Biverkningar i Sverige år 2003 2004-09-02 För att möjliggöra en jämförelse med tidigare sammanställning av biverkningsdata för år 2002 har samma upplägg gjorts i nedanstående sammanställning med biverkningsdata för år 2003 från det svenska biverkningsregistret. Antal rapporter och ålders- och könsfördelning Från den svenska hälso- och sjukvården inkom år 2003 till Läkemedelverket 3 585 biverkningsrapporter. Majoriteten av rapporterna gällde patienter i åldersgrupperna 61 80 år (29 %) respektive 41 60 år (26 %) (Tabell I). I åldersgruppen 0-20 år utgjorde vaccinbiverkningar, liksom år 2002, den största andelen av inrapporterade biverkningar. Könsfördelningen i rapporterna var 60 % kvinnor och 40 % män. Tabell I: Åldersfördelning Ålder (år) Antal rapporter (%) 0 20 741 (21) 21 40 564 (16) 41 60 920 (26) 61 80 1 039 (29) 81 100 313 (9) okänd 8 (< 1) Totalt 3 585 (100)
2(20) Biverkningarnas allvarlighetsgrad och förlopp Fyrtio procent av biverkningsrapporterna bedömdes innehålla allvarliga biverkningar (Tabell II). I första hand är det allvarliga respektive oförutsedda biverkningar som ska rapporteras. Majoriteten av patienterna (61 %) tillfrisknade utan men, 2 % tillfrisknade med bestående men, 18 % hade ej tillfrisknat vid anmälningstillfället och i 15 % av fallen var förloppet okänt. Fyra procent av patienterna i biverkningsrapporterna dog och 75 % av dessa dödsfall bedömdes ha ett samband med läkemedelsreaktionen (Tabell III). Tabell II: Fördelning med avseende på allvarlighetsgrad Biverkningarnas Antal rapporter (%) allvarlighetsgrad Allvarliga* - ej dödsfall 1 286 (36) Allvarliga* - dödsfall 144 (4) Ej allvarliga 2 146 (60) Okänt 9 (< 1) Totalt* 3 585 (100) * En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning.
3(20) Tabell III. Biverkningarnas förlopp Förloppet Antal rapporter (%) Okänt 536 (15) Tillfrisknat utan men 2 174 (61) Tillfrisknat med bestående men 62 (2) Ej tillfrisknat vid 653 (18) anmälningsdatum Död som bedömts ha ett 102 (3) samband med läkemedelsreaktionen* Död pga. annan orsak än 42 (1) läkemedlet Oklart 16 (< 1) Totalt 3 585 (100) * Detta betyder inte att ett orsakssamband mellan läkemedlet och dödsfallet har säkerställts. Sambandsbedömning För majoriteten (92 %) av biverkningsrapporterna har ett orsakssamband mellan läkemedlet och den rapporterade biverkningen bedömts vara troligt eller möjligt. Bland biverkningsrapporterna med rapporterade dödsfall, som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen, har samtliga fått bedömningen troligt eller möjligt samband. Detta betyder dock inte att ett orsakssamband mellan läkemedlet och dödsfallet har säkerställts. Det rapporterade dödsfallet kan naturligtvis vara orsakat av läkemedlet i fråga men kan även vara orsakat av andra läkemedel som patienten står på, kan
4(20) vara orsakat av patientens bakomliggande sjukdom eller uppkommit oberoende av läkemedlet. Fördelningen av biverkningar på misstänkta läkemedel Rapporter - totalt Läkemedel som används för att behandla infektionssjukdomar (ATC-kod J) respektive sjukdomar och tillstånd i nervsystemet (ATC-kod N) tillhörde, liksom år 2002, de mest inrapporterade misstänkta läkemedlen (Tabell IV). Vacciner mot bakteriella och virusinfektioner (inklusive kombinationer) var mest frekvent förekommande bland J-läkemedlen respektive antidepressiva läkemedel bland N-läkemedlen. Tabell IV. Fördelning av anmälda biverkningar under år 2003 på ATC-koder för olika läkemedel ATC-kod Antal Antal Antal miss- Försäljning misstänkta läkemedel i rapporter misstänkta läkemedel i rapporter tänkta läkemedel i rapporter DDD/TIND **) totalt (%) med med allvarliga dödsfall biverkningar som inklusive bedömts ha dödsfall (%) ett samband med läkemedelsreaktionen (%) J. 999 (23) 314 (16) 4 (3) 18 Infektionssjukdomar N. 923 (21) 387 (20) 19 (13) 235 Nervsystemet
