Symtomatisk behandling av nästäppa och rinnsnuva (rinorré) i samband med förkylning.

Otrivin Comp GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Nässpray, lösning 0,5 mg/ml + 0,6 mg/ml (Klar, färglös lösning.) Sympatomimetika, kombinationer exklusive kortikosteroider. Aktiva substanser: Ipratropium Xylometazolin ATC-kod: R01AB06 Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumé: 2017-06-29. Indikationer Symtomatisk behandling av nästäppa och rinnsnuva (rinorré) i samband med förkylning. Kontraindikationer Otrivin Comp skall inte användas av barn under 18 år då tillräcklig dokumentation saknas. Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller något hjälpämne. Känd överkänslighet mot atropin eller liknande substanser, t ex hyoscyamin och skopolamin. Efter kirurgiska ingrepp där dura mater kan ha penetrerats, t ex transsfenoidal hypofysektomi eller andra transnasala operationer. Hos patienter med glaukom. Hos patienter med rhinitis sicca. Dosering Dosering 1

Vuxna: 1 spraydos i vardera näsborren upp till 3 gånger dagligen. Minst 6 timmar skall passera mellan två doser. Överskrid inte 3 appliceringar dagligen i vardera näsborre. Behandlingstiden bör ej överskrida 7 dagar. För att minska risken för biverkningar rekommenderas att behandlingen avslutas så snart symptomen avtagit, även om behandlingen inte pågått de maximala 7 dagarna. Pediatrisk population: Otrivin Comp rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år pga att tillräcklig dokumentation saknas. Äldre: Det föreligger endast begränsad erfarenhet av behandling av patienter äldre än 70 år. Administreringssätt: Innan pumpen används första gången, förbered den genom att pumpa 4 gånger. När du en gång förberett pumpen håller den sig laddad genom hela behandlingsperioden. Om sprayen inte levererar när pumpen trycks ihop maximalt, eller om produkten inte har använts på mer än 6 dagar, behöver pumpen förberedas på nytt med 4 pumpningar på samma sätt som innan pumpen användes första gången. Varningar och försiktighet Otrivin Comp skall användas med försiktighet hos patienter med: - hypertension, hjärtkärlsjukdom - hypertyreoidism, diabetes mellitus - prostatahypertrofi och blåshalsobstruktion - Feokromocytom Försiktighet rekommenderas hos patienter med: - trångkammarvinkelglaukom - epistaxis (t ex äldre) - paralytisk ileus - cystisk fibros Omedelbar överkänslighet kan uppträda, detta inkluderar urtikaria, angioödem, utslag, bronkospasm, faryngalt ödem och anafylaktisk chock. Läkemedlet skall användas med försiktighet till personer som är känsliga för adrenerga substanser som kan ge symtom som sömnstörningar, yrsel, tremor, hjärtarytmier eller förhöjt blodtryck. Behandlingstiden skall inte överskrida 7 dagar, då långvarig behandling med xylometazolinhydroklorid kan orsaka svullnad av nässlemhinnan och hypersekretion på grund av ökad känslighet hos cellerna, rebound effekt (rhinitis medicamentosa). Patienter bör instrueras att undvika att spraya Otrivin Comp in i eller omkring ögat. Om Otrivin Comp kommer i kontakt med ögonen kan följande uppkomma: Tillfällig dimsyn, irritation, smärta, rodnad i ögonen. Försämring av trångkammarvinkelglaukom kan också utvecklas. Patienten skall instrueras att skölja ögonen med kallt vatten om Otrivin Comp kommer i direkt kontakt med ögonen samt att kontakta läkare om de får värk i ögonen eller dimsyn. Interaktioner 2

