BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN NeoRecormon 500 IE Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En förfylld injektionsspruta innehåller 500 internationella enheter (IE) motsvarande 4.15 µg epoetin beta (rekombinant humant erytropoietin). 3. LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning. För subkutan eller intravenös injektion. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer - Behandling av anemi vid kroniskt nedsatt njurfunktion (renal anemi) hos patienter i dialysbehandling; - behandling av symptomatisk renal anemi hos patienter som ännu inte erhållit dialysbehandling; - förebyggande av anemi hos prematura barn med en födelsevikt på 750 till 1500 g och en fosterålder på mindre än 34 veckor; - förhindrande av och behandling vid anemi hos vuxna patienter med solida tumörer och behandlade med platinabaserad kemoterapi som har en benägenhet att orsaka anemi (cisplatin: 75 mg/m 2 /cykel, karboplatin: 350 mg/m 2 /cykel); - att öka mängden autologt blod hos patienter i ett predonationsprogram. Dess användning vid denna indikation måste vägas mot den rapporterade ökade risken för tromboemboli. Behandling skall endast ges till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl [6.21-8.07 mmol/l], utan järnbrist) om lagringsmöjligheter av blod saknas eller är otillräckliga när den planerade, omfattande elektiva operationen kräver en stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med NeoRecormon i förfylld spruta skall initieras av läkare med erfarenhet av ovan nämnda indikationer. Då anafylaktiska reaktioner har iakttagits hos enstaka patienter, rekommenderas att första dosen ges under medicinsk övervakning. NeoRecormon i förfylld injektionsspruta är färdig att använda. Endast lösningar som är klara eller lätt opaliserande, färglösa och praktiskt taget utan synbara partiklar får injiceras. NeoRecormon i förfylld spruta är en steril produkt utan konserveringsmedel. Under inga omständigheter får mer än en dos ges per spruta. Behandling av anemiska patienter med kronisk njurinsufficiens Lösningen kan administreras subkutant eller intravenöst. Vid intravenös administration skall lösningen injiceras under ungefär 2 minuter, d.v.s. hos hemodialyspatienter via den arteriovenösa fisteln i slutet av dialysbehandlingen. För icke-hemodialyserade patienter är subkutan injektion alltid att föredraga för undvikande av punktering av perifera kärl. 2

Målet med behandlingen är att öka hematokritvärdet till 30-35% med en ökning av åtminstone 0.5 volym % i veckan. Ett värde på 35% skall inte överskridas. Vid hypertoni eller kardiovaskulära-, cerebrovaskulära- eller perifera kärlsjukdomar skall hematokritökningen per vecka och målvärdet för hematokrit bestämmas individuellt med hänsyn tagen till den kliniska bilden. Hos en del patienter kan det optimala hematokritvärdet ligga under 30%. Behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta indelas i två faser. Korrektionsfasen - Subkutan administration Initialdosen är 3x20 IE/kg kroppsvikt och vecka. Dosen kan ökas var fjärde vecka med 3x20 IE/kg och vecka om ökningen av hematokrit ej är tillräcklig (< 0.5% per vecka). Veckodosen kan också delas i dagliga doser. - Intravenös administration Initialdosen är 3x40 IE/kg och vecka. Dosen kan ökas efter 4 veckor till 80 IE/kg - tre gånger i veckan - och, om ytterligare ökning är nödvändig, med 20 IE/kg tre gånger i veckan med en månads intervall. För båda administrationssätten gäller att den maximala dosen inte skall överstiga 720 IE/kg och vecka. Underhållsfasen För att bibehålla ett hematokritvärde på mellan 30-35% minskas initialt dosen till hälften av den tidigare givna mängden. Därefter justeras dosen i intervall om en eller två veckor, individuellt för patienten (underhållsdos). Resultat från kliniska studier på barn har i genomsnitt visat att ju yngre patienterna är desto högre doser NeoRecormon i förfylld spruta behövs. Emellertid skall det rekommenderade dosschemat följas eftersom det individuella svaret ej kan förutses. Behandling med NeoRecormon i förfylld spruta är vanligtvis en långtidsterapi. Den kan dock avbrytas när som helst om så är nödvändigt. Förebyggande av anemi hos prematura barn Lösningen ges subkutant i en dos av 3x250 IE/kg kroppsvikt och vecka. Behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta skall påbörjas så tidigt som möjligt, helst dag 3 efter födseln. Prematura barn som redan transfunderats när behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta inleds får troligtvis inte samma utbyte av behandlingen som ej transfunderade barn. Behandlingen skall pågå i 6 veckor. Behandling av patienter med solida tumörer Lösningen ges subkutant varvid veckodosen kan delas upp i 3 till 7 engångsdoser. NeoRecormon i förfylld spruta är indicerat om Hb-värde är 13 g/dl (8.07 mmol/l) vid kemoterapins inledning. Den rekommenderade initialdosen är 450 IE/kg och vecka. Om patienten inte svarar tillfredsställande vad gäller hemoglobinvärden inom 4 veckor skall dosen dubbleras. Behandlingen skall fortsätta 3 veckor efter kemoterapins avslutande. Om hemoglobinet sjunker mer än 1 g/dl (0.62 mmol/l) i kemoterapins första cykel trots samtidig behandling med NeoRecormon i förfylld spruta är ytterligare behandling förmodligen inte effektiv. 3

