövningarna för ÖNH-indikationen ger otillräckligt stöd för en relevant klinisk nytta av trimetazidin för patienter som lider av tinnitus, svindel eller hörselförlust och att antingen den aktuella ÖNH-registrerade indikationen eller de nyangivna indikationerna inte kan stödjas. Ögonsjukdomar Som svar på CHMP:s begäran om förnyad utvärdering av nytta-riskförhållandet för trimetazidin (alla former och doser) vid dess oftalmologiska indikationer har ett kliniskt paket på nio studier lämnats in. I åtta av dessa ingick patienter som uppvisade mycket heterogena patologier av olika svårighetsgrad utan tidigare stratifiering på dessa patologier, och med kort behandlingstid (mellan 2 och 6 månader), då dessa patologier är kända för att utvecklas långsamt och kräva långvarig behandling. Dessa patologier leder slutligen till blindhet. De flesta av de oftalmologiska kliniska prövningarna med trimetazidin har utförts med styrkan 20 mg men i vissa studier var de använda dagliga doserna (20 mg och 40 mg/dag) lägre än vad som rekommenderas i det aktuella godkännandet för försäljning (60 mg eller 70 mg), som också är en gräns i dessa studier, särskilt för dokumentering av säkerheten vid den registrerade doseringen. Av dessa nio studier var tre icke-jämförande studier (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007). Tre var kortvariga jämförande studier (upp till 3 månader) som utförts mot läkemedel som användes vid tiden för dessa studier, t.ex. cinnarizin, piridoxilat, och som ögonläkarna inte längre ser som förstahandsval för att behandla eller förebygga näthinne- eller glaukomsjukdomar. Två studier utfördes mot placebo (Couderc, 1984 och Aron-Rosa, 1988). Slutligen kan nämnas att den senaste studien vid vilken en lämplig metodik användes bara lämnades in av säkerhetsskäl eftersom effektmålet inte hade uppnåtts ( ARMD 2, 2008). De kliniska studierna till stöd för det oftalmiska området lider av stora metodologiska brister. Till följd av den icke-jämförande formen av tre studier som utfördes på patienter med heterogena ögonsjukdomar är det inte möjligt att dra en slutsats om huruvida en klinisk nytta förelåg. I de tre kortvariga studierna (upp till 3 månader) som utfördes mot referensprodukter vid tiden för studierna (t.ex. cinnarizin, piridoxilat) ingick ett litet antal patienter som uppvisade mycket heterogena eller dåligt definierade patologier (n=19, n=24 respektive n=8 för studierna av Cornand (1982), Cordella (1982) och Perdriel (1988)). Dessa studier hade dessutom andra specifika svagheter: för Cordella-studien (mot cinnarizin) hade ingen jämförelse inom gruppen utförts. Dessutom hade ingen hänsyn tagits till den stora mängden jämförelser i de statistiska analyserna och kriterierna hade inte lagts fram hierarkiskt, varför denna jämförelse inte kan ha något tydligt värde. Slutligen användes i Perdriels singeldosstudie med elektroretinografi (mot pyridoxilat) en injicerbar intravenös form av trimetazidin 20 mg som inte har godkänts. Den senaste studien som utfördes med trimetazidin från 1999 (, ARMD 2) gällde ett större antal patienter som följdes i 3 till 5 år. Resultaten av denna studie lyfte inte fram någon 33/45
klinisk nytta av trimetazidin jämfört med placebo för att förhindra bilateralisering av koroidal kärlnybildning hos patienter som lider av åldersrelaterad maculadegeneration, som är det främsta värderingskriteriet som valdes för att påvisa den kliniska nyttan av trimetazidin för att sakta ner utvecklingen av åldersrelaterad maculadegeneration. Mot bakgrund av de inlämnade uppgifterna för de oftalmologiska indikationerna fann CHMP att fynden inte uppfyller de krav och kriterier för utvärdering av effekt som just nu krävs vid dessa patologier. De inlämnade uppgifterna som jämförde trimetazidin med antingen placebo eller de andra referensprodukterna eller utifrån kohorter utan komparator påvisar inte tillräckligt en relevant klinisk nytta av trimetazidin vid stödjande behandling av nedsatt synskärpa och synfältsstörningar med vaskulär bakgrund. Efter att ha bedömt alla dessa studier fann CHMP att effekten av trimetazidin inte är bevisad vid den oftalmologiska indikationen. SÄKERHET En förskrivningsstudie i visade att trimetazidin skrevs ut till patienter vid kardiovaskulära indikationer i 45,3 procent av fallen, vid ÖNH-indikationer i 30 