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare): Samtidig användning eller användning inom de senaste 2 veckorna av sympatomimetiska preparat kan ge kraftigt förhöjt blodtryckt och rekommenderas därför inte. Sympatomimetiska preparat frisätter katekolamin vilket resulterar i en större frisättning av noradrenalin som i sin tur verkar kärlsammandragande och resulterar i ett ökat blodtryck. Vid kritiska fall av förhöjt blodtryck skall behandlingen med Otrivin Comp avbrytas och det förhöjda blodtrycket behandlas. Tri- och tetracykliska antidepressiva: Samtidig användning eller användning inom de senaste 2 veckorna av tricykliska antidepressiva och sympatomimetiska läkemedel kan resultera i en ökad sympatomimetisk effekt av xylometazolin och rekommenderas därför inte. Samtidig administrering av andra antikolinerga läkemedel kan förstärka den antikolinerga effekten. Ovanstående interaktioner har studerats individuellt för de båda aktiva substanserna i Otrivin Comp, inte i kombinationsform. Inga formella interaktionsstudier med andra substanser har utförts. Graviditet Kategori C. Graviditet Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Otrivin Comp saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Risken för människa är okänd. Otrivin Comp skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Amning Grupp IVa. Det är inte känt om ipratropiumbromid och xylometazolinhydroklorid utsöndras i modersmjölk. Systemexponeringen för ipratropiumbromid och xylometazolinhydroklorid är låg. Effekter på det diande barnet är därför osannolika. Moderns behov av behandling med Otricomb och fördelarna med amning måste vägas mot de potentiella riskerna för barnet. Trafik Synförändringar (detta inkluderar dimsyn och mydriasis), yrsel och trötthet har rapporterats med Otrivin Comp. Om patienter erfar dessa effekter skall de instrueras att undvika framföra fordon, använda maskiner eller delta i aktiviteter där dessa symptom kan utsätta dem eller andra för risker. Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen De vanligaste rapporterade biverkningarna är epistaxis som inträffar hos 14,8% och torr nässlemhinna som inträffar hos 11,3% av patienterna. Många av de rapporterade biverkningarna är även symptom på vanlig förkylning. Biverkningar i tabellform Följande biverkningar har rapporterats i två randomiserade kliniska studier och en icke-interventionsstudie som utförts efter lansering av produkten samt vid säkerhetsövervakning efter lansering. Biverkningarna listas nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga ( 1/10) 3

Vanliga ( 1/100 till <1/10) Mindre vanliga ( 1/1000 till <1/100) Sällsynta ( 1/10000 till <1/1000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Frekvens/Organs ystem Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens Immunsystemet Överkänslighet Psykiska Sömnlöshet störningar Centrala och perifera Dysgeusi, huvudvärk Parosmi, yrsel, tremor nervsystemet Ögon Ögonirritation, torra ögon Ackomodations-b esvär, försämring av trångvinkel-glauk om ögonsmärta, fotopsi, ökat intraokulärt tryck, dimsyn, mydriasis, halofenomen Hjärtat Palpitationer, Förmaksflimmer takykardi Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Epistaxis, torr nässlemhinna Irriterad nässlemhinna, nästäppa, torrt svalg, irriterat svalg, rinalgi Sår i näsan, nysningar, munhålesmärta, hosta, dysfoni Rinnsnuva Paranasala bihålebesvär, laryngospasm, svalgödem Magtarmkanalen Muntorrhet Dyspepsi, Dysfagi illamående Hud och subkutan vävnad Pruritus, klåda, urtikaria Njurar och Urinretention urinvägar Allmänna symtom och/eller symtom på administrerings-s tället Obehagskänsla, trötthet Obehag i bröstet, törst Beskrivning av vissa av biverkningarna 4

Flera av biverkningarna som anges under Ingen känd frekvens har bara rapporterats vid ett tillfälle för produkten i kliniska prövningar, eller har rapporterats vid säkerhetsövervakning efter lansering, varför en bedömning av frekvensen baserat på det antal patienter som behandlats med Otrivin Comp inte kan göras. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överdosering Överdosering av oral eller överdriven administrering av topikalt xylometazolinhydroklorid kan orsaka kraftig yrsel, perspiration, kraftig sänkning av kroppstemperatur, huvudvärk, bradykardi, hypertension, respiratorisk depression, koma och konvulsioner. Hypertension kan följas av hypotension. Små barn är känsligare för toxicitet än vuxna. Då absorptionen är så liten efter nasal eller oral administrering är en akut överdosering efter intranasal ipratropiumbromid osannolik, men om överdosering inträffar är symtomen muntorrhet, ackommodationssvårigheter och takykardi. Behandlingen är symtomatisk. Vid en kraftig överdosering kan antikolinerga CNS-symtom såsom hallucinationer uppstå, vilket skall behandlas med kolinesterashämmare. Lämpliga åtgärder bör inledas på alla individer som misstänks för en överdos, och akut symtomatisk behandling under medicinsk övervakning anbefalls när det är motiverat. Detta omfattar övervakning av individen under åtminstone 6 timmar. I händelse av en kraftig överdos med hjärtstillestånd, bör återupplivning fortsätta i minst 1 timme. Farmakodynamik Xylometazolinhydroklorid är ett sympatomimetikum som verkar på α-adrenerga receptorer. Xylometazolin har vasokonstriktorisk effekt. Effekt nås efter 5-10 minuter och varar 6-8 timmar. Ipratropiumbromid är en kvartär ammoniumförening med antikolinerg effekt. Nasal tillförsel minskar nässekretionen genom att kompetitivt hämma kolinerga receptorer belägna kring näsepitelet. Effekten erhålles vanligen inom 15 minuter och varar i genomsnitt i 6 timmar. Farmakokinetik Efter administrering av en spray /näsborre av 140 µg xyometazolin och 84 µg ipratropiumbromid hos 24 friska försökspersoner uppnåddes genomsnittliga maximalkoncentrationer på 0,085 ng/ml och 0,13 ng/ml, 1 timme och 2 timmar efter administration, för vardera ipratropiumbromid och xylometazolin. Blodnivåerna är mycket låga. Baserat på tillgängliga data förväntas dock att ipratropiumbromid och särskilt xylometazolin ackumuleras vid den föreslagna doseringen på 3 gånger per dag. Prekliniska uppgifter Både ipratropiumbromid och xylometazolin har testats i prekliniska studier, utan att några relevanta kliniska säkerhetsproblem har setts vid de doser som är aktuella i Otrivin Comp. 5

Intranasal daglig dosering av Otrivin Comp till hundar under 28 dagar i doser upp till 4 gånger den tänkta kliniska doseringen har inte visat på lokala eller systemiska effekter. Innehåll 1 ml innehåller 0,5 mg xylometazolinhydroklorid och 0,6 mg ipratropiumbromid. 1 spraydos (ungefär 140 mikroliter) innehåller 70 mikrogram xylometazolinhydroklorid och 84 mikrogram ipratropiumbromid. Fullständig förteckning över hjälpämnen: Dinatriumedetat, glycerol (85%), saltsyra (för ph-justering), natriumhydroxid (för ph-justering), renat vatten. Blandbarhet Ej relevant. Miljöpåverkan Miljöinformationen för ipratropium är framtagen av företaget Boehringer Ingelheim för Atrovent, Atrovent, Combivent Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av ipratropium kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data. Nedbrytning: Ipratropium är potentiellt persistent. Bioackumulering: Ipratropium har låg potential att bioackumuleras. Detaljerad miljöinformation Predicted Environmental Concentration (PEC) PEC is calcluated according to the following formula: 9-6 PEC (μg/l) = (A*10 *(100))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10 *A = 0,0026 μg/l Where: A = 17,4420 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health). P = number of inhabitants in Sweden = 9 *10 6 V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref I) D = factor for dilution of waste = 10 (ECHA default) (Ref I) Predicted No Effect Concentration (PNEC) Environmental assessment was based on toxicity data; however as only one and not three different trophic levels were available, a valid PNEC cannot be calculated. Therefore, the following phrase is used: Risk of environmental impact of ipratropium cannot be excluded, since there is not sufficient ecotoxicity data available. Degradation Ipratropium is not readily biodegradable (CO -production test, detailed method unknown, no standard 2 guideline used) (Ref II). 6

The phrase Ipratropium is potentially persistent is therefore used. Bioaccumulation log P = -2.2 at ph 7 (Detailed method unknown, no standard guideline used. log P was estimated via the determination of Ipratropium concentrations in the water and octanol phase, respectively. ) (Ref III) Justification: As log P is below 4, the phrase Ipratropium has low potential for bioaccumulation is used. Excretion (metabolism) Following inhalation 10 to 30% of a dose, depending on the formulation and inhalation technique, is generally deposited in the lungs (Ref IV, V, VI, VII, VIII, IX). The portion of the dose deposited in the lungs reaches the circulation rapidly and has a nearly complete systemic availability (Ref X). The major part of the dose is swallowed and passes the gastro-intestinal tract. Due to the negligible gastro-intestinal absorption of Ipratropium bromide the bioavailability of the swallowed dose portion accounts for only ~2% of the dose (Ref X, XI, XII, XIII). The major portion of approximately 60% of the systemic available dose is eliminated by metabolic degradation, probably in the liver (Ref XIV, XV). References I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm Boehringer Ingelheim GmbH internal report U91-0792, 1991 Boehringer Ingelheim GmbH internal report A082322, 2012 Taburet AM, Schmit B. Pharmacokinetic optimisation of asthma treatment. Clin Pharmacokinet 1994;26(5):396-418 Short MD, Singh CA, Few JD, Studdy PR, Heaf PJD, Spiro SG. The labelling and monitoring of lung deposition of an inhaled synthetic anticholinergic bronchodilating agent. Chest 1981;80:918-21 Timsina MP, Martin GP, Marriott C, Ganderton D, Yianneskis M. Drug delivery to the respiratory tract using dry powder inhalers.int J Pharm 1994;101(1/2):1-13 Chrystyn H. Standards for bioequivalence of inhaled products. Clin Pharmacokinet 1994;26(1):1-6. Dolovich M. Lung dose, distribution, and clinical response to therapeutic aerosols.aerosol Sci Technol 1993;18(3):230-40. Boehringer Ingelheim GmbH internal report U95-0166, 1995 Ensing K, Zeeuw Rd, Nossent GD, Koeter GH, Cornelissen PJG. Pharmacokinetics of ipratropium bromide after single dose inhalation and oral and intravenous administration. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36(2):189-94. Boehringer Ingelheim GmbH internal report U86-0434, 1986 Boehringer Ingelheim GmbH internal report U92-0550, 1992 Boehringer Ingelheim GmbH internal report U96-0020, 1995 Adlung J, Hoehle KD, Zeren S, Wahl D. Studies on pharmacokinetics and biotransformation of ipratropium bromide in man. Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Biotransformation von Ipratropiumbromid am Menschen. Arzneimittelforschung 1976;26:1005-10. Boehringer Ingelheim GmbH internal report U73-0141, 1973 Xylometazolin Miljörisk: Användning av xylometazolin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan. Nedbrytning: Xylometazolin är potentiellt persistent. Bioackumulering: Xylometazolin har låg potential att bioackumuleras. 7

Detaljerad miljöinformation Environmental Risk Classification Predicted Environmental Concentration (PEC) PEC is calculated according to the following formula: 9-6 PEC (μg/l) = (A*10 *(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10 *A(100-R) PEC = 0.018 μg/l Where: A = 121.09 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, derived from free base and hydrochloride salt forms, data from Quintiles IMS). Reduction of A may be justified based on metabolism data. R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) P = number of inhabitants in Sweden = 9 *10 6 V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1) D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1) Predicted No Effect Concentration (PNEC) Ecotoxicological studies: Green algae: EC50 = 2.03 mg/l ( Desmodesmus subspicatus, 72 h (growth rate), (OECD 201) (Reference 2) Daphnia acute toxicity: EC50 = 5.63 mg/l (Daphnia magna, 48h, OECD 202) (Reference 2) Fish acute toxicity: LC50 = 71 mg/l (Rainbow trout ( Oncorhynchus mykiss), 96h, OECD203) (Reference 2) Bacterial Respiration Inhibition: IC20 = 90 mg/l (activated sludge, 0.5h, OECD 209) (Reference 2) The PNEC is based on the following data: PNEC (µg/l) = lowest acute EC50 / 1,000, where 1,000 is the assessment factor used. An EC50 of 2.03 mg/l for green algae has been used for this calculation PNEC = 2,030 µg/l /1000 = 2.03 µg/l PNEC (μg/l) = lowest NOEC/1,000, where 1000 is the assessment factor applied for three short-term EC50s. EC50 for green algae (= 2.03 mg/l) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species. Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio) -3 PEC/PNEC = 0.018/2.03 = 8.87 x 10, i.e. PEC/PNEC 0.1 which justifies the phrase Use of Xylometazoline has been considered to result in insignificant environmental risk. Environmental fate studies: Degradation: Degradation: < 10% (aerobic, 28d, 20-24 C, OECD 301A) (Reference 2) This substance is not readily biodegradable. Bioaccumulation Partition Coefficient: log Kow 2.84 (OECD107) (Reference 2) Justification of chosen bioaccumulation phrase: Since log Kow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation. 8

PBT/vPvB assessment Xylometazoline does not fulfil the criteria for PBT and/or vbvp. All three properties, i.e. P, B and T are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Xylometazoline does not fulfil the criteria for PBT and/or vbvp based on log Kow < 4. References 1. 2. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Safety Data Sheet. Xylometazoline hydrochloride Version No.23. Fagron UK Ltd, July 2014. Hållbarhet, förvaring och hantering 3 år. Efter öppning kan nässprayen användas fram till utgångsdatumet. Förvaras vid högst 25 C. Läkemedel som inte används eller tomma läkemedelsförpackningar skall kassers enligt gällande anvisningar. Förpackningsinformation Nässpray, lösning 0,5 mg/ml + 0,6 mg/ml Klar, färglös lösning. 10 milliliter flaska, receptfri (fri prissättning), EF 9