PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Testim 50 mg, transdermal gel 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tub om 5 g innehåller 50 mg testosteron. Hjälpämne med känd effekt: 5 g innehåller 0,25 g propylenglykol För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Transdermal gel En klar till halvgenomskinlig gel 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Substitutionsbehandling med testosteron mot manlig hypogonadism när testosteronbrist har bekräftats genom kliniska symtom och laboratorieanalyser (se avsnitt 4.4). 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna och äldre: Den rekommenderade startdosen för Testim är 50 mg testosteron (1 tub) dagligen. Dostitreringen ska baseras på serumtestosteronnivåerna eller på beständigheten hos kliniska tecken och symtom relaterade till testosteronbristen. Ungefär 7-14 dagar efter det att behandlingen inletts ska man mäta serumtestosteron i ett morgonprov innan man administrerar nästa dos, för att säkerställa att man uppnår korrekta serumtestosteronnivåer. För närvarande föreligger ingen konsensus angående åldersspecifika testosteronnivåer. Normalområdet för serumtestosteron för unga män med normal androgen funktion anses allmänt vara cirka 10,4 34,6 nmol/liter. Man bör dock ha i åtanke att de fysiologiska testosteronnivåerna sjunker med stigande ålder. Om serumtestosteronkoncentrationerna ligger under normalområdet kan den dagliga testosterondosen ökas från 50 mg (en tub) till 100 mg (två tuber) en gång dagligen. Behandlingens varaktighet och frekvensen för senare testosteronmätningar fastställs av behandlande läkare. Patienter med outvecklade sekundära könskaraktärer kan kräva behandling med en tub under en längre period, innan dosen vid behov ökas. Efter den initiala titreringen kan dosen när som helst under behandlingsperioden behöva sänkas om serumtestosteronnivåerna stiger över normalområdets övre gräns. Om morgonvärdena för serumtestosteron ligger över normalområdet under behandling med 50 mg (en tub) Testim, ska behandlingen avbrytas. Om serumtestosteronnivåerna ligger under normalområdet kan dosen höjas, dock ej över 100 mg dagligen. Kvinnor Testim är inte indicerat till kvinnor. Pediatrisk population
Testim är ej indicerat till barn och har ej utvärderats kliniskt till män under 18 år. På grund av att analysvärdena varierar mellan olika diagnoslaboratorier ska alla testosteronmätningar utföras av samma laboratorium. Administreringssätt Gelen ska appliceras en gång dagligen, vid ungefär samma tid varje dag, på ren, torr, intakt hud, på axlar och/eller överarmar. Lämpligen appliceras gelen på morgonen. Patienter som tvättar sig på morgonen ska applicera Testim efter tvätt, bad eller dusch. För att applicera gelen ska patienten öppna en tub och klämma ut hela innehållet i handflatan. Han ska sedan applicera gelen omedelbart på axlar och/eller överarmar. Gelen ska strykas ut på huden i ett tunt lager. Den ska sedan gnidas in i huden tills ingen gel finns kvar. Patienter som har ordinerats en daglig testosterondos på 100 mg ska sedan upprepa proceduren med en andra tub Testim. Det rekommenderas att patienter som behöver två tuber gel dagligen utnyttjar båda axlarna (en tub per axel) och/eller överarmarna som applikationsställen. Patienten ska tvätta händerna noga med tvål och vatten omedelbart efter det att Testim applicerats. När gelen applicerats ska patienten låta applikationsstället torka i några minuter och sedan ta på sig kläder som täcker applikationsställena. Patienten ska avrådas från att applicera Testim på genitalierna. 4.3 Kontraindikationer Androgener är kontraindicerade till män med bröstcancer eller känd eller misstänkt prostatacancer. Överkänslighet mot den aktiva substansen, som är kemiskt utvunnen ur soja, eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. 4.4 Varningar och försiktighet Innan testosteronbehandling inleds måste alla patienter genomgå en grundlig undersökning för att utesluta risken för en befintlig prostatacancer. Noggrann och regelbunden kontroll av bröst- och prostatakörtlar måste utföras i enlighet med rekommenderade metoder (rektal undersökning med fingret och mätning av serum-psa) på patienter som står på testosteronbehandling. Kontrollen ska ske minst en gång årligen, och två gånger årligen på äldre patienter och högriskpatienter (med kliniska eller hereditära riskfaktorer). Androgener kan accelerera utvecklingen av subklinisk prostatacancer och godartad prostatahyperplasi. Försiktighet måste iakttas med patienter med skelettmetastaser på grund av risken för att hyperkalcemi/hyperkalcuri utvecklas till följd av androgenbehandlingen. På dessa patienter ska serumkalciumnivåerna mätas regelbundet. Testosteron kan orsaka blodtryckstegring och Testim ska användas med försiktighet hos män med hypertoni. Behandling med testosteron kan hos patienter med svår hjärt-, lever- eller njurinsufficiens eller ischemisk hjärtsjukdom ge upphov till svåra komplikationer kännetecknade av ödem, med eller utan hjärtinsufficiens. Behandlingen måste upphöra omedelbart om sådana komplikationer inträffar. Koagulationsrubbningar Testosteron ska användas med försiktighet hos patienter med trombofili eftersom det har förekommit fall med trombotiska händelser hos dessa patienter under testosteronbehandling i studier och rapporter efter marknadsgodkännande.