5(20) C. Hjärta och kretslopp 451 (10) 179 (9) 7 (5) 354 B. Blod och blodbildande organ 367 (8) 304 (16) 88 (59) 120 L. Tumörer och rubbningar i immunsystemet 365 (8) 243 (13) 15 (10) 8 M. Rörelseapparaten 316 (7) 149 (8) 7 (5) 61 A. Matsmältningsorgan och ämnesomsättning 235 (5) 97 (5) 3 (2) 287 189 (4) 88 (5) 2 (1) 116 R. G. Urin- och könsorgan samt könshormoner Andningsorganen 143 (3) 39 (2) 0 136
6(20) V. 128 (3) 53 (3) 0 <1 Varia D. 88 (2) 30 (2) 0 246 Hud H. Hormoner, 56 (1) 18 (<1) 3 (2) 38 exkl könshormoner P. Anti- 53 (1) 17 (<1) 1 (<1) <1 parasitära, insektsdödande och repellerande medel Naturläke- medel 22 (<1) 5 (<1) 0 (ingen uppgift) S. 15 (<1) 5 (<1) 0 16 Ögon och öron Totalt *) 4 350 1 928 (100) 149 (100) 1 635 (100) *) Summan av antalet misstänkta läkemedel överstiger antalet biverkningsrapporter, vilket beror på att en patient kan ha stått på flera läkemedel samtidigt. **) DDD/TIND= Antal definierade dygnsdoser per 1000 invånare och dag Waran (antikoagulantium), Pentavac (vaccin), Infanrix-Polio+Hib (vaccin) och ditebooster (vaccin), i fallande ordning, var de läkemedel som hade
7(20) flest antal rapporter år 2003 (Tabell V). Samtliga är läkemedel med stor användning. Tabell V. 10-i-topp rapporterade läkemedel totalt år 2003 Läkemedel (ATC-kod) Antal rapporter (%) Waran (B) 173 (5) Pentavac (J) 121 (3) Infanrix-Polio+ Hib 107 (3) (J) DiTeBooster (J) 101 (3) Trombyl (B) 55 (2) Priorix (J) 46 (1) Remicade (L) 45 (1) Celebra (M) 42 (1) Zoloft (N) 40 (1) Zyban (N) 37 (1) Rapporter med allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) Bland rapporter med allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) var läkemedel tillhörande ATC-grupperna N, J, B och L, liksom år 2002, de mest inrapporterade misstänkta läkemedlen (Tabell IV). Till exempel är det antidepressiva medel, antiepileptika, neuroleptika (N-läkemedel), vacciner, virushämmande och antibakteriella medel för invärtes bruk (J-läkemedel),
8(20) antikoagulantia (B-läkemedel) och immunstimulerande och immunhämmande medel, cytostatiska/cytotoxiska medel (L-läkemedel). Waran (antikoagulantium), Trombyl (antikoagulantium)och Remicade (immunhämmande medel), i fallande ordning, var de läkemedel som hade flest antal rapporter med allvarliga biverkningar år 2003 (Tabell VI). Tabell VI. Tio-i-topp rapporterade läkemedel med allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) år 2003 Läkemedel (ATC-kod) Antal rapporter (%) Waran (B) 144 (10) Trombyl (B) 50 (3) Remicade (L) 29 (2) Enbrel (L) 26 (2) Plavix (B) 22 (2) Ciproxin (J) 19 (1) Vioxx (M) 19 (1) Heracillin (J) 18 (1) Celebra (M) 17 (1) Zyprexa (N) 16 (1)
