4.1 Terapeutiska indikationer Tilläggsbehandling till patienter med epilepsi med partiella anfall och/eller generaliserade tonisk-kloniska anfall.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN TOPIMAX 25 mg tabletter, filmdragerade TOPIMAX 50 mg tabletter, filmdragerade TOPIMAX 100 mg tabletter, filmdragerade TOPIMAX 200 mg tabletter, filmdragerade 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Topiramat 25, 50, 100 resp. 200 mg. Beträffande hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Tablett, filmdragerad Beskrivning av läkemedlet 25 mg: Vita runda tabletter, 6 mm i diameter, präglade "TOP" på ena sidan; "25" på den andra. 50 mg: Ljusgula runda tabletter, 7 mm i diameter, präglade "TOP" på ena sidan; "50" på den andra. 100 mg: Gula runda tabletter, 9 mm i diameter, präglade "TOP" på ena sidan; "100" på den andra. 200 mg: Laxrosa runda tabletter, 10 mm i diameter, präglade "TOP" på ena sidan; "200" på den andra. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Tilläggsbehandling till patienter med epilepsi med partiella anfall och/eller generaliserade tonisk-kloniska anfall. Vuxna och barn >12 år Monoterapi till patienter med epilepsi med partiella anfall och/eller generaliserade toniskkloniska anfall. Vuxna: Som andrahandsalternativ vid profylaktisk behandling av migrän. 4.2 Dosering och administreringssätt För att förebygga dosberoende biverkningar bör Topimax insättas i långsamt stigande dos. Tilläggsbehandling vid epilepsi Titreringen startas med mg varje kväll under en vecka. Därefter ökas dosen varje eller varannan vecka med mg uppdelat på två dostillfällen. Dostitreringen bestäms av det kliniska svaret.

2 I kliniska prövningar avseende tilläggsbehandling var 200 mg effektivt och var den lägsta studerade dosen. Detta betraktas därför som minsta effektiva dos. Vanlig dygnsdos är mg uppdelad på två dostillfällen. Vissa patienter kan uppnå god anfallskontroll med dosering 1 gång per dygn. Vissa patienter kan behöva upp till 1000 mg/dygn vilket är den maximala dygnsdosen. Monoterapi vid epilepsi hos vuxna och barn >12 år Titreringen startas med 25 mg varje kväll under en vecka. Därefter ökas dosen varje eller varannan vecka med mg uppdelat på två dostillfällen. Om patienten inte tolererar titreringsregimen kan mindre ökningar och längre intervall mellan ökningarna användas. Dostitreringen bestäms av det kliniska svaret. Rekommenderad initial underhållsdos för Topimax hos vuxna är 100 mg/dygn, och högsta rekommenderade dygnsdos är 500 mg. I de fall andra samtidigt använda antiepileptika sätts ut för att övergå till monoterapi med topiramat, skall man ta i beaktande vilken effekt detta har på anfallskontrollen. Om inte säkerhetsöverväganden kräver att den samtidiga behandlingen genast avbryts rekommenderas en gradvis minskning av tilläggspreparatets dos med ungefär en tredjedel varannan vecka. När enzyminducerande läkemedel sätts ut kommer topiramatnivåerna att öka. En minskning av dosen av Topimax kan erfordras om det är kliniskt påkallat. Tabletterna bör ej brytas. Topimax kan intas med eller utan måltid. Ovanstående dosering rekommenderas till alla vuxna, inklusive äldre patienter, utan underliggande njursjukdom. (se avsnitt 4.4). Topimax elimineras från plasman vid hemodialys. Därför måste ytterligare dosering av Topimax ges (motsvarande ungefär en halv dygnsdos) vid dialystillfället. Doseringen beräknas med 1/4 dygnsdos före respektive efter dialysen. Dosens storlek kan variera beroende på olika dialysformer och utrustning. Liksom för alla patienter gäller, att dostitreringen skall bestämmas av det kliniska svaret (t ex kontroll av anfall, undvikande av biverkningar). Profylaktisk behandling av migrän hos vuxna Titreringen startas med 25 mg varje kväll under en vecka. Dosen ökas därefter med 25 mg/dygn varje vecka. Om patienten inte tolererar titreringsregimen kan längre intervall mellan dosjusteringarna användas. Den rekommenderade totala dosen av topiramat vid profylaktisk behandling av migrän är 100 mg/dygn uppdelat på två dostillfällen. Högre doser förbättrade inte behandlingsresultatet. Vissa patienter kan uppleva en förbättring vid en total dos på 50 mg/dygn. Dosering och dostitrering bör styras av den kliniska effekten (se avsnitt 5.1). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot någon av i preparatet ingående komponenter.