procent av fallen och vid oftalmologiska indikationer i 0,4 procent av fallen. I 24,3 procent av fallen var indikationen okänd. Patienter med en kardiovaskulär profil var betydligt äldre (genomsnittsålder 74,8 år) än de med en oftalmologisk profil och ÖNH-profil (70,3 år respektive 63,5 år). Den främsta identifierade biverkningen är förknippad med Parkinsons syndrom och tillhörande symtom. Risken har identifierats efter godkännandet för försäljning och i litteraturen baserat på: positiv utsättning av parkinsonsymtom efter den enda återkallningen av trimetazidin, positiv återinsättning, signifikant högre samtidig förskrivning av antiparkinsonmedicinering i trimetazidingruppen jämfört med kontrollgruppen (IMS-studie) och ett signifikant större antal patienter som påbörjar antiparkinsonmedicinering efter insättningen av trimetazidin jämfört med kontrollgruppen (IMS-studie). Den mest exponerade populationen baserat på försäljningsuppgifter är patienter över 75 års ålder, vilka fick behandlingen under mycket långa perioder främst vid kardiologiska indikationer. Frekvensen av rapporter för Parkinsons syndrom med sannolika samband med trimetazidin har de senaste 8 åren varit stabil över tiden, trots ökningen sedan 2007 av antalet spontana rapporter om Parkinsons syndrom och tillhörande symtom. Det är ett erkänt faktum att rapporterade extrapyramidala symtom för patienter som får trimetazidin har en låg prevalens (incidens på 0,6/100 000 personår) och är ofta reversibla efter att trimetazidin återkallats. En del patienter hade dock symtom som bara var delvis reversibla efter att trimetazidin återkallats, och sambandet med trimetazidin kan inte uteslutas i vissa fall av ickereversibla symtom. Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann CHMP att läkemedel som innehåller trimetazidin ska vara kontraindicerade för patienter med Parkinsons sjukdom, parkinsonsymtom, tremor, restless leg-syndrom och andra förknippade motoriska störningar. Dessutom måste produktresumén ändras så att den innehåller en varning om trimetazidin-inducerad parkinsonism, dess diagnos och hantering. Dessa förändringar anses tillräckliga för att hantera risken för parkinsonsymtom och tremor. Äldre patienter kan ha en förhöjd trimetazidin-exponering till följd av åldersrelaterad nedsättning av njurfunktionen. Enligt populationsfarmakokinetiska data uppstår allvarliga biverkningar oftare hos behandlade äldre patienter med höga plasmakoncentrationer av trimetazidin. Emeriaus farmakokinetiska studie har visat höga plasmakoncentrationer av trimetazidin hos äldre patienter som fick den vanliga dosen på två gånger dagligen. Produktresumén har ändrats i enlighet 34/45
med detta för att ta med dosinformation om äldre patienter och patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30 60] ml/min). Dessutom avtalades en farmakokinetisk studie med innehavaren av godkännandet för försäljning för undersökning av effekterna av nedsatt njurfunktion och ålder på trimetazidins säkerhetsprofil. Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann CHMP att läkemedel som innehåller trimetazidin ska vara kontraindicerade för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Vissa nya potentiella, mycket sällsynta och reversibla biverkningar lyftes fram under skiljedomsförfarandet, såsom trombocytopeni, agranulocytos och leverdysfunktion, har tagits med i riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) och återges i respektive avsnitt i produktresumén. Den föreslagna multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade långvariga studien av patienter efter perkutan koronarintervention (PCI) och den prospektiva och jämförande kohortstudien för bedömning av prevalensen av extrapyramidala symtom hos patienter som fick trimetazidin kan vara tillräckliga för att lösa problemen beträffande trimetazidins långvariga effekt och säkerhet. CHMP har begärt en PASS-studie (Post Authorisation Safety Study) för att undersöka alla betydande, potentiella och fastställda risker, särskilt parkinsonism, och en studie av läkemedelsanvändning för att övervaka huruvida de insatta riskminimeringsåtgärderna till följd av skiljedomsförfarandet är effektiva. Huvudsakliga slutsatser Efter att ha bedömt de nyligen tillgängliga uppgifterna fann CHMP att nyttan totalt sett fortsätter att vara större än