En ökning av hemoglobinvärdet med mer än 2 g/dl (1.24 mmol/l) per månad eller över 14 g/dl (8.79 mmol/l) skall undvikas. Om hemoglobin ökar mer än 2 g/dl per månad skall NeoRecormon dosen först minskas med 50%. Om värdena överstiger 14 g/dl (8.79 mmol/l) skall behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta avbrytas tills ett värde 12 g/dl (7.45 mmol/l) har uppnåtts och sedan återinsättas med 50% av den tidigare veckodosen. Behandling för att öka mängden autologt blod Lösningen ges intravenöst i ungefär 2 minuter eller subkutant. NeoRecormon i förfylld spruta ges två gånger i veckan i 4 veckor. I de fall patienternas hematokritvärden tillåter blodtappning, d.v.s. hematokrit 33% ges NeoRecormon i förfylld spruta vid slutet av bloddonationen. Ett hematokritvärde på 48% skall inte överskridas under hela behandlingsperioden. Dosen måste bestämmas av kirurgerna, individuellt för varje patient, som en funktion av hur stor mängd donerat blod som krävs och den endogena blodkroppsreserven: 1. Mängden donerat blod som krävs beror på den förväntade blodförlusten, användandet av, om nödvändigt, blodsparande åtgärder och patientens fysiska tillstånd. Denna mängd skall vara den kvantitet som förväntas vara tillräcklig för att undvika homologa blodtransfusioner. Den mängd donerat blod som krävs uttrycks i enheter där en enhet i nomogrammet är lika med 180 ml röda blodkroppar. 2. Förmågan att donera blod beror huvudsakligen på patientens blodvolym och det basala hematokritvärdet. Båda variablerna bestämmer den endogena röda blodkroppsreserven, som kan beräknas enligt följande formel. endogen rödablodkroppsreserv = blodvolym (ml)x(hematokrit-33):100 kvinnor: blodvolym (ml) = 41 (ml/kg)xkroppsvikt (kg)+1200 (ml) män: blodvolym (ml) = 44 (ml/kg)xkroppsvikt (kg)+1600 (ml) (kroppsvikt 45 kg) Indikationen för behandling med NeoRecormon i förfylld spruta och endosmängden, om den ges, skall bestämmas av mängden donerat blod som krävs och den endogena rödablodkroppsreserven enligt följande figurer. Kvinna Mängd donerat blod som krävs [enheter] Man Mängd donerat blod som krävs [enheter] 4

Endogen rödablodkroppsreserv [ml] Endogen rödablodkroppsreserv [ml] Engångsdosen beräknad enligt ovan ges två gånger i veckan i 4 veckor. Den maximala dosen skall inte överskrida 1600 IE/kg kroppsvikt och vecka för intravenös administrering eller 1200 IE/kg och vecka vid subkutan administrering. 4.3 Kontraindikationer NeoRecormon i förfylld spruta får inte användas vid dåligt kontrollerad hypertoni eller känd överkänslighet mot någon av beståndsdelarna i läkemedlet. Vid indikationen Behandling för att öka mängden autologt blod, får NeoRecormon i förfylld spruta inte användas till patienter som månaden före behandling drabbats av hjärtinfarkt eller stroke, patienter med instabil angina pectoris, eller patienter som löper risk att drabbas av djup ventrombos t.ex patienter med en venös tromboembolisk sjukdomshistoria. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning NeoRecormon i förfylld spruta skall användas med försiktighet vid refraktär anemi med ökad förekomst av blaster i transformation, epilepsi, trombocytos och kronisk leverinsufficiens. Folsyra- och vitamin B 12 -brist skall uteslutas då dessa bristtillstånd minskar effekten av NeoRecormon i förfylld spruta. Kraftigt aluminiumöverskott beroende på behandling av njurinsufficiens kan minska effekten av NeoRecormon i förfylld spruta. Indikationen för behandling med NeoRecormon i förfylld spruta av nefrosklerotiska patienter som ännu ej dialysbehandlats skall bedömas individuellt eftersom en progress av njurinsufficiensen ej med säkerhet kan uteslutas. Serumkaliumnivåer skall kontrolleras regelbundet under behandling med NeoRecormon i förfylld spruta. Kaliumstegring har rapporterats hos enstaka uremiska patienter som NeoRecormon-behandlats. Emellertid har något kausalt samband ej fastlagts. Om en ökad kaliumnivå observeras bör man överväga att avbryta behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta tills nivån är korrigerad. För användning av NeoRecormon i förfylld spruta i ett autologt donationsprogram måste hänsyn tas till gällande föreskrifter för bloddonation, särskilt: - endast patienter med hematokrit 33% (hemoglobin 11 g/dl [6.83 mmol/l]) skall lämna blod; - särskild försiktighet skall iakttagas med patienter som väger under 50 kg; - varje enskild volym som tappas skall inte överstiga ca.12% av patientens beräknade blodvolym. Behandling skall reserveras för patienter hos vilka det anses vara av särskild betydelse att undvika homolog blodtransfusion med beaktande av riskerna/fördelarna med homologa blodtransfusioner. Missbruk hos friska personer kan leda till en kraftig ökning av hematokritvärdet. Detta kan leda till livshotande hjärta/kärl-komplikationer. 5

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner De hittills kända kliniska erfarenheterna av NeoRecormon i förfylld spruta talar inte för någon interaktion med andra läkemedel. Djurexperiment visar att epoetin beta inte potentierar myelotoxiciteten hos cytostatika såsom etoposid, cisplatin, cyklofosfamid och fluorouracil. 4.6 Användning under graviditet och amning Djurstudier visar att inga teratogena effekter uppkommer under terapeutiska förhållanden. Det saknas tillräcklig erfarenhet beträffande graviditet och amning. NeoRecormon i förfylld spruta skall endast användas under graviditet och amning om de potentiella fördelarna överväger de potentiella riskerna. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner NeoRecormon i förfylld spruta har ingen effekt på förmågan att köra bil eller handha maskinell utrustning. 4.8 Biverkningar Kardiovaskulära systemet - Anemiska patienter med kronisk njurinsufficiens Den vanligaste biverkan vid behandling med NeoRecormon i förfylld spruta är blodtrycksstegring eller försämring av befintlig hypertoni, särskilt vid snabb hematokritökning. Blodtrycksstegringen kan behandlas med läkemedel. Om den ej kan kontrolleras med läkemedelsbehandling rekommenderas ett tillfälligt avbrott i behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta. Särskilt i början av behandlingen rekommenderas en regelbunden kontroll av blodtrycket, även mellan dialysbehandlingarna. Hypertensiv kris med encefalopatiliknande symtom (t.ex. huvudvärk, omtöckningstillstånd, motoriska problem - såsom talsvårigheter eller försämrad gång och epileptiska krampanfall) kan förekomma även hos enstaka patienter med normalt eller lågt blodtryck. Detta kräver omedelbar åtgärd av läkare och intensiv medicinsk vård. Plötslig, stickande, migränliknande huvudvärk är ett observandum och kan vara en varningssignal. - Patienter med solida tumörer En tillfällig ökning av blodtrycket kan förekomma. Detta kan behandlas med läkemedel. Blodtryckskontroller rekommenderas därför särskilt i inledningsfasen. Tillfällig huvudvärk kan också förekomma. Blod - Anemiska patienter med kronisk njurinsufficiens En måttlig, inom normalgränserna liggande, och dosberoende trombocytökning kan uppträda vid behandling med NeoRecormon i förfylld spruta, särskilt efter intravenös tillförsel. Denna går tillbaka under fortsatt behandling. Utveckling av trombocytos är mycket sällsynt. Det rekommenderas att trombocytvärdet kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen. En regelbunden ökning av heparindosen under hemodialysbehandling behövs vid behandling med NeoRecormon i förfylld spruta beroende på hematokritökningen. Tilltäppning av dialyssystemet kan förekomma om hepariniseringen ej är optimal. 6

Shunttromboser kan förekomma, särskilt hos patienter med en tendens till lågt blodtryck eller vars arteriovenösa fistel företer komplikationer (t.ex. stenoser, aneurysm). Tidig revision av shunten och blodproppsprofylax genom tillförsel av t.ex. acetylsalicylsyra rekommenderas hos dessa patienter. I de flesta fall observeras en sänkning av serumjärn samtidigt med höjningen av hematokriten. Oral järnsubstitution, 200-300 mg Fe 2+ /dag rekommenderas därför till alla patienter med ferritinvärden under 100 µg/l eller transferrinmättnad under 20%. Dessutom har en tillfällig ökning av serumkalium- och fosfatnivåer observerats i enstaka fall. Dessa parametrar skall regelbundet kontrolleras. - Prematura barn I de flesta fall ses en sänkning av serumferritinnivåerna. Oral järnbehandling skall därför inledas så snart som möjligt (senast dag 14 efter födseln ) med 2 mg Fe 2+ /dag. Järndosen skall modifieras efter serumferritinnivån. Om serumferritinnivån ligger under 100 µg/l eller om det finns andra tecken på järnbrist, skall Fe 2+ tillförseln ökas till 5-10 mg Fe 2+ per