3 Profylaktisk behandling av migrän är kontraindicerad under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en effektiv antikonceptionsmetod. Vid graviditet utgör förekomsten av epileptiska anfall en avsevärd risk för mamman och barnet och nyttan med att förhindra epileptiska anfall med topiramat, förutsatt att det ges för rätt indikation, överväger risken för missbildningar. Detta risk/nytta förhållande gäller dock ej vid profylaktisk behandling av migrän varför topiramat vid denna indikation är kontraindicerat under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en effektiv antikonceptionsmetod (se avsnitt 4.6). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Topimax ska utsättas stegvis, även hos patienter med tidigare krampanfall och epilepsi, för att minimera risk för krampanfall eller ökad anfallsfrekvens. I kliniska studier har den dagliga dosen minskat i intervaller om mg per vecka hos vuxna med epilepsi och med mg hos vuxna som får Topimax i doser upp till 100 mg/dag för migränprofylax. Vid tillfällen då snabb utsättning av Topimax är medicinskt indicerat rekommenderas lämplig övervakning. Den viktigaste vägen för utsöndring av ometaboliserat topiramat och dess metaboliter är via njurarna. Den renala utsöndringen är beroende av njurfunktionen och är oberoende av ålder. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning. Erfarenheter från behandling med Topimax av barn i ålder 12 år eller därunder är begränsade. Topimax bör bara användas för profylaktisk behandling av migrän och är inte avsedd för akut behandling. Patienter som långtidsbehandlas med topiramat som migränprofylax bör regelbundet vägas och kontrolleras avseende viktnedgång. Om kliniskt signifikant viktnedgång uppträder bör man överväga att avbryta medicineringen. Adekvat hydrering är viktig när man använder topiramat. Hydreringen kan minska risken för njursten (se nedan). Förmågan att svettas kan, huvudsakligen hos barn, försämras vid behandling med topiramat. Behandling med topiramat kan under fysisk aktivitet eller vid exponering av höga temperaturer öka risken för värmerelaterade biverkningar (se avsnitt 4.8). Njursten Det föreligger ökad risk för njurstensbildning och därmed förknippade symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärtor, särskilt hos predisponerade personer. Riskfaktorer för njursten inkluderar tidigare bildning av njursten, njursten i släkten och hyperkalciuri. Inga av dessa riskfaktorer kan med säkerhet förutsäga att njursten bildas under behandling med topiramat. Risken för njursten kan öka när Topimax används samtidigt med andra läkemedel predisponerade till njursten. Medan man använder Topimax bör läkemedel som dessa och ketogen diet undvikas, eftersom de kan orsaka en fysiologisk miljö som ökar risken för njurstensbildning. Nedsatt leverfunktion Topiramat bör ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion då clearance av topiramat kan vara nedsatt.

4 Akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel Akut myopi med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel har rapporterats hos patienter som står på Topimax (se även avsnitt 4.8). Rapporter om övergående blindhet har inkommit efter introduktion på marknaden. Den bakomliggande orsaken är inte helt utredd, men några fall var sannolikt sekundära till ökat okulärt tryck och glaukom. Behandling innefattar att Topimax sätts ut så snart som möjligt enligt behandlande läkares bedömning och sedvanliga åtgärder för att minska det intraokulära trycket. Metabolisk acidos Hyperkloremisk metabolisk acidos (dvs serumbikarbonat under det normala utan respiratorisk alkalos) associeras med topiramatbehandling. Minskningen av serumbikarbonat beror på topiramats inhiberande effekt på renalt karbanhydras. Vanligtvis inträffar minskningen av bikarbonat tidigt under behandlingen även om den kan inträffa vid andra tillfällen under behandlingen. Dessa minskningar förekommer ofta men är vanligtvis milda till måttliga (genomsnittlig minskning på 4 mmol/l vid doser på 100 mg/dygn eller mer hos vuxna och cirka 6 mg/kg/dygn hos barn). I sällsynta fall har en minskning till värden under 10 mmol/l förekommit. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epileptikus, diarré, kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av topiramat. Hos barn kan kronisk metabolisk acidos orsaka osteomalaci (rakit) och minskad tillväxttakt. Effekten av topiramat på tillväxt och skellettrelaterade följdtillstånd har inte studerats systematiskt hos barn och vuxna. Mätningar av serumbikarbonatnivåer rekommenderas vid topiramatbehandling, speciellt hos patienter med sjukdomar eller behandlingar predisponerade för metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta topiramatbehandlingen (genom nedtrappning). Humörförändringar / Depression Humörförändringar och depression är vanliga vid behandling med topiramat (se avsnitt 4.8). Suicidtankar och självmordsbeteende Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med anitepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för topiramat. I dubbelblinda kliniska prövningar med topiramat, inom samt utanför godkänd indikation, har självmordsförsök inträffat i mindre vanliga fall (se avsnitt 4.8). Ett fullbordat självmord rapporterades i en studie hos en patient med bipolär sjukdom som behandlades med topiramat. Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår. Laktosintolerans

5 Topimax tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med någon av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Effekt av Topimax på andra antiepileptika Tilläggsbehandling med Topimax till karbamazepin, valproat eller lamotrigin har ingen eller ringa effekt på deras steady-state plasmakoncentrationer. Vissa patienter som behandlas med topiramat och fenytoin, kan få en ökning av plasmakoncentrationen av fenytoin. Effekt av andra antiepileptika på Topimax Vid samtidig behandling med fenytoin eller karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av topiramat, sannolikt pga inducerad metabolism. Tillägg eller utsättande av fenytoin eller karbamazepin vid samtidig behandling med Topimax kan därför kräva dosjustering av den senare. Tillägg eller utsättande av valproat eller lamotrigin resulterar inte i kliniskt signifikanta förändringar i plasmakoncentrationen av topiramat. Samtidig administrering av topiramat och valproat har associerats med hyperammonemi, med eller utan encefalopati, hos patienter som har tolererat de båda läkemedlen separat. I de flesta fall har symtomen upphört efter utsättning av något av läkemedlen Denna biverkning beror inte på någon farmakokinetisk interaktion. Andra läkemedelsinteraktioner Digoxin: AUC för en enkel digoxindos minskar med 12% vid samtidig behandling med Topimax. Då patienter samtidigt behandlas med digoxin och Topimax, bör serumdigoxin kontrolleras. Preventivmedel: I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga som fick Topimax, som monoterapi i doser om 50 till 200 mg/dag, var exponeringen (AUC) opåverkad för p-piller av kombinationstyp (innehållande 1 mg noretisteron plus 35 mikrogram etinylöstradiol). I en annan studie minskade emellertid exponeringen för etinylöstradiol signifikant vid topiramatdoser på 200, 400 och 800 mg/dag (18%, 21% respektive 30%) när Topimax gavs tillsammans med valproat, medan exponeringen för noretisterone var opåverkad. Den kliniska betydelsen av de observerade förändringarna är inte känd. Risken för minskad preventiv effekt och ökade genombrottsblödningar bör beaktas hos patienter som tar östrogeninnehållande preventivmedel tillsammans med Topimax. Litium: En minskning (18% i AUC) i systemisk exponering av litium vid samtidig administrering av topiramat 200 mg/dag sågs hos friska frivilliga. Hos patienter med bipolär sjukdom var farmakokinetiken för litium oförändrad under behandling med topiramat vid doser på 200 mg/dag. Vid doser upp till 600 mg/dag sågs en ökning av systemisk exponering (26% i AUC). Litiumnivåer ska följas vid samtidig behandling med topiramat. Risperidon: Vid samtidig behandling med Topimax (forcerad doshöjning till dosen mg/dag under en vecka plus titreringsperioden) och risperidon sågs en minskning i systemisk exponering av risperidon (med 16% och 33% i steady-state AUC vid doser på 250 respektive 400 mg/dag). En minimal ändring i farmakokinetiken för total aktiv substans (risperidon och 9-hydroxirisperidon) och ingen förändring för 9-hydroxirisperidon observerades. Effekten kan vara mer uttalad under längre tid av samtidig behandling och vid högre doser av topiramat.