riskerna för patienter med angina pectoris men att behandlingen bör begränsas till tillägg till befintliga behandlingar av patienter som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina pectoris. Den föreslagna nya ordalydelsen vid indikationen angina pectoris överensstämmer med bedömningen av de tillgängliga effekt- och säkerhetsuppgifterna. För de två återstående indikationerna av symtomatisk behandling av tinnitus, svindel och av synfältsstörningar fann CHMP att nyttan, mot bakgrund av de nyligen tillgängliga säkerhetsuppgifterna och den mycket begränsade effekten, inte längre är större än riskerna under normala användningsförhållanden och att dessa behandlingsindikationer därför ska tas bort. För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30 60] ml/min) har den rekommenderade dosen lagts till i produktresumén. Äldre patienter kan ha en förhöjd trimetazidinexponering till följd av åldersrelaterad nedsättning av njurfunktionen. Dostitrering hos äldre patienter ska utföras med försiktighet. Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann CHMP att trimetazidin ska vara kontraindicerat för patienter med Parkinsons sjukdom, parkinsonsymtom, tremor, restless leg-syndrom och andra förknippade motoriska störningar samt för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). CHMP enades om att trimetazidin kan orsaka eller förvärra parkinsonsymtom (tremor, akinesi, hypertoni) och att dessa ska undersökas regelbundet, särskilt hos äldre patienter. I tveksamma fall ska patienter remitteras till en neurolog för lämplig undersökning. Uppträdandet av motoriska störningar såsom parkinsonsymtom, restless leg-syndrom, tremor och instabil gång ska leda till definitiv återkallning av trimetazidin. Dessa fall har låg prevalens och är vanligtvis reversibla efter avbruten behandling. Hos de flesta patienter som återställdes försvann symtomen inom fyra månader efter att trimetazidin återkallats. Om parkinsonsymtomen kvarstår mer än fyra månader efter att läkemedlet satts ut ska en neurolog konsulteras. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning 35/45
av trimetazidin till patienter hos vilka en förhöjd exponering förväntas på grund av måttligt nedsatt njurfunktion, eller till äldre patienter över 75 år. CHMP godkände ett direktadresserat informationsbrev (DHPC-brev) för att meddela resultatet av den aktuella granskningen. CHMP enades också om ett studieprotokoll för att bedöma effekten av nedsatt njurfunktion och ålder på trimetazidins farmakokinetik i studien som ska genomföras. Man enades också om en PASS-studie (Post Authorisation Safety Study) för att undersöka alla betydande, potentiella och fastställda risker, särskilt parkinsonism och en studie av läkemedelsanvändning för att kontrollera i vilken mån förskrivarna följer den begränsade indikationen efter ändringarna av godkännandet för försäljning. Nytta-riskförhållande Kommittén drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller trimetazidin som tilläggsterapi för symtomatisk behandling av patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina, är fortsatt positivt under normala användningsförhållanden. Detta under förutsättning att överenskomna begränsningar, varningar, ändringar av produktinformationen, ytterligare säkerhetsövervakande åtgärder och riskminimerande åtgärder beaktas. För de återstående två indikationerna av symtomatisk behandling av tinnitus, svindel och av synfältsstörningar fann CHMP att nyttan, mot bakgrund av de nyligen tillgängliga säkerhetsuppgifterna och den mycket begränsade effekten, inte längre är större än riskerna under normala användningsförhållanden och att dessa behandlingsindikationer därför ska tas bort. Skäl till ändring av villkoren för godkännandet för försäljning Kommittén har beaktat hänskjutningen enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG. Kommittén har granskat de tillgängliga säkerhetsuppgifterna från kliniska studier, publicerad litteratur och erfarenhet efter godkännandet för försäljning om säkerheten hos läkemedel som innehåller trimetazidin, särskilt beträffande Parkinsons syndrom och förknippade händelser. Kommittén fann att trimetazidin är förknippat med uppträdandet av Parkinsons syndrom och tillhörande symtom. Kommittén har också beaktat de kumulativa effekt- och säkerhetsuppgifter som lämnats in