9(20) Rapporter med dödsfall som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen I 102 rapporter med dödsfall, som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen, har 149 misstänkta läkemedel rapporterats. I Tabell VII återfinns misstänkta läkemedel vilka har rapporterats vid mer än ett tillfälle: B-läkemedel Femtionio procent (88 av 149) av de rapporterade misstänkta läkemedlen var läkemedel med ATC-kod B, specifikt läkemedel för att behandla blodproppsbildning, med inrapporterade blödningar (framförallt i hjärnan). Blödningar är vanliga och välkända biverkningar för dessa läkemedel och vid behandling är det en balansgång mellan risken för död som komplikation till blodproppssjukdomen och biverkning av läkemedlet. Mest frekvent förekommande läkemedel var Waran i 52 rapporter. Trombyl, Klexane, Fragmin, Plavix och Actilyse förekom i 13, 6, 5, 5 respektive 2 rapporter. I samtliga rapporter förekom dessa misstänkta läkemedel tillsammans med ett eller flera andra antikoagulantia, bl.a. Waran, eller andra läkemedel som kan påverka koagulationsförmågan. N-läkemedel Tretton procent (19 av 149) var läkemedel med ATC-kod N (läkemedel för att behandla sjukdomar och tillstånd i nervsystemet). Leponex respektive Clozapine Alpharma (klozapin), neuroleptika för behandling av psykoser, förekom i tre respektive två rapporter. I en rapport har klozapin, i kombination med citalopram, intagits i överdos. I en rapport har lungemboli rapporterats. I det fallet konstaterades en genetiskt ökad risk för blodproppsbildning, men klozapin kunde inte uteslutas som möjlig orsak. I tre rapporter har plötslig död rapporterats. Vid obduktionerna fann man i ett fall uttalad åderförkalkning i hjärtat och i två fall tecken på cirkulationssvikt/-kollaps. Cipramil, ett antidepressivt läkemedel, förekom i två rapporter. I två rapporter har blödningar rapporterats, en med cerebral och subdural blödning respektive en med subaraknoidal blödning. I båda dessa rapporter förekom också andra misstänkta läkemedel som kan påverka koagulationsförmågan.
10(20) Risperdal, ett neuroleptikum för behandling av psykoser, förekom i två rapporter. I ena rapporten har ett malignt neuroleptikasyndrom rapporterats, vilket är en känd men sällsynt biverkning av läkemedlet. I andra rapporten har hjärtsvikt rapporterats. I bakomliggande sjukdomshistoria fanns en tilltagande kärlsjukdom. L-läkemedel Tio procent (15 av 149) var läkemedel med ATC-kod L (cytostatiska/cytotoxiska medel och immunstimulerande och immunhämmande medel) med inrapporterade cirkulations-, blod-, luftvägs- och infektionsassocierade biverkningar. Dessa läkemedel har kända allvarliga biverkningar och ges ofta till patienter med svår bakomliggande sjukdom. Remicade, Fludara och Enbrel förekom i tre, två respektive två rapporter. M-läkemedel Fem procent (7 av 149) var läkemedel med ATC-kod M (medel för rörelseapparaten). Vioxx, som är ett antiinflammatoriskt medel med smärtlindrande och febernedsättande effekt, förekom i två rapporter. I en rapport har hjärtsvikt rapporterats. I bakomliggande sjukdomshistoria fanns svår reumatoid artrit och även ett immunhämmande läkemedel som misstänkt läkemedel. I en rapport har subaraknoidalblödning rapporterats. Citalopram och ett antikoagulantium fanns även som misstänkta läkemedel (Se ovan under Cipramil). C-läkemedel Fem procent (7 av 149) var läkemedel med ATC-kod C (medel för hjärta och kretslopp). Spironolakton Pfizer, ett vätskedrivande och blodtryckssänkande medel, förekom i två rapporter. I en rapport har epidermal nekrolys, en allvarlig hudreaktion, rapporterats, där även flera andra misstänkta läkemedel förelåg. I en rapport har elektrolytrubbning, kreatininstegring och hjärtstillestånd rapporterats, där även diklofenak fanns som misstänkt läkemedel. I bakomliggande sjukdomshistoria fanns kärlkramp, hjärtsvikt och förmaksflimmer.