6 Hydroklortiazid (HCTZ): HCTZ ökar topiramats exponering med cirka 30%. Den kliniska betydelsen av denna förändring är okänd, men tillägg av HCTZ vid topiramatbehandling kan kräva en justering av topiramatdosen. Farmakokinetiken för HCTZ påverkas inte signifikant vid samtidig administrering med topiramat. Kliniska laboratorieresultat tyder på en minskning i serumkalium vid administrering av topiramat eller HCTZ, vilken förstärks när HCTZ och topiramat administreras samtidigt. Metformin: En interaktionsstudie utförd på friska frivilliga försökspersoner undersökte farmakokinetiken vid steady-state för metformin 500 mg givet två gånger dagligen och topiramat 100 mg två gånger dagligen i plasma när enbart metformin gavs och när metformin och topiramat gavs samtidigt. Resultatet av denna studie tyder på att medelvärdena för C max och AUC 0-12h för metformin ökar med 18% respektive 25%, medan medelvärdet för oralt clearance (CL/F) minskade med 20% när metformin gavs tillsammans med topiramat. Topiramat hade ingen inverkan på t max för metformin. Den kliniska betydelsen av inverkan av topiramat på farmakokinetiken för metformin är oklar. Oral plasmaclearance för topiramat tycks minska när det ges tillsammans med metformin. Förändringens storlek är inte känd. Den kliniska betydelsen av inverkan av metformin på farmakokinetiken för topiramat är oklar. Pioglitazon: Farmakokinetiken för topiramat vid steady-state påverkades inte signifikant vid samtidig administrering med pioglitazon. Topiramat orsakar en 15% minskning i pioglitazons exponering och i exponeringen för den aktiva (men mindre potenta) hydroxi- och ketometaboliten med 16% respektive 60%. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. När Topimax och pioglitazon ges samtidigt bör patienterna rutinmässigt följas upp för tillfredsställande kontroll av diabetessjukdomen. Glibenklamid (Glyburid): 25% minskning i glyburid AUC 24 och en liten minskning av den systemiska exponeringen av de aktiva metaboliterna 4-trans-hydroxi-glyburid (M1) och 3-cishydroxiglyburid (M2) sågs vid samtidig behandling med topiramat som sakta titrerades under 5 veckor och bibehölls vid 150 mg/dag under en vecka. Det kan inte uteslutas att effekten av topiramat är mer uttalad vid högre doser. Topiramats farmakokinetik vid steady-state var oförändrad vid samtidig administrering av glyburid. När topiramat läggs till glyburidbehandling eller när glyburid läggs till topiramatbehandling bör patienterna noggrant följas upp vid de rutinmässiga kontrollerna för att få tillfredsställande kontroll av diabetessjukdomen. Ytterligare farmakokinetiska interaktionsstudier: Topiramat förändrar inte exponeringen för amitriptylin. Däremot ökar topiramat exponeringen för den aktiva amitriptylinmetaboliten, nortriptylin, med 20%. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Topiramat förändrar inte exponeringen för haloperidol. Däremot ökar topiramat exponeringen för den aktiva reducerade haloperidolmetaboliten med 31%. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Vid topiramatdoser på 150 mg/dag minskade exponeringen av diltiazem och metaboliten desacetyl-diltiazem med 25% respektive 18%, men ändrade inte exponeringen av metaboliten N- demetyl-diltiazem. Effekten av topiramat kan vara mer utpräglad vid högre doser. Behandling med diltiazem ökade exponeringen av topiramat med 20%. Effekten av diltiazem kan bli högre när topiramat används i kombination med andra antiepileptika. Topiramat 100 mg dagligen har ingen effekt på farmakokinetiken för flunarazin.