för indikationerna profylaktisk behandling av attacker av angina pectoris, stödjande symtomatisk behandling av svindel och tinnitus och stödjande behandling av nedsatt synskärpa och synfältsstörningar med vaskulär bakgrund. Kommittén finner att nyttan fortsätter att vara större än riskerna för patienter med angina pectoris, men att behandlingen bör begränsas till tillägg till befintliga behandlingar av patienter som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot andra läkemedel för angina pectoris. För indikationerna symtomatisk behandling av tinnitus, svindel och av synfältsstörningar fann CHMP att nyttan, mot bakgrund av de nyligen tillgängliga säkerhetsuppgifterna och den mycket begränsade effekten, inte längre är större än riskerna under normala användningsförhållanden och att dessa behandlingsindikationer därför ska tas bort. Efter att ha beaktat alla för närvarande tillgängliga data fann kommittén att trimetazidin ska vara kontraindicerat för patienter med Parkinsons sjukdom, parkinsonsymtom, tremor, restless leg-syndrom och andra förknippade motoriska störningar samt för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). 36/45
Kommittén fann också att trimetazidin kan orsaka eller förvärra parkinsonsymtom (tremor, akinesi, hypertoni). Uppträdandet av motoriska störningar såsom parkinsonsymtom, restless leg-syndrom, tremor och instabil gång ska leda till definitiv återkallning av trimetazidin. Dessa fall har låg prevalens och är vanligtvis reversibla efter avbruten behandling. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av trimetazidin till patienter hos vilka en förhöjd exponering förväntas, såsom med måttligt nedsatt njurfunktion och äldre patienter över 75 år. Kommittén drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedel som innehåller trimetazidin är fortsatt positivt under normala användningsförhållanden. Detta under förutsättning att överenskomna begränsningar, varningar, ändringar av produktinformationen, ytterligare säkerhetsövervakande åtgärder och riskminimerande åtgärder beaktas, och endast som tilläggsterapi för symtomatisk behandling av patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade av eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina. 37/45
Bilaga III Tillägg till relevanta avsnitt i Produktresumén och Bipacksedeln 38/45
A. Produktresumé 4.1 Terapeutiska indikationer [nuvarande godkända indikationer ska strykas och ersättas med följande] Trimetazidin är avsett som tilläggsbehandling vid symtomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade med eller intoleranta mot förstahandsbehandling mot angina pectoris. 4.2 Dosering och administreringssätt [texten nedan ska läggas till] Dosen är en tablett 20 mg eller 1 ml (20 droppar) orala droppar, lösning trimetazidin tre gånger dagligen vid måltid. Dosen är en tablett trimetazidin två gånger dagligen vid måltider. [ ] Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30 60] ml/min) (se avsnitt 4.4 och 5.2) är den rekommenderade dosen 1 tablett 20 mg eller 1 ml (20 droppar) orala droppar, lösning två gånger dagligen, dvs. en dos på morgonen och en på kvällen vid måltid. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30 60] ml/min) (se avsnitt 4.4 och 5.2) är den rekommenderade dosen 1 tablett på morgonen vid frukost. Äldre patienter Äldre patienter kan ha ökad exponering av trimetazidin på grund av åldersrelaterad minskning av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30 60] ml/min) är den rekommenderade dosen 1 tablett 20 mg eller 1 ml (20 droppar) orala droppar, lösning två gånger dagligen, dvs. en dos på morgonen och en på kvällen vid måltid. Dostitrering hos äldre patienter bör ske med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre patienter kan ha ökad exponering av trimetazidin på grund av åldersrelaterad minskning av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [30 60] ml/min) är den rekommenderade dosen 1 tablett på morgonen vid frukost. Dostitrering hos äldre patienter bör ske med försiktighet (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för trimetazidin för barn under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. [ ] 4.3 Kontraindikationer [nuvarande godkända kontraindiationer ska strykas och ersättas med följande] - Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. 39/45