PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN OncoTICE 12,5 mg pulver till lösning för intravesikal användning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING OncoTICE är en frystorkad beredning innehållande levande försvagade modifierade bakterier från Mycobacterium bovis BCG (Bacillus Calmette-Guérin), stam Tice. En injektionsflaska innehåller ungefär 5 x 10 8 koloniformande enheter (colony forming units, CFU). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver till lösning för intravesikal användning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer OncoTICE är avsett att användas vid behandling av blåscancer in situ, och som adjuvant terapi efter transuretral resektion (TUR) av blåscancer i stadium T A (grad 1, 2 eller 3) eller T 1 (grad 1, 2 eller 3) när behandling med intravesikal kemoterapi har misslyckats eller givit oacceptabla biverkningar. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Induktionsbehandling En behandling med OncoTICE per vecka under de första 6 veckorna. När OncoTICE används som adjuvant behandling efter TUR av ett ytligt urotelialcellskarcinom i urinblåsan (se avsnitt 4.1), ska behandling med OncoTICE påbörjas mellan dag 10 och 15 efter den transuretrala resektionen. Behandlingen ska inte påbörjas förrän skadan på slemhinnan efter den transuretrala resektionen har läkt. Underhållsbehandling Underhållsbehandling är indicerat för alla patienter och består efter den inledande behandlingen av en instillation av OncoTICE per vecka under tre på varandra följande veckor vid månad 3, 6 och 12. Behovet av ytterligare underhållsbehandling var 6:e månad efter det första årets behandling, bör utvärderas utifrån tumörklassificering och behandlingssvar. Administreringssätt Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Vid varje behandling instilleras innehållet från en injektionsflaska OncoTICE = 5 x 10 8 CFU i urinblåsan. För in en kateter via uretra in i urinblåsan och töm urinblåsan helt. Anslut en steril behållare med 50 ml OncoTICE-lösning till katetern och instillera lösningen i urinblåsan via katetern med hjälp av flödet som uppstår till följd av tyngdkraften (d.v.s. naturligt flöde utan kraft eller tillsatt tryck). Efter instillering av OncoTICE-lösningen avlägsnas katetern. 1
Den instillerade OncoTICE-lösningen måste hållas kvar i urinblåsan under två timmar. Under denna period är det viktigt att se till att OncoTICE-lösningen har tillräcklig kontakt med hela slemhinneytan i urinblåsan. Av denna anledning ska patienten inte immobiliseras. Om patienten är sängbunden ska han/hon vändas mellan rygg- och bukläge var 15:e minut. När OncoTICE-lösningen har hållits i blåsan under två timmar ska patienten tömma den instillerade lösningen i sittande ställning. Patienten ska tömma urinblåsan i sittande ställning under de närmaste 6 timmarna efter behandling. Innan spolning ska 500 ml blekmedel (typ natriumhypoklorit i vatten) hällas i toaletten. Åtgärden är till för att skydda nästa användare av toaletten samt hindra att förorening kommer ut i avloppssystemet. Blekmedlet och urin ska lämnas kvar i toaletten i 15 minuter innan spolning. Observera: Patienten får inte inta någon vätska under en period som börjar fyra timmar innan instillation till dess att blåsan kan tömmas (d.v.s. två timmar efter instillation). 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. - Nedsatt immunförsvar oavsett om detta är medfött eller orsakat av sjukdom, läkemedel eller annan behandling. - Positiv hiv-serologi. - Kliniska tecken på aktiv tuberkulos. Aktiv tuberkulos ska uteslutas hos patienter som är PPDpositiva innan behandling med OncoTICE inleds. - Urinvägsinfektioner. I dessa fall ska behandling med OncoTICE avbrytas tills dess att urinodling är negativ och/eller behandling med urinantiseptiska läkemedel är avslutad. - Makroskopisk hematuri. Behandling med OncoTICE ska avbrytas eller senareläggas till dess att hematurin har behandlats eller försvunnit. - Behandling med läkemedel mot tuberkulos såsom streptomycin, para-amino-salicylsyra (PAS), isoniazid (INH), rifampicin och etambutol. - Graviditet och amning. 