7 Venlafaxin påverkar inte farmakokinetiken för topiramat. Topiramat 150 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken för venlafaxin eller dess aktiva metabolit. Effekten av högre doser av topiramat är dock inte känd. Det är inga farmakokinetiska interaktioner mellan topiramat och propranolol, dihydroergotamin eller pizotifen. Topiramat påverkar inte farmakokinetiken för sumatriptan (oralt eller subkutant). Potentiella inte studerade interaktioner Topiramat inhiberar enzymet CYP 2C19 och kan påverka andra substanser som metaboliseras via detta enzym t ex diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol. Detta är dock ej studerat. 4.6 Graviditet och amning Graviditet En stegrad missbildningsfrekvens (distala extremitets- och kranio-faciala missbildningar, hjärtfel) har observerats efter användning av vissa antiepileptika under graviditetens första trimester. Kombinationsbehandling synes öka risken för missbildning. Topiramat har visats ha teratogena effekter hos de arter som studerats (mus, råtta och kanin). Hos råtta passerar topiramat placentabarriären. Epilepsi Det har inte gjorts några studier med Topimax med gravida kvinnor. Emellertid skall Topimax ges under graviditet endast om den potentiella fördelen överväger över den potentiella risken. Efter godkännandet av Topimax har fall av hypospadi hos nyfödda pojkar vilka exponerats in utero för topiramat, givet som monoterapi eller som tilläggsbehandling till andra antiepileptika, rapporterats. Det har inte fastställts om det finns ett orsakssamband med topiramat. Om krampprofylaxen försämras eller upphör kan detta dock medföra betydande risk för såväl moder som foster vilket sannolikt är allvarligare än risken för missbildning. Under graviditet skall därför antiepileptika förskrivas med beaktande av ovanstående. Migränprofylax Profylaktisk behandling av migrän är kontraindicerad under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en effektiv antikonceptionsmetod (se avsnitt 4.3). Amning Topiramat utsöndras i human bröstmjölk. Begränsade observationer antyder ett förhållande av 1:1 mellan plasma och mjölk. Därför skall vikten av amning övervägas med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Vid behandling med Topimax kan reaktionsförmågan nedsättas. Topimax påverkar det centrala nervsystemet och kan framkalla sömnighet, yrsel eller andra relaterade symtom. Det

8 kan också orsaka synstörningar och/eller dimsyn. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning. 4.8 Biverkningar Säkerhetsprofilen för Topimax baseras på data från försökspersoner och epilepsipatienter som behandlats med Topimax som tilläggsmedicinering i kliniska studier. Majoriteten av de vanligaste biverkningarna i kliniska prövningar var milda till moderata i allvarlighetsgrad och dosrelaterade. Snabb titrering och högre initialdos var förknippad med högre incidens av biverkningar som ledde till avbrytande av behandlingen. Organsystem Allmänna Metaboliska störningar och störningar i näringsupptag Blod Psykiatriska störningar Nervsystemet Mycket vanliga biverkningar (>1/10): Trötthet, yrsel, somnolens, nervositet Minnessvårigheter, anorexi, konfusion, långsam tankeverksamhet Ataxi, dubbelseende, parestesi, synrubbning, talsvårigheter Vanliga biverkningar (>1/100,<1/10): Huvudvärk, illamående, impotens, skelettsmärta, allergisk reaktion Viktminskning Anemi, näsblödning, purpura Apati, asteni, depression, eufori, emotionell labilitet, nedsatt koncentrationsförmåga, oro, ångest, kognitiva problem, minskad libido Afasi, darrningar, koordinationssvårigheter, gångrubbning, nystagmus, smakförändringar Mindre vanliga biverkningar (>1/1000,<1/100): Leukopeni Aggressivitet, hallucinationer, personlighetsförändringar, psykos/psykotiska tillstånd, självmordstankar, självmordsförsök Hypokinesia, stupor Luftvägar Dyspné Gastrointestinal Förstoppning Diarré, kräkningar, magsmärtor, muntorrhet Hud Follikuliter, pruritus Urogenital Urininkontinens Njursten Reproduktiva störningar Menstruationsrubbningar Hos patienter, som behandlats med Topimax som tilläggsmedicinering, har ca 1 fall av tromboembolism per 100 patientår rapporterats. Av dessa har flertalet behandlats under mer än ett halvår samt haft fler än en riskfaktor. Samband med Topimax har ej kunnat fastställas.