dag. Järnbehandlingen skall pågå tills alla tecken på järnbrist försvunnit. Eftersom en lätt ökning av trombocytantalet kan förekomma, särskilt upp till dag 12-14 efter födseln, skall trombocyterna kontrolleras regelbundet. - Patienter med solida tumörer Hos några patienter har en serumjärnsänkning observerats. Därför rekommenderas oral järnsubstitution 200-300 mg Fe 2+ /dag till alla patienter med serumferritinvärden under 100 µg/l eller transferrinmättnad under 20%. Trots att ingen ökning av tromboemboliska komplikationer har observerats i kliniska prövningar skall trombocytvärdet kontrolleras med jämna mellanrum. - Patienter i ett autologt blodpredonationsprogram En ökning av trombocyterna kan förekomma, framförallt inom normalområdet. Därför rekommenderas kontroll av trombocytvärdet minst en gång i veckan. Om en ökning av trombocyterna på mer än 150x10 9 /l föreligger eller en trombocytökning över normalgränsen, skall behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta avbrytas. Patienter i ett autologt predonationsprogram har rapporterats visa en något ökad förekomst av tromboembolier. Ett kausalt samband med behandling med NeoRecormon i förfylld spruta har dock ej kunnat fastställas. Eftersom det finns indikationer på att tillfällig järnbrist förekommer skall alla patienter behandlas med 300 mg Fe 2+ oralt per dag från inledningen av behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta tills normalisering av ferritinvärdet erhållits. Om järnbrist uppträder, trots oral järntillförsel, (ferritin under eller lika med 20 µg/l eller transferrinmättnad under 20%) skall ytterligare intravenös tillförsel av järn övervägas. Övrigt I sällsynta fall kan hudreaktioner såsom utslag, klåda, nässelutslag och reaktioner vid injektionsstället förekomma. I enstaka fall har anafylaktiska reaktioner iakttagits. I kontrollerade kliniska prövningar har dock ingen ökad förekomst av överkänslighetsreaktioner iakttagits. 4.9 Överdosering Den terapeutiska gränsen för NeoRecormon i förfylld spruta är mycket vid. Inga symtom av förgiftning har observerats även vid mycket höga serumnivåer. 7

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Medel vid anemier; ATC-kod: B03XA Epoetin beta är i sin aminosyra- och kolhydratsammansättning identiskt med erytropoietin som har isolerats i urin från anemiska patienter. Erytropoietin är ett glykoprotein som stimulerar bildningen av erytrocyter från prekursorer till stamceller. Det verkar som en mitosstimulerande faktor och ett differentierande hormon. Den biologiska effekten av epoetin beta har påvisats efter intravenös och subkutan administrering i olika djurmodeller in vivo (normala och uremiska råttor, möss med polycytemi och hundar). Efter tillförsel av epoetin beta ökar antalet erytrocyter och retikulocyter samt ökar Hb-värdet och 59 Fe-upptagningsförmågan. Ett ökat 3 H-thymidinupptag i erytroida kärnförande mjältceller har setts in vitro (cellkultur av musmjälte) efter inkubering med epoetin beta. Studier av cellkulturer av human benmärg visade att epoetin beta stimulerar erytropoiesen specifikt och ej påverkar leukopoiesen. Cytotoxisk påverkan av epoetin beta på benmärg eller humana hudceller har ej iakttagits. Varken prekliniska eller kliniska undersökningar har visat någon påverkan av epoetin beta på tumörtillväxt. Efter endosadministrering av epoetin beta sågs inga beteendeförändringar eller förändringar av rörelseförmågan hos möss eller någon påverkan på cirkulations- eller andningsorgan hos hund. Det finns inga tecken på utveckling av neutraliserande antikroppar mot epoetin beta hos människa. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Farmakokinetiska undersökningar på friska försökspersoner och uremiska patienter visar att halveringstiden för intravenöst administrerat epoetin beta är mellan 4 och 12 timmar och att distributionsvolymen motsvarar en till två gånger plasmavolymen. Analoga resultat har erhållits i djurförsök hos uremiska och normala råttor. Efter subkutan administrering av Epoetin beta hos uremiska patienter resulterar den förlängda absorptionen i en serumkoncentrationsplatå, varvid den maximala koncentrationen nås efter i genomsnitt 12-28 timmar. Den terminala halveringstiden är längre än efter intravenös administrering med ett genomsnitt på 13-28 timmar. Biotillgängligheten för Epoetin beta efter subkutan administrering är mellan 23 och 42% jämfört med intravenös administrering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akut toxicitet: Endosadministrering med Epoetin beta 6000 IE/kg kroppsvikt hos hund och doserna 3; 30; 300; 3000 eller 30,000 IE/kg kroppsvikt hos råtta visade inte några tecken på toxisk skada. Kronisk toxicitet: 8

I 3-månaders toxicitetsstudier på råtta med doser upp till 10,000 IE/kg kroppsvikt dagligen eller hos hundar i doser upp till 3000 IE/kg kroppsvikt dagligen antingen subkutant eller intravenöst sågs inga tecken på toxicitet förutom fibrotiska förändringar i benmärgen som uppträdde om hematokritvärdena översteg 80%. En ytterligare studie på hundar visade att myelofibros ej uppträder om hematokritnivån hålls under 60%. Fyndet av myelofibros är därför kliniskt irrelevant för människa. Carcinogenicitet: På proliferation av icke-hematologiska normala eller maligna celler in vitro eller transplanterbara tumörer in vivo sågs ingen effekt av Epoetin beta. En carcinogenicitetsstudie av homologt erytropoietin till möss visade inga tecken till någon proliferativ eller tumörframkallande potential. Mutagenicitet: Epoetin beta visade inga tecken till gentoxisk potential i Ames test, i mikronukleära test, i in vitro HGPRT test eller i kromosom aberrationstest på human lymfocytodling. Reproduktionstoxikologi: Studier på råtta och kanin visade inga tecken på embryotoxiska, fetotoxiska eller teratogena egenskaper. Inga fertilitetsförändringar iakttogs. En peripostnatal toxicitetsstudie visade inga biverkningar hos dräktiga/diande honor och inte heller någon påverkan på konceptionsutveckling eller avkomma. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Karbamid, natriumklorid, polysorbat 20, natriumdivätefosfat, dinatriummonovätefosfat, kalciumklorid, glycin, leucin, isoleucin, treonin, glutaminsyra, fenylalanin, vatten för injektionsvätskor. 6.2 Blandbarhet För att undvika inkompatibiliteter eller aktivitetsförlust blanda inte med andra läkemedel eller infusionslösningar. 6.3 Hållbarhet NeoRecormon i förfylld spruta är hållbar i 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar NeoRecormon i förfylld spruta måste kontinuerligt förvaras i kylskåp vid en temperatur av 2 C-8 C hos grossisten och på apoteket. Patienten måste också kontinuerligt förvara preparatet i kylskåp vid en temperatur av 2 C- 8 C. För att underlätta ambulatorisk användning kan preparatet förflyttas från sådan förvaring under en enstaka period av maximalt 3 dagar i rumstemperatur (upp till 25 C). 9

6.5 Förpackningstyp och innehåll En förpackning innehåller: 1 eller 6 förfyllda injektionssprutor med injektionsvätska, lösning och 1 eller 6 nålar 30G1/2. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Tvätta först händerna! 1. Ta en injektionsspruta från förpackningen och kontrollera att lösningen är klar, färglös och i stort sett utan synliga partiklar. Avlägsna locket på injektionssprutan. 2. Ta en injektionsnål från förpackningen, sätt fast den på injektionssprutan och ta bort skyddslocket på injektionsnålen. 3. Ta bort luft från injektionssprutan och nålen genom att hålla injektionssprutan vertikalt och försiktigt pressa kolven uppåt. Fortsätt att pressa kolven tills injektionssprutan innehåller den mängd NeoRecormon som ordinerats. 4. Rengör huden på injektionsstället med en alkoholtuss. Skapa hudveck genom att klämma ihop huden mellan tummen och pekfingret. Håll i injektionssprutans cylinder nära nålen och stick in nålen i hudvecket med en snabb och säker rörelse. Injicera NeoRecormon lösning. Dra tillbaka sprutan snabbt och tryck med en torr steril bomullstuss på injektionsstället. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116; 68305 Mannheim 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET OVER LÄKEMEDEL EU/1/97/031/025-026 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE / FÖRNYAT GODKÄNNANDE Den 2 april 1998 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Den 3 juli 1998 10

Endogen rödablodkroppsreserv [ml] Endogen rödablodkroppsreserv [ml] Engångsdosen beräknad enligt ovan ges två gånger i veckan i 4 veckor. Den maximala dosen skall inte överskrida 1600 IE/kg kroppsvikt och vecka för intravenös administrering eller 1200 IE/kg och vecka vid subkutan administrering. 4.3 Kontraindikationer NeoRecormon i förfylld spruta får inte användas vid dåligt kontrollerad hypertoni eller känd överkänslighet mot någon av beståndsdelarna i läkemedlet. Vid indikationen Behandling för att öka mängden autologt blod, får NeoRecormon i förfylld spruta inte användas till patienter som månaden före behandling drabbats av hjärtinfarkt eller stroke, patienter med instabil angina pectoris, eller patienter som löper risk att drabbas av djup ventrombos t.ex patienter med en venös tromboembolisk sjukdomshistoria. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning NeoRecormon i förfylld spruta skall användas med försiktighet vid refraktär anemi med ökad förekomst av blaster i transformation, epilepsi, trombocytos och kronisk leverinsufficiens. Folsyra- och vitamin B 12 -brist skall uteslutas då dessa bristtillstånd minskar effekten av NeoRecormon i förfylld spruta. Kraftigt aluminiumöverskott beroende på behandling av njurinsufficiens kan minska effekten av NeoRecormon i förfylld spruta. Indikationen för behandling med NeoRecormon i förfylld spruta av nefrosklerotiska patienter som ännu ej dialysbehandlats skall bedömas individuellt eftersom en progress av njurinsufficiensen ej med säkerhet kan uteslutas. Serumkaliumnivåer skall kontrolleras regelbundet under behandling med NeoRecormon i förfylld spruta. Kaliumstegring har rapporterats hos enstaka uremiska patienter som NeoRecormon-behandlats. Emellertid har något kausalt samband ej fastlagts. Om en ökad kaliumnivå observeras bör man överväga att avbryta behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta tills nivån är korrigerad. För användning av NeoRecormon i förfylld spruta i ett autologt donationsprogram måste hänsyn tas till gällande föreskrifter för bloddonation, särskilt: - endast patienter med hematokrit 33% (hemoglobin 11 g/dl [6.83 mmol/l]) skall lämna blod; - särskild försiktighet skall iakttagas med patienter som väger under 50 kg; - varje enskild volym som tappas skall inte överstiga ca.12% av patientens beräknade blodvolym. Behandling skall reserveras för patienter hos vilka det anses vara av särskild betydelse att undvika homolog blodtransfusion med beaktande av riskerna/fördelarna med homologa blodtransfusioner. Missbruk hos friska personer kan leda till en kraftig ökning av hematokritvärdet. Detta kan leda till livshotande hjärta/kärl-komplikationer. 14

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner De hittills kända kliniska erfarenheterna av NeoRecormon i förfylld spruta talar inte för någon interaktion med andra läkemedel. Djurexperiment visar att epoetin beta inte potentierar myelotoxiciteten hos cytostatika såsom etoposid, cisplatin, cyklofosfamid och fluorouracil. 4.6 Användning under graviditet och amning Djurstudier visar att inga teratogena effekter uppkommer under terapeutiska förhållanden. Det saknas tillräcklig erfarenhet beträffande graviditet och amning. NeoRecormon i förfylld spruta skall endast användas under graviditet och amning om de potentiella fördelarna överväger de potentiella riskerna. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner NeoRecormon i förfylld spruta har ingen effekt på förmågan att köra bil eller handha maskinell utrustning. 4.8 Biverkningar Kardiovaskulära systemet - Anemiska patienter med kronisk njurinsufficiens Den vanligaste biverkan vid behandling med NeoRecormon i förfylld spruta är blodtrycksstegring eller försämring av befintlig hypertoni, särskilt vid snabb hematokritökning. Blodtrycksstegringen kan behandlas med läkemedel. Om den ej kan kontrolleras med läkemedelsbehandling rekommenderas ett tillfälligt avbrott i behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta. Särskilt i början av behandlingen rekommenderas en regelbunden kontroll av blodtrycket, även mellan dialysbehandlingarna. Hypertensiv kris med encefalopatiliknande symtom (t.ex. huvudvärk, omtöckningstillstånd, motoriska problem - såsom talsvårigheter eller försämrad gång och epileptiska krampanfall) kan förekomma även hos enstaka patienter med normalt eller lågt blodtryck. Detta kräver omedelbar åtgärd av läkare och intensiv medicinsk vård. Plötslig, stickande, migränliknande huvudvärk är ett observandum och kan vara en varningssignal. - Patienter med solida tumörer En tillfällig ökning av blodtrycket kan förekomma. Detta kan behandlas med läkemedel. Blodtryckskontroller rekommenderas därför särskilt i inledningsfasen. Tillfällig huvudvärk kan också förekomma. Blod - Anemiska patienter med kronisk njurinsufficiens En måttlig, inom normalgränserna liggande, och dosberoende trombocytökning kan uppträda vid behandling med NeoRecormon i förfylld spruta, särskilt efter intravenös tillförsel. Denna går tillbaka under fortsatt behandling. Utveckling av trombocytos är mycket sällsynt. Det rekommenderas att trombocytvärdet kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen. En regelbunden ökning av heparindosen under hemodialysbehandling behövs vid behandling med NeoRecormon i förfylld spruta beroende på hematokritökningen. Tilltäppning av dialyssystemet kan förekomma om hepariniseringen ej är optimal. 15

Shunttromboser kan förekomma, särskilt hos patienter med en tendens till lågt blodtryck eller vars arteriovenösa fistel företer komplikationer (t.ex. stenoser, aneurysm). Tidig revision av shunten och blodproppsprofylax genom tillförsel av t.ex. acetylsalicylsyra rekommenderas hos dessa patienter. I de flesta fall observeras en sänkning av serumjärn samtidigt med höjningen av hematokriten. Oral järnsubstitution, 200-300 mg Fe 2+ /dag rekommenderas därför till alla patienter med ferritinvärden under 100 µg/l eller transferrinmättnad under 20%. Dessutom har en tillfällig ökning av serumkalium- och fosfatnivåer observerats i enstaka fall. Dessa parametrar skall regelbundet kontrolleras. - Prematura barn I de flesta fall ses en sänkning av serumferritinnivåerna. Oral järnbehandling skall därför inledas så snart som möjligt (senast dag 14 efter födseln ) med 2 mg Fe 2+ /dag. Järndosen skall modifieras efter serumferritinnivån. Om serumferritinnivån ligger under 100 µg/l eller om det finns andra tecken på järnbrist, skall Fe 2+ tillförseln ökas till 5-10 mg Fe 2+ per dag. Järnbehandlingen skall pågå tills alla tecken på järnbrist försvunnit. Eftersom en lätt ökning av trombocytantalet kan förekomma, särskilt upp till dag 12-14 efter födseln, skall trombocyterna kontrolleras regelbundet. - Patienter med solida tumörer Hos några patienter har en serumjärnsänkning observerats. Därför rekommenderas oral järnsubstitution 200-300 mg Fe 2+ /dag till alla patienter med serumferritinvärden under 100 µg/l eller transferrinmättnad under 20%. Trots att ingen ökning av tromboemboliska komplikationer har observerats i kliniska prövningar skall trombocytvärdet kontrolleras med jämna mellanrum. - Patienter i ett autologt blodpredonationsprogram En ökning av trombocyterna kan förekomma, framförallt inom normalområdet. Därför rekommenderas kontroll av trombocytvärdet minst en gång i veckan. Om en ökning av trombocyterna på mer än 150x10 9 /l föreligger eller en trombocytökning över normalgränsen, skall behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta avbrytas. Patienter i ett autologt predonationsprogram har rapporterats visa en något ökad förekomst av tromboembolier. Ett kausalt samband med behandling med NeoRecormon i förfylld spruta har dock ej kunnat fastställas. Eftersom det finns indikationer på att tillfällig järnbrist förekommer skall alla patienter behandlas med 300 mg Fe 2+ oralt per dag från inledningen av behandlingen med NeoRecormon i förfylld spruta tills normalisering av ferritinvärdet erhållits. Om järnbrist uppträder, trots oral järntillförsel, (ferritin under eller lika med 20 µg/l eller transferrinmättnad under 20%) skall ytterligare intravenös tillförsel av järn övervägas. Övrigt I sällsynta fall kan hudreaktioner såsom utslag, klåda, nässelutslag och reaktioner vid injektionsstället förekomma. I enstaka fall har anafylaktiska reaktioner iakttagits. I kontrollerade kliniska prövningar har dock ingen ökad förekomst av överkänslighetsreaktioner iakttagits. 4.9 Överdosering Den terapeutiska gränsen för NeoRecormon i förfylld spruta är mycket vid. Inga symtom av förgiftning har observerats även vid mycket höga serumnivåer. 16

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Medel vid anemier; ATC-kod: B03XA Epoetin beta är i sin aminosyra- och kolhydratsammansättning identiskt med erytropoietin som har isolerats i urin från anemiska patienter. Erytropoietin är ett glykoprotein som stimulerar bildningen av erytrocyter från prekursorer till stamceller. Det verkar som en mitosstimulerande faktor och ett differentierande hormon. Den biologiska effekten av epoetin beta har påvisats efter intravenös och subkutan administrering i olika djurmodeller in vivo (normala och uremiska råttor, möss med polycytemi och hundar). Efter tillförsel av epoetin beta ökar antalet erytrocyter och retikulocyter samt ökar Hb-värdet och 59 Fe-upptagningsförmågan. Ett ökat 3 H-thymidinupptag i erytroida kärnförande mjältceller har setts in vitro (cellkultur av musmjälte) efter inkubering med epoetin beta. Studier av cellkulturer av human benmärg visade att epoetin beta stimulerar erytropoiesen specifikt och ej påverkar leukopoiesen. Cytotoxisk påverkan av epoetin beta på benmärg eller humana hudceller har ej iakttagits. Varken prekliniska eller kliniska undersökningar har visat någon påverkan av epoetin beta på tumörtillväxt. Efter endosadministrering av epoetin beta sågs inga beteendeförändringar eller förändringar av rörelseförmågan hos möss eller någon påverkan på cirkulations- eller andningsorgan hos hund. Det finns inga tecken på utveckling av neutraliserande antikroppar mot epoetin beta hos människa. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Farmakokinetiska undersökningar på friska försökspersoner och uremiska patienter visar att halveringstiden för intravenöst administrerat epoetin beta är mellan 4 och 12 timmar och att distributionsvolymen motsvarar en till två gånger plasmavolymen. Analoga resultat har erhållits i djurförsök hos uremiska och normala råttor. Efter subkutan administrering av Epoetin beta hos uremiska patienter resulterar den förlängda absorptionen i en serumkoncentrationsplatå, varvid den maximala koncentrationen nås efter i genomsnitt 12-28 timmar. Den terminala halveringstiden är längre än efter intravenös administrering med ett genomsnitt på 13-28 timmar. Biotillgängligheten för Epoetin beta efter subkutan administrering är mellan 23 och 42% jämfört med intravenös administrering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akut toxicitet: Endosadministrering med Epoetin beta 6000 IE/kg kroppsvikt hos hund och doserna 3; 30; 300; 3000 eller 30,000 IE/kg kroppsvikt hos råtta visade inte några tecken på toxisk skada. Kronisk toxicitet: 17

I 3-månaders toxicitetsstudier på råtta med doser upp till 10,000 IE/kg kroppsvikt dagligen eller hos hundar i doser upp till 3000 IE/kg kroppsvikt dagligen antingen subkutant eller intravenöst sågs inga tecken på toxicitet förutom fibrotiska förändringar i benmärgen som uppträdde om hematokritvärdena översteg 80%. En ytterligare studie på hundar visade att myelofibros ej uppträder om hematokritnivån hålls under 60%. Fyndet av myelofibros är därför kliniskt irrelevant för människa. Carcinogenicitet: På proliferation av icke-hematologiska normala eller maligna celler in vitro eller transplanterbara tumörer in vivo sågs ingen effekt av Epoetin beta. En carcinogenicitetsstudie av homologt erytropoietin till möss visade inga tecken till någon proliferativ eller tumörframkallande potential. Mutagenicitet: Epoetin beta visade inga tecken till gentoxisk potential i Ames test, i mikronukleära test, i in vitro HGPRT test eller i kromosom aberrationstest på human lymfocytodling. Reproduktionstoxikologi: Studier på råtta och kanin visade inga tecken på embryotoxiska, fetotoxiska eller teratogena egenskaper. Inga fertilitetsförändringar iakttogs. En peripostnatal toxicitetsstudie visade inga biverkningar hos dräktiga/diande honor och inte heller någon påverkan på konceptionsutveckling eller avkomma. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Karbamid, natriumklorid, polysorbat 20, natriumdivätefosfat, dinatriummonovätefosfat, kalciumklorid, glycin, leucin, isoleucin, treonin, glutaminsyra, fenylalanin, vatten för injektionsvätskor. 6.2 Blandbarhet För att undvika inkompatibiliteter eller aktivitetsförlust blanda inte med andra läkemedel eller infusionslösningar. 6.3 Hållbarhet NeoRecormon i förfylld spruta är hållbar i 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar NeoRecormon i förfylld spruta måste kontinuerligt förvaras i kylskåp vid en temperatur av 2 C-8 C hos grossisten och på apoteket. Patienten måste också kontinuerligt förvara preparatet i kylskåp vid en temperatur av 2 C- 8 C. För att underlätta ambulatorisk användning kan preparatet förflyttas från sådan förvaring under en enstaka period av maximalt 3 dagar i rumstemperatur (upp till 25 C). 18

6.5 Förpackningstyp och innehåll En förpackning innehåller: 1 eller 6 förfyllda injektionssprutor med injektionsvätska, lösning och 1 eller 6 nålar 26G1/2. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Tvätta först händerna! 1. Ta en injektionsspruta från förpackningen och kontrollera att lösningen är klar, färglös och i stort sett utan synliga partiklar. Avlägsna locket på injektionssprutan. 2. Ta en injektionsnål från förpackningen, sätt fast den på injektionssprutan och ta bort skyddslocket på injektionsnålen. 3. Ta bort luft från injektionssprutan och nålen genom att hålla injektionssprutan vertikalt och försiktigt pressa kolven uppåt. Fortsätt att pressa kolven tills injektionssprutan innehåller den mängd NeoRecormon som ordinerats. 4. Rengör huden på injektionsstället med en alkoholtuss. Skapa hudveck genom att klämma ihop huden mellan tummen och pekfingret. Håll i injektionssprutans cylinder nära nålen och stick in nålen i hudvecket med en snabb och säker rörelse. Injicera NeoRecormon lösning. Dra tillbaka sprutan snabbt och tryck med en torr steril bomullstuss på injektionsstället. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116; 68305 Mannheim 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET OVER LÄKEMEDEL EU/1/97/031/027-028 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE / FÖRNYAT GODKÄNNANDE Den 2 april 1998 11. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Den 3 juli 1998 19