Testosteron ska användas med försiktighet till patienter med epilepsi och migrän, eftersom dessa tillstånd kan förvärras. Det finns publicerade rapporter om en förhöjd risk för sömnapné hos hypogonadala patienter som behandlas med testosteronestrar, speciellt hos dem med riskfaktorer som fetma eller kronisk luftvägssjukdom. Förstärkt insulinkänslighet kan förekomma hos patienter som behandlas med androgener och som uppnår normala plasmakoncentrationer av testosteron efter substitutionsbehandling. Vissa kliniska tecken: irritabilitet, nervositet, viktökning och långvariga eller frekventa erektioner kan tyda på en alltför kraftig exponering för androgener, vilket kräver dosjustering. Om patienten utvecklar en allvarlig reaktion på applikationsstället, ska behandlingen omprövas och vid behov avbrytas. Hos patienter som står på långsiktig androgenbehandling ska även följande laboratorievärden kontrolleras regelbundet: hemoglobin och hematokrit, leverfunktionstester och lipidprofil. Testosteronnivåerna ska kontrolleras vid behandlingsstart och med regelbundna intervall under behandlingen. Läkaren ska justera dosen individuellt för att säkerställa att eugonadala testosteronnivåer upprätthålls. Testim får ej användas för att behandla ospecifika symtom som kan tyda på hypogonadism, om testosteronbrist ej har påvisats och om man ej uteslutit annan etiologi till symtomen. Det måste finnas tydliga kliniska indikationer på testosteronbrist och denna måste bekräftas genom 2 separata blodtestosteronmätningar, innan man påbörjar substitutionsbehandling med testosteron, inbegripet Testim-behandling. Testim utgör ej en behandling av manlig infertilitet eller sexuell dysfunktion/impotens till patienter utan påvisad testosteronbrist. För att återställa fertiliteten hos patienter med hypogonadotrofisk hypogonadism krävs ytterligare behandlingsåtgärder utöver behandling med Testim. Idrottsmän som behandlas med testosteron vid primär eller sekundär manlig hypogonadism ska informeras om att produkten innehåller en aktiv substans som kan ge en positiv reaktion i dopingtester. Androgener är ej lämpliga för att förstärka muskelutvecklingen hos friska personer eller för att öka den fysiska förmågan. Testim ska ej användas till kvinnor på grund av möjliga viriliserande effekter. Eftersom tvättning efter administrering av Testim reducerar testosteronnivåerna, ska patienterna uppmanas att inte tvätta sig eller duscha under minst 6 timmar efter det att Testim applicerats. Om patienten tvättar sig inom sex timmar efter gelappliceringen, kan absorptionen av testosteron reduceras. Testim innehåller propylenglykol, som kan orsaka hudirritation. Innehållet i varje tub är lättantändligt. Risk för överföring Om inga försiktighetsåtgärder vidtas kan testosterongel överföras till andra personer genom nära kontakt hud mot hud, vilket leder till förhöjda serumnivåer av testosteron och eventuellt biverkningar (t ex ökad ansikts- och eller kroppsbehåring, acne, fördjupad röst, störningar i menstruationscykeln) i händelse av upprepad kontakt (oavsiktlig androgenisering). Behandlande läkare ska noggrant informera patienten om risken för testosteronöverföring och om säkerhetsanvisningarna (se nedan). Testim får ej förskrivas till patienter som bedöms löpa stor risk att
ej följa säkerhetsanvisningarna (t ex patienter med svår alkoholism, drogmissbruk, svåra psykiska störningar). Överföring av testosteron undviks om man bär kläder som täcker applikationsområdet eller duschar före kontakt. Följaktligen rekommenderas följande försiktighetsåtgärder: För patienten: - tvätta händerna noga med tvål och vatten när du har applicerat gelen - ta på dig kläder som täcker applikationsområdet så snart gelen har torkat in - duscha före varje tillfälle då denna typ av kontakt kan förväntas För personer som ej behandlas med Testim - i händelse av kontakt med ett applikationsområde som inte har tvättats eller täckts med kläder, ska du så snart som möjligt tvätta det hudområde, dit testosteron kan ha överförts, med