9 Eftersom Topimax till största delen administreras tillsammans med andra antiepileptiska preparat är det svårt att fastställa om någon, eller i så fall vilken, substans som kan sättas i samband med biverkningarna. Kvalitativt sett var de biverkningar som iakttogs i monoterapistudier i allmänhet likartade de som observerades i studier med tilläggsbehandling. Dessa biverkningar rapporterades med samma eller lägre frekvens i monoterapistudier med undantag för parestesi och trötthet. I dubbelblinda studier innefattade kliniskt relevanta biverkningar vilka uppträdde i en incidens av 10 % eller högre hos vuxna patienter behandlade med topiramat: parestesi, huvudvärk, trötthet, dåsighet, sömnighet, viktminskning, illamående och anorexi. I dubbel-blinda studier på migrän var förekomsten av dosberoende biverkningar generellt lägre än i epilepsistudier, eftersom doserna som användes i migränstudierna var lägre. Erfarenhet efter marknadsföring Spontanrapportering av biverkningar efter introduktionen av Topimax inkluderas i tabellen nedan. Det är inte möjligt att ge en korrekt uppskattning av frekvensen för dessa rapporter. Allmänna symtom och/eller symtom Feber, känsla av att vara onormal vid administreringsstället Metabolism och nutrition Metabolisk acidos (se avsnitt 4.4), minskad aptit, hyperammonemi (se avsnitt 4.5) Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni Centrala och perifera nervsystemet Smakrubbning, kramper vid utsättning (se avsnitt 4.4) Ögon Synstörningar, dimsyn, ögonsmärta Lever och gallvägar Hepatit, leversvikt, ökning av leverenzymer Hud och subkutan vävnad Alopeci, utslag Oligohidros, ibland tillsammans med symtom som feber och blodvallning, har rapporterats hos patienter som fått topiramat. Majoriteten av dessa rapporter rör barn. Rapporter angående bullös hud och slemhinnereaktioner (inklusive erythema multiforme, pemfigus, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys) har inkommit. Majoriteten av dessa rapporter rör patienter som samtidigt fått andra läkemedel, vilka i likhet med topiramat är associerade med bullös hud och slemhinnereaktioner. Det har inkommit rapporter om akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom hos patienter som behandlats med Topimax (se även avsnitt 4.4). Symtomen innefattar akut insättande försämring av synskärpan och/eller ögonsmärta, i det typiska fallet inom en månad efter att behandling med Topimax inletts. Barn såväl som vuxna har påverkats. Efter marknadsföring av Topimax har rapporter om övergående blindhet inkommit. Ett orsakssamband med behandlingen har dock ej kunnat fastställas. 4.9 Överdosering Symtom och tecken Överdoser med topiramat har rapporteras. Symtomen omfattade sömnighet, talstörningar, dimsyn, diplopi, avtrubbning, slöhet, onormal koordination, stupor, blodtrycksfall,

10 magsmärtor, oro, yrsel, depression och kramper. Den kliniska följden var i de flesta fall inte svår, men dödsfall har rapporterats vid överdosering där topiramat intagits tillsammans med andra läkemedel. Överdosering med topiramat kan resultera i svår metabolisk acidos (se avsnitt 4.4). En patient som intagit en dos vilken beräknades uppgå till mellan 96 och 110 g topiramat intogs på sjukhus med koma som varade i timmar, varefter patienten tillfrisknade helt efter 3-4 dygn. Behandling Om intaget av topiramat skett nyligen, skall magen tömmas omedelbart med magsköljning eller genom att framkalla kräkning. Aktivt kol har visat sig absorbera topiramat in vitro. Behandlingen bör lämpligen vara understödjande. Hemodialys har visats vara ett effektivt sätt att avlägsna topiramat ur kroppen. Patienten skall vara väl hydrerad. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiepileptika ATC-kod: N03AX11 Topiramat är klassificerad som en sulfamat-substituerad monosackarid. Tre farmakologiska egenskaper hos topiramat har identifierats vilka kan bidra till den antiepileptiska effekten. Topiramat minskar den frekvens med vilken aktionspotentialer alstras när neuron utsätts för en förlängd depolarisering vilket ger uttryck för en tillståndsberoende blockad av spänningskänsliga natriumkanaler. Topiramat ökar GABA-aktiviteten vid vissa typer av GABA-receptorer. Topiramat motverkar i liten utsträckning den excitatoriska aktiviteten hos glutamat vid glutamatreceptorsubtypen för kainat/ampa, men har ingen påtaglig effekt på aktiviteten hos N-metyl-D-aspartat (NMDA) vid receptorsubtypen för NMDA. Dessutom hämmar topiramat vissa karbanhydras-isoenzymer. Denna effekt anses inte vara en viktig del av topiramats antiepileptiska effekt. Effekten av Topimax som migränprofylax har studerats i 2 centrala (TOPMAT-MIGR-001, TOPMAT-MIGR-002) och 2 stödjande (TOPMAT-MIGR-003, CAPSS-155) placebokontrollerade kliniska prövningar. Som