11(20) Tabell VII. Tio-i-topp rapporterade läkemedel med dödsfall, som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen år 2003. Preparatnamn (ATC-kod) Antal rapporter Andel rapporter i % (Antal dödsfall) Waran (B) 52 51 Trombyl (B) 13 13 Klexane (B) 6 6 Fragmin (B) 5 5 Plavix (B) 5 5 Remicade (L) 3 3 Leponex (N) 3 3 Actilyse (B) 2 3 Spironolakton Pfizer (C) 2 2 Fludara (L) 2 2 Enbrel (L) 2 2 Vioxx (M) 2 2 Clozapine Alpharma 2 2
12(20) (N) Risperidal (N) 2 2 Cipramil (N) 2 2 Fördelningen av biverkningar på diagnosgrupper Fördelning av biverkningar på diagnoshuvudgrupper visar att de mest rapporterade biverkningarna var, liksom år 2002, hudbiverkningar, allmänna symtom, neurologiska biverkningar och biverkningar från magtarmkanalen. Allmänna symtom innefattar många ospecifika reaktioner, t.ex. immunologiska reaktioner, medvetanderubbning, temperatur och viktpåverkan. Lokal reaktion, feber, exantem, urtikaria och klåda, i fallande ordning, var de mest frekvent rapporterade biverkningarna (Tabell VIII). När det gäller rapporterade allvarliga biverkningar dominerade blodbiverkningar och allmänna symtom. Blödning i hjärnan, feber (som del i allmän reaktion) och anafylaktisk reaktion var de mest frekvent rapporterade biverkningarna i rapporter som har bedömts som allvarliga. I rapporter som har bedömts som allvarliga har antingen förloppet eller någon av de rapporterade biverkningarna bedömts som allvarliga (Tabell VIIII). Vid dödsfall, som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen, var 62 % av rapporterade biverkningar blodbiverkningar. Cerebral blödning var den mest frekvent rapporterade biverkningen som har rapporterats i 42 % av dessa rapporter (Tabell X).
13(20) Tabell VIII. Tio-i-topp mest frekvent rapporterade biverkningar totalt Rapporterad biverkning Antal biverkningar (%) Lokal reaktion 259 (7) Feber 243 (7) Exantem 173 (5) Urtikaria 148 (4) Klåda 133 (4) Angioödem 96 (3) Illamående 91 (3) Yrsel 88 (2) Huvudvärk 83 (2) Blödning cerebral 78 (2)
14(20) Tabell VIIII. Tio-i-topp mest frekvent rapporterade allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) Rapporterad biverkning Antal allvarliga biverkningar (%) Blödning cerebral 78 (5) Feber 57 (4) Anafylaktisk reaktion 53 (4) Angioödem 41 (3) Trombocytopeni 37 (3) Mixed liver reaktion 36 (3) Anemi 29 (2) Hyponatremi 29 (2) GI blödning uns 28 (2) Urtikaria 28 (2) Yrsel 28 (2)
15(20) Tabell X. Tio-i-topp mest frekvent rapporterade biverkningar vid dödsfall, som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen Rapporterad biverkning Antal biverkningar i dödsfall, som bedömts ha ett samband med läkemedelsreaktionen (%) Blödning cerebral 43 (42) Blödning retroperitoneal 8 (8) Blödning subdural 6 (6) Mors subita 4 (4) Blödning 3 (3) Blödning intraabdominell 3 (3) Lungemboli 3 (3) Lungfibros 3 (3) Sepsis 2 (3) Blödning subaraknoidal 2 (3) GI blödning uns 2 (3) Hjärtinfarkt 2 (3) Hjärtsvikt 2 (3)
16(20) Mixed liver recation 2 (3) Mjölksyraacidos 2 (3) Neutropeni 2 (3) Återrapportering till hälso- och sjukvården Ovanstående sammanställning med biverkningsdata för år 2003, från det nationella biverkningsregistret, är en fortsättning på återrapporteringen till hälso- och sjukvården, vilken utför ett viktigt arbete genom att rapportera misstänkta biverkningar. De mest rapporterade läkemedlen är läkemedel med stor användning. Majoriteten av dödsfallen är kopplade till välkända risker. Läkemedelsverket (LV) försöker även verka för en bättre biverkningsrapportering genom att uppmana sjukvården till ökad rapportering. Likaså pågår