tvål och vatten. - Rapportera om du utvecklar några tecken på för kraftig exponering för androgener, som akne eller förändrad behåring. För att garantera partnerns säkerhet bör man råda patienten att exempelvis låta lång tid förflyta mellan Testim-applicering och sexuellt umgänge, att bära en T-shirt som täcker applikationsstället under kontaktperioden, eller att duscha före sexuellt umgänge. Vidare rekommenderas att patienten bär en T-shirt som täcker applikationsstället när han har nära kontakt med barn för att undvika risken för kontaminering av barnens hud. Gravida kvinnor måste undvika kontakt med applikationsställen för Testim. Om partnern blir gravid, måste patienten vara extra uppmärksam på försiktighetsanvisningarna (se avsnitt 4.6). Det finns begränsad erfarenhet av säkerhet och effekt vid användning av Testim hos patienter äldre än 65 år. Det råder för närvarande inte konsensus om åldersspecifika referensvärden för testosteron. Hänsyn bör emellertid tas till att de fysiologiska testosteronhalterna i serum sjunker med stigande ålder. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner När androgener används samtidigt med antikoagulantia kan den koagulationshämmande effekten bli förstärkt. Patienter som står på perorala antikoagulantia kräver noggrann övervakning, speciellt när androgenbehandlingen påbörjas eller avslutas. Samtidig administrering av testosteron och ACTH eller kortikosteroider kan förstärka ödembildning; följaktligen måste dessa läkemedel administreras med försiktighet, speciellt till patienter med hjärteller leversjukdom. Interaktioner med laboratorietester: Androgener kan sänka nivåerna av tyroxinbindande globulin, vilket leder till sänkta totala T4-nivåer och förhöjt resinupptag av T3 och T4. Nivåerna av fritt tyreoideahormon förblir dock oförändrade, och det föreligger inga kliniska tecken på tyreoideadysfunktion. 4.6 Graviditet och amning Testim är ej indicerat till kvinnor och får ej användas av gravida eller ammande kvinnor. Testosteron kan inducera viriliserande effekter på flickfoster. Gravida kvinnor ska undvika hudkontakt med applikationsställen för Testim.
Om huden på en gravid kvinna ändå skulle komma i kontakt med hud, där Testim applicerats men som inte tvättats eller täcks med kläder, ska det hudområde på kvinnan där kontakt kan ha förelegat omedelbart tvättas med tvål och vatten. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att köra bil och använda maskiner. 4.8 Biverkningar a. Summering av Säkerhetsprofil I en dubbel-blind studie där Testim jämförs med placebo var de vanligaste biverkningar hos Testimbehandlade patienter rodnad på applikationsstället och förhöjt PSA (prostataspecifikt antigen), som båda uppträdde hos cirka 4 % av patienterna. b. Tabell av summerade biverkningar Tabellen nedan visar klassificering enligt följande: Mycket vanlig ( 1/10) Vanlig ( 1/100, < 1/10 ) Mindre vanlig ( 1/1000, < 1/100) Sällsynt ( 1/10000 <, 1/1000) Mycket sällsynt (< 1/10000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Den kumulativa erfarenheten av säkerhet för Testim är baserad på kliniska prövningar både i Fas I och Fas III samt erfarenhet av marknadsfört läkemedel. Listan över biverkningar nedan har observerats både på Testim i kliniska studier samt som marknadsfört läkemedel. Klassificering av organsystem Magtarmkanalen Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings stället Lever och gallvägar Gulsot och onormala leverfunktionsprover Förändrade blodlipidvärden inklusive sänkt HDL-kolesterol och viktökning Undersökningar Mycket vanliga (>1/10) Vanliga (>1/100, <1/10) Reaktion på applikationsstället (inkl rodnad, hudutslag och klåda) Förhöjt PSA, förhöjt hematokritvärde, förhöjt hemoglobin, förhöjda värden på röda blodkroppar Mindre vanliga (>1/1000, 1/100) Perifer svullnad Sällsynta (>1/10 000, <1/1000) Mycket sällsynta (<1/10 000) Ingen känd frekvens* illamående