4.4 Varningar och försiktighet - Inför den första instillationen av OncoTICE, ska ett Tuberkulin (PPD)-test genomföras. Om testet är positivt, är intravesikal instillation av OncoTICE kontraindicerat endast i de fall då det finns ytterligare medicinska bevis för en aktiv tuberkulosinfektion. - Förorening med Tice BCG genom att OncoTICE-lösning spills bör undvikas. Om OncoTICElösningen spills ska man under minst 10 minuter tvätta rent genom att täcka det berörda området med pappersservetter indränkta i tuberkulosdesinfektionsmedel. - Oavsiktlig exponering av OncoTICE kan ske genom själv-inokulation vid hudexponering genom öppet sår, inhalering eller intag av OncoTICE-lösning. Hos friska personer bör exponering av OncoTICE inte leda till ogynnsamma hälsoeffekter. Vid misstänkt självinokulation, bör Tuberkulin (PPD)-hudtest genomföras vid olyckstillfället samt sex veckor senare för att upptäcka förändringar i hudtestet. - Traumatisk kateterisering eller annan skada i urinröret eller i blåsans slemhinna, kan förorsaka systemisk BCG-infektion. Det rekommenderas därför att man avvaktar med tillförsel av OncoTICE tills dess att slemhinneskadan har läkt. Systemisk BCG-infektion kan orsakas av traumatisk kateterisering, blåsperforation eller för tidig instillation av BCG efter omfattande transuretral resektion (TUR) av ett ytligt karcinom i urinblåsan. Dessa systemiska infektioner kan vara manifesterade som pneumoni, hepatit, cytopeni, infekterat aneurysm och/eller blodförgiftning efter en period av feber och allmän sjukdomskänsla, symtom som tilltar vartefter. Patienter med symtom på terapiinducerad systemisk BCG-infektion ska behandlas med läkemedel mot tuberkulos i enlighet med behandlingsrekommendationer för tuberkulosinfektioner. I dessa fall är fortsatt behandling med OncoTICE kontraindicerat. 2
- Hos patienter med kända riskfaktorer för hiv-infektion ska adekvat hiv-diagnostik utföras före behandling. - Efter varje intravesikal behandling ska patienten observeras med hänsyn till symtom på systemisk BCG-infektion och tecken på toxicitet. - OncoTICE ska inte administreras intravenöst, subkutant eller intramuskulärt. - För att skydda partnern bör patienten avhålla sig från samlag eller använda kondom en vecka efter OncoTICE instillation. - Användning av OncoTICE kan öka känsligheten för tuberkulin, vilket kan ge ett positivt PPD. - Beredning, förberedelse och administrering av OncoTICE ska ske under aseptiska förhållanden. - I de fall då svåra och långvariga symtom på cystit förekommer kan isoniazid (300 mg dagligen) och analgetika ges till dess att symtomen försvinner. - Allmän sjukdomskänsla, med lätt till måttlig feber och/eller influensaliknande symtom (feber, frossa, allmän sjukdomskänsla och muskelsmärta) är vanligt förekommande. Dessa symtom kan uppstå till följd av de lokaliserade, retande toxiciteter som ofta kännetecknar överkänslighetsreaktioner och kan behandlas symtomatiskt. Feber högre än 39 C försvinner vanligtvis inom 24-48 timmar vid behandling med antipyretikum (företrädelsevis paracetamol) och vätska. - Eftersom lätt till måttlig feber är vanligt förekommande är det många gånger inte möjligt att skilja denna okomplicerade feberreaktion från symtom på en tidig systemisk BCG-infektion. Behandling med läkemedel mot tuberkulos kan därför vara indikerat. Feber över 39 C, som trots behandling med antipyretikum inte försvinner inom 12 timmar, måste anses vara systemisk BCG-infektion och ska föranleda klinisk konfirmerande diagnostik och behandling. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner OncoTICE är känsligt för de flesta antibiotika och särskilt för rutinmässigt använda läkemedel mot tuberkulos såsom streptomycin, para-amino-salicylsyra (PAS), isoniazid (INH), rifampicin och etambutol. Därför kan den tumörhämmande effekten av OncoTICE påverkas av samtidig behandling med antibiotika. Om en patient behandlas med antibiotika rekommenderas att intravesikal instillation fördröjs tills dess att antibiotikabehandlingen är avslutad (se avsnitt 4.3). Immunsuppressiva medel, benmärgshämmande medel och/eller strålbehandling kan störa utvecklingen av immunsvaret och därmed effekten mot tumören. Dessa medel bör därför inte användas i kombination med OncoTICE. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Instillation av OncoTICE som behandling vid urinblåsecancer är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner OncoTICE har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar efter intravesikal behandling med OncoTICE är oftast av lindrig till måttlig svårighetsgrad och övergående. Toxicitet och biverkningar förefaller vara direkt relaterade till det kumulativa CFU-antalet av BCG tillfört med olika installationer. Ungefär 90 % av patienterna utvecklar retande symtom i blåsan. Pollakisuri och dysuri är mycket frekvent rapporterat. Den cystit och inflammatoriska reaktion (granulom) som uppträder i blåsslemhinnan i samband med BCG-instillation och som orsakar dessa symtom, kan vara en viktig del av anti-tumöraktiviteten hos BCG. I de flesta fall försvinner symtomen inom två dagar från instillation och det krävs inte någon behandling av cystiten. Symtomen på cystit kan vara mer uttalade och långvariga vid underhållsterapi med BCG. Även allmän sjukdomskänsla, med lätt till måttlig feber och/eller influensaliknande symtom (feber, frossa, allmän sjukdomskänsla och muskelsmärta) är vanligt förekommande. 3
Symtomen utvecklas vanligen inom fyra timmar efter instillation och varar i 24-48 timmar, se avsnitt 4.4. Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Tabell 1: Rapporterade biverkningar hos patienter behandlade med OncoTICE. Infektioner och infestationer Urinvägsinfektion Mindre vanliga: Tuberkulosinfektion 1 Mycket sällsynta: Faryngit, orkit, Reiters syndrom, Lupus vulgaris Blodet och lymfsystemet Anemi. Mindre vanliga: Pancytopeni, trombocytopeni Mycket sällsynta: Lymfadenopati Metabolism och nutrition Mycket sällsynta: Anorexi Psykiska störningar Mycket sällsynta: Förvirringstillstånd Centrala och perifera nervsystemet Mycket sällsynta: Yrsel, dysestesi 3, hyperestesi 3, parestesi, somnolens, huvudvärk, muskelhypertoni, neuralgi 3 Ögon Mycket sällsynta: Konjunktivit Öron och balansorgan Mycket sällsynta: Vertigo 3 Blodkärl Mycket sällsynta: Hypotension Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Pneumonit Sällsynta: Hosta Mycket sällsynta: Bronkit, dyspné, rinit Magtarmkanalen Buksmärta, illamående, kräkningar, diarré Mycket sällsynta: Dyspepsi 3, flatulens 3 Lever och gallvägar Mindre vanliga: Hepatit Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga: Rodnad, hudutslag och exantem NEC 1 Mycket sällsynta: Alopeci, hyperhidros Muskuloskeletala systemet och bindväv Artralgi, artrit, myalgi Mycket sällsynta: Ryggont Njurar och urinvägar Mycket vanliga: Cystit, dysuri, pollakisuri, hematuri Urininkontinens, miktionsträngningar, onormala urinvärden Mindre vanliga: Blåssammandragning, pyuri, urinretention, ureterobstruktion Mycket sällsynta Akut njursvikt Reproduktionsorgan och bröstkörtel Sällsynta: Epididymit. Mycket sällsynta: Balanopostit, prostatit, vulvovaginalt obehag 3 Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga: Influensaliknande symtom, pyrexi, allmän sjukdomskänsla, trötthet Frossa Mycket sällsynta: Bröstsmärta, perifert ödem, granulom² 4
Undersökningar Mindre vanliga: Ökning av leverenzymer Mycket sällsynta: Ökning av prostataspecifikt antigen, viktminskning NEC (not elsewhere classified) = ej klassificerat någon annanstans ¹ Överordnad term i stället för föredragen term ² Granulom NOS har observerats i många olika organ, såsom aorta, urinblåsan, epididymis, mag-tarmkanalen, njurar, lever, lungor, lymfkörtlar, peritoneum, prostata 3 Endast enstaka fall rapporterats efter marknadsintroduktionen Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Överdosering uppträder om mer än en injektionsflaska OncoTICE ges per behandling. I händelse av överdosering ska patienten noggrant övervakas, framför allt med avseende på tecken till systemisk BCG-infektion och om så är nödvändigt behandlas med läkemedel mot turberkulos. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot tumör i urinblåsan, lokalt verksam, ATC-kod: L03AX03. Verkningsmekanism OncoTICE är ett immunostimulerande medel. OncoTICE har effekt mot tumörer, men den exakta verkningsmekanismen är inte känd. Studier pekar på att ett aktivt, icke specifikt immunsvar sker. BCG-bakterierna framkallar ett lokalt inflammatoriskt svar, vilket involverar en rad olika immunceller så som makrofager, naturliga mördarceller och T-celler. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Det är känt att Tice BCG kan binda till fibronektin i urinblåsans vägg. Majoriteten av det instillerade OncoTICE utsöndras genom den första tömningen av urinblåsan två timmar efter instillationen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat L-asparaginmonohydrat Citronsyramonohydrat Kaliumdivätefosfat 150 mg 1 mg 0,5 mg 0,125 mg 5
Magnesiumsulfat Järnammoniumcitrat Glycerol Zinkformat Ammoniumhydroxid 0,125 mg 0,0125 mg 15 mikroliter 0,25 mikrogram q.s. 6.2 Inkompatibiliteter OncoTICE är inte blandbart med hypotona eller hypertona lösningar. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. 6.3 Hållbarhet 1 år. Hållbarhetsdatum som är tryckt på förpackningen gäller endast under förutsättning att injektionsflaskorna förvaras på det sätt som anges. Färdigblandad lösning ska användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 o C 8 o C. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3. 6.5 Förpackningstyp och innehåll OncoTICE är förpackat i injektionsflaskor av typ I glas. Förpackning med 3 injektionsflaskor OncoTICE, var och en innehållande ungefär 5 x 10 8 CFU (= 12,5 mg) Tice BCG. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering OncoTICE innehåller levande, försvagade, modifierade mykobakterier. På grund av möjlig risk för bakterieöverföring ska läkemedlet färdigställas, hanteras och destrueras som biologiskt riskmaterial. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Användning av nållösa hjälpmedel för slutna system bör övervägas när OncoTICE överförs från injektionsflaskan till utrustning för instillation. Lösningen ska beredas aseptiskt. Beredning av lösningen: Med hjälp av en injektionsspruta överförs 1 ml steril isoton koksaltlösning (fritt från konserveringsmedel) till injektionsflaskan med OncoTICE. Se till att nålen sätts in genom mitten av gummiproppen på injektionsflaskan. Låt flaskan stå under några minuter. Snurra sedan injektionsflaskan försiktigt till dess en homogen suspension erhållits. (Undvik kraftig skakning). Färdigställande av lösningen för instillation: Överför den erhållna lösningen från injektionsflaskan till en separat, steril 50 ml-behållare och späd med steril koksaltlösning (fritt från konserveringsmedel) till en volym om 49 ml. Injektionsflaskan sköljs med ytterligare 1 ml steril koksaltlösning som också tillsätts den erhållna lösningen för att få en slutvolym om 50 ml. Blanda suspensionen noggrant. Den färdigberedda lösningen innehåller ca 5 x 10 8 CFU (koloniformande enheter) Tice BCG. 6
Administreringssätt: Se avsnitt 4.2. När OncoTICE-lösningen har hållits i blåsan under två timmar ska patienten tömma den instillerade lösningen i sittande ställning. Urinblåsan ska tömmas i sittande ställning under de närmaste 6 timmarna efter behandling och 500 ml blekmedel (typ natriumhypoklorit i vatten) ska hällas i toaletten innan spolning. Åtgärden är till för att skydda nästa användare av toaletten samt hindra att förorening kommer ut i avloppssystemet. Blekmedlet och urin ska lämnas kvar i toaletten i 15 minuter innan spolning. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Merck Sharp & Dohme B.V. Box 581 2003 PC Haarlem Nederländerna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 11614 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 03 juli 1992 Datum för den senaste förnyelsen: 03 juli 2007 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2018-11-19 7