för närvarande en genomgripande utredning av det nuvarande rapporteringssystemet för att ta fram en förenklad rapporteringsrutin vilket skulle underlätta för sjukvården. Den nationella biverkningsrapporteringen, s.k. spontanrapporteringen, kan bidra främst med kunskap om sällsynta biverkningar. Spontanrapporteringen kompletterar information om de vanligaste biverkningarna av läkemedel, vilken normalt hämtas från kliniska vetenskapliga studier inför ett eventuellt godkännande. Vid sidan av spontanrapporteringen hämtas kunskap om misstänkta läkemedelsbiverkningar, s.k. biverkningssignaler, även från andra källor, t.ex. periodiska säkerhetssammanställningar från industrin, epidemiologiska studier, vetenskapliga litteraturen och från andra medlemsländer inom EU och från WHO. Detta ger möjlighet till snabbare och mer heltäckande bedömning av biverkningssignaler. LV ansvarar för att läkemedel ska vara både effektiva och säkra och följas under hela sin livscykel. Detta innebär åtgärder för säkerhetsuppföljning av läkemedel såväl före godkännande som under användning i syfte att snabbt kunna identifiera signaler om misstänkta nya och allvarliga biverkningar av läkemedel samt bedöma om det eventuellt finns en ökad säkerhetsrisk och hur stor denna är.
17(20) Tabell XI. Biverkningsinformation publicerad i LVs tidskrift "Information från Läkemedelsverket" år 2003. Biverkningsinformation LVs tidskrift "Information från Läkemedelsverket" Aggrastat (tirofiban) trombocytaggregationshämmare, heparin och risk för fatala blödningar vid thoraxkirurgi Nr 1 Seroxat (paroxetin) och blödningsrisk Nr 1 Påminnelse: Antabus (disulfiram) kan ge allvarliga leverskador Nr 1 Nytt NSAID parecoxib (Dynastat/ Rayzon/ Xapit) överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner Nr 1 Eprex (epoetin alfa) skall inte ges subkutant till patienter med kronisk njursvikt pga. risken för erytroblastopeni Nr 1 Nefadar (nefazodon) dras tillbaka från marknaden Nr 1 Johannesört kan minska effekten av vissa statiner Nr 1 Desmopressin (Minirin, Nr 2
18(20) Nocturin, Nordurine) kan ge vattenintoxikation och hyponatremi som biverkan Leponex (klozapin) nya säkerhetsrekommendationer i produktresumén med anledning av EU-harmonisering Nr 2 Trombocytopeni med dödlig utgång orsakad av kinin Nr 3 Leverpåverkan av kapslar innehållande grönt te Nr 3 Risperdal ökad förekomst av cerebrovaskulära händelser (CVA) i demensstudier Nr 3 Zyban (bupropion) tvåårsuppföljning Nr 4 Ökad säkerhet för Europas patienter med Eudravigilance Nr 4 Topimax kan orsaka nedsatt svettning och hypertermi Nr 5 Uppföljning och information om hyposensibilisering med Alutard SQ Timotej och Alutard SQ 5- Gräs Nr 5 Tvåårsuppföljning av Reminyl Nr 5
19(20) (galantamin) P-piller påverkar effekten av det antiepileptiska medlet Lamictal (lamotrigin) Nr 5 Hormonsubstitution efter menopaus och risken för bröstcancer Nr 5 Steptase (streptokinas) irit Nr 5 Bristande effekt av ny kombination av hiv-läkemedel i klinisk studie Nr 5 Läkemedelsverket uppmanar hälso- och sjukvårdspersonal att rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar Nr 5 Dridol (droperidol) uppdatering av produktresumén mot bakgrund av hjärteffekter Nr 5 Seroxat (paroxetin) ny utvärdering av risker och nytta Nr 5 Reductil (sibutramin) tvåårsuppföljning Nr 6-7 Rapporter om biverkningar i samband med utbyte av läkemedel Nr 6-7
20(20) COX-hämmare (acetylsalicylsyra, NSAID inklusive coxiber) under graviditet pågående utredning om risk för fosterpåverkan Nr 6-7 Efexor (venlafaxin) kan ge miktionsstörningar Nr 6-7