primär effektvariabel användes förändringen i frekvens av migränperioder per månad jämfört med baslinjen. En studie, TOPMAT-MIGR- 003, inkluderade också propranolol (160 mg/dag) som aktiv kontroll. Det totala antalet patienter som behandlades med placebo, propranolol, topiramat 50 mg/dag, 100 mg/dag och 200 mg/dag var 445, 143, 234, 384 och 510. Effekt, analyserad enligt den primära effektvariabeln, visades med 100 mg daglig dos i alla studier, där det testades. Ingen statistiskt signifikant förändring i frekvens av migränperioder, jämfört med placebo, sågs med en daglig dos på 50 mg. Den högre dosen på 200 mg visade en statistiskt signifikant effekt i 2 centrala studier men inte i 2 stödjande studier. Andelen patienter som fick minst en 50% reduktion i

11 genomsnittlig frekvens migränperioder per månad var 23% för placebo jämfört med 49-54% för Topimax 100 mg/dag. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Data från intravenös tillförsel saknas. Efter en 100 mg dos 14 C-topiramat visade radioaktivitetsmätningar i urin en genomsnittlig absorption av minst 81%. Baserat på urindata kan biotillgängligheten uppskattas till ca 50%. Födointag har ingen kliniskt signifikant inverkan på topiramats plasmakoncentration. Distributionsvolymen varierar omvänt med dosen. Den genomsnittliga distributionsvolymen har uppmätts till 0,55-0,8 l/kg. Det föreligger en könsskillnad i distributionsvolym. Kvinnors distributionsvolym motsvarar ca 50% av männens. Topiramat binder till erytrocyter men bindningen är troligen mättad vid 3-10 mikrog/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är 13-17%. Uppgift om distribution till CSF saknas. Topiramat metaboliseras i måttlig utsträckning (ca 20%) hos friska frivilliga försökspersoner. Vid samtidig administrering av antiepileptika med känd enzyminducerande effekt kan metabolismen öka upp till 50%. Sex metaboliter har isolerats, karakteriserats och identifierats ur human plasma, urin och faeces. Renalt clearance uppgår till ca 18 ml/min. Detta är betydligt mindre än förväntat, vilket tyder på tubulär reabsorption av topiramat. Totalclearance är ml/min vid oral administrering. Den viktigaste eliminationsvägen för topiramat och dess metaboliter är via njurarna. Variabiliteten i kinetiken är 25-35%. Den maximala plasmakoncentrationen (C max ) hos friska försökspersoner som setts efter upprepad dosering med 100 mg 2 gånger dagligen är ca 7 mikrogram/ml. Efter administrering av upprepade doser av 50 mg och 100 mg topiramat 2 gånger dagligen var den genomsnittliga halveringstiden ca 21 timmar. Patienter med normal njurfunktion kan behöva 4-8 dagar för att uppnå steady-state plasmakoncentrationer, medan patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning kan behöva dagars behandling. Plasma- och renalt clearance av topiramat minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Vid kreatininclearance mindre än 60 ml/min är plasmaclearance 2 gånger lägre och vid kreatininclearance mindre än 30 ml/min 2-4 gånger lägre. Plasmaclearance av topiramat minskar 20-30% hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I allmänna toxicitetstudier, sågs topiramatinducerad toxicitet i mage, njurar, urinblåsa och blod (anemi). Vid systemisk exponering hos djur sågs toxicitet vid lägre exponeringsnivåer än vad som kan förväntas hos patienter som får rekommenderad terapi. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd, men kan inte uteslutas. Studier avseende reproduktionstoxicitet visade att topiramat var teratogent, hos de arter som studerades (mus, råtta och kanin), vid systemiska exponeringsnivåer som var lägre än dem som kan förväntas hos patienter som får rekommenderad terapi. Risken hos människa är okänd, men kan inte uteslutas.

12 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat Pregelatiniserad stärkelse Karnaubavax Mikrokristallin cellulosa Natriumstärkelseglykolat Magnesiumstearat OPADRY White, Yellow, Pink, Red 1 1 OPADRY innehåller som färgämnen titandioxid E171 (alla styrkor) och järnoxid E172 (50, 100, 200 mg) samt hypromellos, makrogol och polysorbat Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 o C. Förvaras i originalförpackningen. Tillslut förpackningen väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Ogenomskinlig plastburk med förseglat lock innehållande 60 tabletter. Varje burk innehåller en torkmedelsbehållare som ej skall sväljas. Tryckförpackning av aluminium-aluminium-folie i kartor om 10 tabletter. En ytterkartong innehåller 6 kartor dvs 60 tabletter. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING JANSSEN-CILAG AB, Box 7073, Sollentuna, Sverige 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 12437, 12438, 12439, DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN