BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKA, ADMINISTRERINGSSÄTT AV LÄKEMEDLET SAMT SÖKANDE I MEDLEMSSTATERNA 1
Medlemsstat EU/EES Österrike Belgien Danmark Finland Frankrike Irland Italien Sökanden Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Levact 2.5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2,5 mg/ml Pulver till koncentrat till Ribomustin 2,5 mg/ml Pulver till koncentrat till Ribomustin 2,5 mg/ml Pulver till koncentrat till Ribomustin 2,5 mg/ml Pulver till koncentrat till 2
Medlemsstat EU/EES Luxemburg Norge Polen Spanien Storbritannien Sökanden Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Ribomustin 2,5 mg/ml Pulver till koncentrat till 3
BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL POSITIVT YTTRANDE 4
VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV LEVACT MED SYNONYMER (SE BILAGA I) Levact innehåller bendamustin, som är ett alkylerande antitumörmedel som verkar genom att hämma matrixfunktionerna i DNA samt DNA-syntes och -reparation. Bendamustin har använts kliniskt som antineoplastisk agent i Tyska demokratiska republiken sedan 1971 och det finns därmed en omfattande klinisk erfarenhet av bendamustin i. I november 2007 lämnades en ansökan om decentraliserat förfarande in för följande tre indikationer: förstahandsbehandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL), förstahandsbehandling av långt framskridet indolent non-hodgkins-lymfom (NHL) hos rituximab-refraktära patienter och långt framskridet multipelt myelom (MM). Under detta förfarande enades samtliga inblandade medlemsstater om indikationen för KLL, men inte om indikationerna för MM och NHL. Flera av de berörda medlemsstaterna tog upp eventuella allvarliga folkhälsorisker vad gäller läkemedlets effekt för dessa indikationer, mot bakgrund av att det inte hade påvisats att läkemedlet har en effekt som inte är sämre eller bättre jämfört med väletablerade kemoterapier som rekommenderas i internationella riktlinjer. Förfarandet hänsköts senare till CHMP. Effekten av bendamustin vid multipelt myelom (MM) Sökanden tillhandahöll data från en prospektiv, randomiserad, kontrollerad, pivotal multicenterprövning där man jämförde effekten av förstahandskemoterapi med bendamustin och prednison (BP) med effekten av behandling med melfalan och prednison (MP) hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom. Primär endpoint var tid till behandlingssvikt (TTF) och sekundära endpoints var överlevnadstid, överlevnadsfrekvens efter 2 år, remissionsfrekvens och remissionsvaraktighet, toxicitet, livskvalitet och korsresistens. Patienterna i BP-gruppen uppvisade en längre TTF (14 jämfört med 9 månader) och en högre procentandel fullständig remission (32 % jämfört med 11 %). Enligt CHMP:s cancerriktlinjer (CPMP/EWP/205/95/Rev.3/Corr.) kan effekten inte utvärderas om TTF är primär endpoint. Sökanden lämnade därför in en retrospektiv beräkning av progressionsfri överlevnad (PFS) som visade på en fördel för BP-gruppen (15 jämfört med 12 månader), som dock var av statistisk gränssignifikans. I BP-gruppen var endast den totala responsfrekvensen (ORR) och frekvensen för fullständig remission bättre. Trots att remissionsvaraktigheten var längre i BP-gruppen (18 jämfört med 12 månader) var den totala överlevnaden ungefär densamma (35 jämfört med 33 månader). Den prospektivt planerade undergruppsanalysen av patienter över 60 års ålder visade på en överlägsenhet i BP-gruppen jämfört med MP-gruppen, både beträffande TTF (14 jämfört med 9 månader) och PFS (18 jämfört med 11 månader). Sökanden presenterade konsekventa liknande resultat för patienter > 65 år och tillhandahöll dessutom fallrapporter om kraftigt förbehandlade och på annat sätt refraktära MM-patienter som kunde räddas genom kombinationsbehandling med bendamustin. Slutligen betonade sökanden de typiska neurotoxiska profilerna för nyligen godkända läkemedel och framhöll den ej överlappande och väletablerade toxicitetsprofilen för bendamustin (ingen neurotoxicitet) för patienter som inte var lämpliga för behandling med talidomid eller bortezomib. CHMP noterade bristerna beträffande metod och förfarande i de inlämnade prövningarna, samt att den primära endpointen och den retrospektiva beräkningen av PFS med rätta kan kritiseras, men ansåg inte att kontrollgruppen var underbehandlad. CHMP enades om att BP-behandlingen hade dokumenterad effekt vid multipelt myelom, vilket kan ses genom en längre genomsnittlig PFS och TTF jämfört med MP-gruppen. Resultaten för subgrupperna med patienter som är äldre än 60 eller 65 år är enhetliga, och German Oncology Society (tyska onkologiförbundet) rekommenderar nu klinisk användning av bendamustin i kombination med prednison till patienter som är äldre än 80 år. Detta bekräftar att effekten av bendamustin inte upphävs på grund av eventuella säkerhetsrisker för svagare patienter. Stödjande bevis för effekten av bendamustin kan också erhållas från den höga frekvensen för fullständig remission, som är en allt viktigare endpoint för multipelt myelom. CHMP ansåg att den föreslagna begränsade indikationen uppenbarligen rör en relativt liten patientpopulation som inte gynnas av de mer effektiva nyligen införda behandlingarna med MPT (melfalan, prednison och talidomid) eller med MTV (melfalan, topotekan och VP-16-fosfat), inklusive talidomid eller 5
bortezomib. Detta minskar risken för underbehandling av patienter som skulle gynnas av dessa behandlingar eller av högintensiv behandling. CHMP ansåg att den kliniska användningen under tidigare årtionden har visat att neurotoxiciteten hos bendamustin är mycket låg. Effekten av bendamustin vid rituximab-refraktärt non-hodgkins-lymfom (NHL) Sökanden presenterade en pivotal och en stödjande okontrollerad prövning till stöd för denna indikation, tillsammans med ett protokoll och preliminära data från en annan okontrollerad prövning som var utformad på ett liknande sätt. Dessutom föreslog sökanden att man skulle genomföra en jämförande prövning efter godkännandet i en rituximab-refraktär miljö (jämförelse mellan bendamustin och undersökarens förstahandsval). Co-primära endpoints i båda prövningarna var total responsfrekvens och responsens varaktighet. Effekten vid rituximab-refraktärt NHL stöds av totala responsfrekvenser (ORR) på 75 %, en partiell respons på 58 % och en fullständig respons (CR) på 14 %, med en genomsnittlig varaktighet på 40,14 veckor. Undergruppsanalyser av ORR, sjukdomsfrekvens och PFS-resultat visar på övergripande homogena resultat. Dessutom observerades en minskning av tumörbördan med över 50 % hos 78 % av patienterna i den stödjande studien, vilket tyder på en klinisk nytta för denna population. Sökanden presenterade en sammanfattning av den slutliga analysen av en prövning som förstahandsbehandling, där behandling med bendamustin i kombination med rituximab (B-R) jämfördes med behandling med R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, hydroxydaunorubicin (Adriamycin), Oncovin (vinkristin) och prednison), så att nyttan med bendamustin jämfört med CHOP kunde fastställas. I prövningen ingick 549 patienter och ORR var ungefär densamma för båda grupperna (93,8 % jämfört med 93,5 %). CR-frekvensen var betydligt högre i B-R-gruppen (40,1 % jämfört med 30,8 %), PFS var högre (54,8 jämfört med 34,8 månader) och riskkvoten (HR) var 0,5765. Enligt sökanden erhölls den bättre effekten med lägre toxicitet. Sökanden noterade också att det för närvarande endast finns en godkänd radioimmunterapi för rituximab-refraktära patienter, och jämförde de särskilda lämplighetskraven och de komplicerade administreringsförhållandena för denna terapi med enkelheten vid administrering av bendamustin och dess välkända säkerhetsprofil. Slutligen diskuterade sökanden svårigheter med att genomföra en randomiserad studie som kan vara till stöd för ansökan och valet av en lämplig primär endpoint. Man diskuterade vilka konsekvenser som begränsningarna av den enda nu tillgängliga behandlingen för rituximab-refraktära patienter (ibritumomab tiuxetan) kan få för rekryteringen av patienter och etiska frågeställningar i en jämförelse med undersökarens förstahandsval. Även om PFS skulle vara den bästa primära endpointen i en randomiserad studie, med ORR som sekundär endpoint, skulle det krävas ett alltför högt antal patienter för att få en bekräftande analys. Sammanfattningsvis tillstod sökanden att en randomiserad studie kan krävas om bevisen för effekt inte är tillräckliga eller om säkerhetsprofilen är otydlig, men menade också att säkerhetsprofilen för bendamustin är tydlig och att effekten stöds av lång klinisk erfarenhet. CHMP ansåg att den långa kliniska erfarenheten, den väletablerade säkerhetsprofilen med hanterbar toxicitet och de lovande resultaten från de inlämnade prövningarna stöder användningen av bendamustin i en population som behöver fler behandlingsalternativ. Sökanden presenterade också en studierapport från en annan okontrollerad studie som utförts i Japan, där de övergripande resultaten överensstämde med tidigare erfarenhet. Varaktig respons kan kopplas ihop med patientnytta genom en kliniskt relevant minskning av sjukdomsbördan (minskning av mätbar sjukdom med mer än 50 % hos 78 % av patienterna). CHMP delade också sökandens uppfattning om eventuella svårigheter, men ansåg att bendamustins överlägsenhet endast kan antas eftersom det inte finns några kontrollerade data. När det gäller StiL studien (studiegruppen med indolenta lymfom) ansåg CHMP att ett byte av standardalternativ som förstahandsbehandling av inte bör baseras på en enda prövning, men att data visar på bendamustins överlägsenhet jämfört med etablerade kemoterapeutiska kombinationsbehandlingar (samtliga i kombination med rituximab), vilket tydligt talar för att använda bendamustin även i en refraktär miljö. CHMP beaktade sökandens förslag om att utföra en randomiserad prövning för att jämföra bendamustin med undersökarens förstahandsval, och ansåg att en sådan studie skulle ge värdefull information om den relativa effekten och säkerheten jämfört med nu tillgängliga behandlingsalternativ. 6
CHMP noterade sökandens åtagande att utföra en sådan studie efter godkännandet, och ansåg därmed att de data som lämnats in var tillräckliga för att stödja denna begränsade indikation, trots att de inte uppfyller kraven i riktlinjerna för utvärdering av humana cancerläkemedel. Slutsats CHMP beaktade de inlämnade prövningarna där bendamustins betydelse för KLL, MM och rituximabrefraktärt NHL bedömdes. Kvaliteten hos de presenterade prövningarna varierar, framför allt när det gäller de indikationer för vilka produktens effekt redan är bevisad, till exempel multipelt myelom, där studiernas utformning är dålig i förhållande till aktuella standarder. Bristen på effektdata som uppfyller ICH:s krav uppvägs dock genom en väletablerad säkerhetsprofil med förväntad och hanterbar toxicitet. Dessutom överensstämmer den säkerhetsprofil för bendamustin som presenteras i produktresumén med tidigare erfarenhet. CHMP ansåg därför att förhållandet mellan fördelar och risker är positivt för samtliga ansökta indikationer, dock med varierande visshet. Vid multipelt myelom uppväger den långvariga användningen av bendamustin avsaknaden av tydliga effektdata inom den aktuella undergruppen i patientpopulationen. När det gäller indikationen rituximab-refraktärt NHL är avsaknaden av kontrollerade data godtagbar under förutsättning att formuleringen av indikationen tydligt återger sjukdomens refraktära natur. CHMP ansåg dock att en bekräftande studie där bendamustin jämförs med undersökarens förstahandsval, med hjälp av data om tid till insjuknande, bör utföras efter godkännandet. Utifrån inlämnade data och med beaktande av lämpliga åtaganden ansåg CHMP att de aktuella indikationerna kunde godkännas. Sammanfattningsvis antog CHMP följande indikationer: Förstahandsbehandling av kronisk lymfatisk leukemi (Binet stadium B eller C) hos patienter för vilka kemoterapeutisk kombinationsbehandling med fludarabin inte är lämplig. Indolent non-hodgkins-lymfom som monoterapi hos patienter som har försämrats under eller inom 6 månader efter behandling med rituximab eller regim som innehåller rituximab. Förstahandsbehandling av multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med klinisk försämring eller stadium III) i kombination med prednison hos patienter som är äldre än 65 år och inte lämpliga för autolog stamcellstransplantation och som vid tiden för diagnos har klinisk neuropati som utesluter användning av behandling som innehåller talidomid eller bortezomib. SKÄL TILL POSITIVT YTTRANDE CHMP förordar att läkemedlet ska godkännas för försäljning och att produktresuméer, märkning och bipacksedlar ska bibehållas enligt de slutliga versioner som togs fram under förfarandet i samordningsgruppen enligt bilaga III för Levact med synonymer (se bilaga I), med beaktande av följande: De data som lämnats in är tillräckliga för att konstatera ett positivt förhållande mellan fördelar och risker för de aktuella indikationerna, dock med varierande visshet. Bristen på effektdata som uppfyller ICH:s krav uppvägs genom en väletablerad säkerhetsprofil med förväntad och hanterbar toxicitet som på ett riktigt sätt återges i den föreslagna produktinformationen. Sökandens åtagande att efter godkännandet utföra en jämförande prövning av rituximab-refraktära patienter anses vara tillfredsställande. 7
BILAGA III PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 8
Den gällande produktresumén, märkningen och bipacksedeln är de slutliga versioner som fastslagits vid behandlingen i samordningsgruppen. 9
BILAGA IV VILLKOR FÖR GODKÄNNANDENA FÖR FÖRSÄLJNING 10
De nationella behöriga myndigheterna ska, under samordning av referensmedlemsstaten, säkerställa att följande villkor uppfylls av innehavarna av godkännandet för försäljning: Innehavaren av godkännandet ska efter godkännandet utföra en jämförande randomiserad fas 3-multicenterprövning för att undersöka effekten av bendamustin vid behandling av rituximab refraktära patienter med indolent non-hodgkins-lymfom. 11