Klassificering av organsystem Metabolism och nutrition Muskuloskeletala systemet och bindväv Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) Centrala och perifera nervsystemet Psykiska störningar Reproduktionsorgan och bröstkörtel Hud och subkutan vävnad Blodkärl Mycket vanliga (>1/10) Vanliga (>1/100, <1/10) Huvudvärk Mindre vanliga (>1/1000, 1/100) Gynekomasti (kan utvecklas och kvartså hos patienter som behandlas för hypogonadism med testosteron) Sällsynta (>1/10 000, <1/1000) Mycket sällsynta (<1/10 000) Spermiedefekt Ingen känd frekvens* Elektrolytiska rubbningar (såsom retention av natrium, kalium, kalcium, oorganiskt fosfat och vatten) Muskelkramper Prostatacancer Parestesi Nedsatt libido, oro, emotionell labilitet Ökad frekvens av erektioner; testosteronbehandling för hypogondism kan i sällsynta fall förorsaka ihållande, smärtsamma erektioner (priapism) och förändringar i prostata Akne Pruritus Olika hud reaktioner kan förekomma inklusive ökad behåring, alopeci och seborré Förvärrad hypertoni Vallningar/ rodnad Hypertoni *Kan inte beräknas från tillgängliga data, majoriteten kommer från spontanrapportering och kända effekter av testosteron. Patienten ska få instruktioner att rapportera till läkaren vid något av följande: frekventa eller ihållande erektioner, förändringar av hudfärg, svullna vrister, oförklarliga illamåenden eller kräkningar, andningsrubbningar, inklusive de som förekommer under sömnen. Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se. 4.9 Överdosering Rapporter som beskriver överdosering omfattar doser upp till Testim 150 mg. Ingen dosbegränsad toxicitet har rapporterats via spontana rapporter. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Androgener. ATC-kod: G03BA03. De endogena androgenerna testosteron och dihydrotestosteron (DHT) är ansvariga för normal tillväxt och utveckling av de manliga könsorganen och för upprätthållandet av de sekundära könskaraktärerna. De påverkar tillväxt och utmognad av prostata, sädesblåsor, penis och scrotum; utveckling av manlig behåring av ansikte, bröst, axiller och pubis; förstoring av struphuvudet, förtjockning av stämbanden, förändringar i kroppsmuskulatur och fettdistribution. Otillräcklig sekretion av testosteron till följd av underfunktion i testiklar, patologisk process i hypofysen eller brist på gonadotropin eller luteiniserande hormon leder till manlig hypogonadism och låg serumtestosteronkoncentration. De symtom som är förenade med lågt testosteron innefattar sänkt sexuell lust med eller utan impotens, trötthet, förlorad muskelmassa, sänkt stämningsläge och tillbakabildning av de sekundära könskaraktärerna. Om man återställer testosteronnivåerna till normalområdet kan detta med tiden leda till förbättringar av muskelmassa, sinnesstämning, sexuell lust, libido och sexuell funktion, inklusive sexuell förmåga och antalet spontana erektioner. Under exogen administrering av testosteron till normala män kan den endogena frisättningen minska till följd av en feedback-hämning av luteiniserande hormon (LH) från hypofysen. Vid höga doser av exogena androgener kan spermatogenesen också hämmas till följd av en hämning av follikelstimulerande hormon (FSH) från hypofysen. Administrering av androgen framkallar retention av natrium, kväve, kalium, fosfor och sänkt urinutsöndring av kalcium. Androgener har rapporterats öka proteinanabolismen och sänka proteinkatabolismen. Kvävebalansen förbättras endast om det föreligger ett tillräckligt intag av kalorier och protein. Androgener har rapporterats stimulera bildningen av röda blodkroppar genom att öka produktionen av erytropoetin. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Testim torkar mycket snabbt när det appliceras på huden. Huden fungerar som en reservoar för den förlängda frisättningen av testosteron till systemcirkulationen. Vid en administrering en gång dagligen av Testim 50 mg eller 100 mg till vuxna män med morgonnivåer av serumtestosteron på 10,4 nmol/liter har uppföljningsmätningar vid 30, 60 och 90 dagar efter behandlingsstart bekräftat att serumtestosteronkoncentrationerna i allmänhet upprätthålls inom normalområdet.
Absorption Efter 50 mg Testim dagligen till hypogonadala män visade sig C medel vara 12,7±6,5 nmol/liter), C max var 18,7±12,9 nmol/liter och C min var 7,7± 4,4 nmol/liter, mätt vid steady-state. Motsvarande koncentrationer efter 100 mg Testim dagligen var C medel = 21,3±9,9 nmol/liter, C max = 31,1±19,6 nmol/liter och C min = 13,7±6,6 nmol/liter. Steady-state uppnås vid dag 7. Steady-state kan eventuellt uppnås tidigare, den exakta tidpunkten kunde dock inte fastslås i de kliniska studierna. Hos unga män med normal androgen funktion ligger normalnivåerna för serumtestosteron i området 10,4 34,6 nmol/liter. Mätvärdena för serumtestosteron kan variera beroende på laboratorium och använd assaymetod (se avsnitt 4.2). Distribution: Cirkulerande testosteron förekommer i serum främst bundet till könshormonbindande globulin (SHBG) och albumin. Den albuminbundna fraktionen av testosteron dissocierar lätt från albumin och förmodas vara biologiskt aktiv. Den andel av testosteronet som är bunden till SHBG anses ej vara biologiskt aktiv. Cirka 40 % av testosteron i plasma är bundet till SHBG, 2 % förblir obundet (fritt) och resten är bundet till albumin och andra proteiner. Metabolism: Enligt rapporter i litteraturen varierar halveringstiden för testosteron avsevärt; den kan sträcka sig från 10 till 100 minuter. Testosteron metaboliseras till olika 17-ketosteroider via två olika metaboliseringsvägar. De huvudsakliga aktiva metaboliterna av testosteron är östradiol och dihydrotestosteron (DHT). Testosteron metaboliseras till DHT av steroid-5α-reduktas i hud, lever och mannens urogenitalregion. DHT har högre bindningsaffinitet till SHBG än testosteron. I många vävnader är testosteronets aktivitet beroende av att det reduceras till DHT, som binder till receptorproteiner i cytosolen. Steroidreceptorkomplexet transporteras till kärnan där det initierar transkription och cellulära förändringar kopplade till androgena effekter. I reproduktiva vävnader metaboliseras DHT ytterligare till 3- -och 3-β-androstandiol. Inaktivering av testosteron sker främst i levern. DHT-koncentrationerna stiger under Testin-behandling. Efter 90 dagars behandling låg medel-dhtkoncentrationerna kvar inom normalområdet för Testim-behandlade patienter. Eliminering Cirka 90 % av testosteron som givits intramuskulärt utsöndras i urinen som glukuronsyra- och svavelsyrakonjugat av testosteron och dess metaboliter; cirka 6 % av en dos utsöndras i faeces, till största delen i okonjugerad form. Speciella patientgrupper: Hos patienter som behandlades med Testim iakttogs inga skillnader i den dagliga medelnivån av serumtestosteron vid steady state baserat på ålder eller orsak till hypogonadismen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Toxikologiska studier har ej visat några andra effekter än de som förklaras av Testims hormonella profil. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen
Renat vatten Pentadekalakton Karbomer 980 Karbomer sampolymer Propylenglykol Glycerol Makrogol 1000 Etanol Trometamol 6.2 Inkompatibiliteter Ej tillämpligt 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C Detta läkemedel är lättantändligt och ska skyddas mot direkt solljus. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Testim levereras som enhetsdoser i aluminiumtuber med skruvhatt och innerbeläggning av epoxyfenol. Varje tub innehåller 5 g gel. Tuberna är förpackade i kartonger om 7, 14, 30 eller 90 tuber. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Ferring Läkemedel AB Box 4041 203 11 Malmö 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 20719 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2004-11-19 / 2009-02-20 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2017-01-03