',$0<' 0(',&$/ $.7,(%2/$* SXEO

Transkript

1 NOTERINGSPROSPEKT

2 Föreliggande noteringsprospekt avser en ansökan om notering av Diamyd Medical AB:s (Bolagets) B- aktie på Stockholmsbörsens O-lista enligt styrelsebeslut den 13/ Första noteringsdag beräknas bli den 30 maj, En börspost omfattar 200 aktier. Att noteringsprospektet uppfyller de krav som föreligger för notering på Stockholmsbörsens O-lista har granskats och kontrollerats av Bolagets revisorer Ernst & Young AB avseende finansiell information samt av Hallvarsson & Halvarsson AB avseende disposition och struktur. Noteringsprospektet har upprättats i enlighet med Stockholmsbörsens regler om noteringsprospekt och därmed har i allt väsentligt Finansinspektionens föreskrifter (FFFS 1995:21) om börsprospekt iakttagits. För detta noteringsprospekt gäller svensk rätt. Tvist med anledning av innehållet i detta prospekt eller därmed sammanhängande rättsförhållanden skall avgöras av svensk domstol exklusivt. Noteringsprospektet innehåller uppgifter om uppnådda resultat, aktuella och framtida förhållanden och är baserade på Bolagets kunskap och antaganden vid framtagandet. Faktiska förhållanden kan komma att skilja sig från dessa påståenden. Noteringsprospektet kommer att finnas tillgängligt på Diamyd Medicals hemsida den 14 maj, För ytterligare information kontakta: VD Anders Essen-Möller Diamyd Medical AB (publ) Tfn: Fax: eller via e-post: anders@diamyd.com Besök gärna Bolagets hemsida på 2

3 KORT OM DIAMYD MEDICAL Diamyd Medicals affärsidé är att använda sin kompetens och sitt kontaktnät inom immunologi, bioteknik och affärsutveckling för att identifiera och utveckla läkemedelsprojekt fram till och med fas II. Därefter skall projekten avyttras eller utlicensieras till större läkemedelsföretag för fortsatt kommersialisering. Utveckling och marknadsföring av relaterade diagnostiska test och substanser kan bli aktuell för att främja kontakten med forskare och förbereda marknaden för de kommande läkemedlen. Bolagets läkemedelsutveckling genomföres medelst outsourcing, dvs tjänster och funktioner kontrakteras ut till specialistföretag inom olika områden. Bolaget får på så sätt tillgång till experter och anläggningar och kan hålla en hög utvecklingstakt. Bolaget har identifierat två terapeutiska projekt. Båda projekten är baserade på det kroppsegna proteinet GAD. Det projekt som kommit längst är ett vaccin mot insulinberoende diabetes och resultaten från en nu pågående fas II-studie på diabetespatienter beräknas föreligga nästa år. Bolagets andra projekt, ett filter för specifik adsorption av GAD-antikroppar är avsett att kunna användas som komplement till vaccinet ovan vid diabetesterapi men också vid behandling av rörelsesjukdomen SMS. Detta senare projekt befinner sig i det prekliniska skedet av utvecklingsprocessen. För att identifiera patienter som kan bli aktuella att vaccinera med diabetesvaccinet har Bolaget utvecklat ett diagnostiskt test för differentiering mellan typ 1- (autoimmun insulinberoende) och typ 2- (icke-insulinberoende) diabetes. Det diagnostiska testet mäter förekomst av antikroppar mot GAD. Bolaget utvecklar och marknadsför även vissa diabetesrelaterade protein till forskare. Bolaget licensierar exklusiva patenträttigheter för sina terapeutiska projekt. Dessutom licensierar Bolaget exklusiva rättigheter till ett i USA beviljat patent avseende en metod för differentialdiagnos mellan typ 1- och typ 2-diabetes genom att mäta antikroppar mot GAD. Med den senaste nyemissionen i december 2001 har Diamyd Medicals aktieägare sammanlagt satsat cirka 134 mkr i Bolaget. Av detta fanns cirka 52 mkr i kassan per den 28 februari De finansiella resurserna beräknas räcka för att driva verksamheten i nuvarande omfattning under ytterligare en tvåårsperiod. Verksamheten bedrivs i två helägda dotterbolag, Diamyd Therapeutics AB och Diamyd Diagnostics AB. Bolaget äger 19 % av bioteknikföretaget Mercodia AB som förvärvades för att skapa en marknadskanal för Bolagets test för att klassificera diabetespatienter. Diamyd Medical AB har sitt ursprung i Synectics Medical AB som grundades av VD Anders Essen- Möller I samband med att Synectics Medical 1996, som då var noterat på Stockholmsbörsens OTC-lista, förvärvades av Medtronic Inc, USA, erbjöds aktieägarna aktier i det som idag är Diamyd Medical. 3

4 DIAMYD MEDICAL UTVECKLAR LÄKEMEDELSPROJEKT TILL FAS II Utvecklingen av ett läkemedel omfattar flera faser och tiden från identifikation till marknadsgodkännande uppgår ofta till mer än 12 år. Diamyd Medical avser att utveckla läkemedel till och med fas II. Tiden för detta uppskattas i normalfallet till åtta år. Därefter avser Bolaget att sluta samarbetsavtal med större läkemedelsföretag för fortsatt kommersialisering (fas III, registrering, marknadsföring, etc ) av projekten. Identifieringsfas Diamyd Medical identifierar intressanta projekt. Helst bör substansen som skall utvecklas vara bestämd, mogen för preklinisk fas samt skyddad av patent. Bolagets Vetenskapliga och Medicinska Råd definierade t. ex ett diabetesvaccinprojekt och den substans som skulle utvecklas ( full length GAD65 ) i mars Preklinisk fas I den prekliniska fasen testas substansen på djur avseende säkerhet och effekt. Djurstudier är nödvändiga för att få tillstånd från Läkemedelsverket att inleda prövningar på människor. Diamyd Medical har genomfört mer än 25 prekliniska studier med GAD. Klinisk prövning Substanser med egenskaper som gör det troligt att de kan utvecklas till läkemedel förs vidare in i kliniken, dvs. kliniska prövningar på människa. Kliniska prövningar delas vanligen in i tre faser. Fas I Försök på friska försökspersoner i syfte att studera upptag, metabolism och tolerans. Diamyd Medical genomförde en klinisk fas I-studie i diabetesvaccinprojektet i England under åren 1999 och Fas II Fas II-prövningar utförs på ett mindre antal patienter för att bestämma lämplig dosering samt för att verifiera att substansen är utan biverkningar och har önskad effekt. Bolaget genomför för närvarande en fas II-studie med diabetesvaccinet på 48 diabetespatienter. Generellt anses att sannolikheten för att ett preparat i fas II skall nå fas III är ca 50 %. Fortsatt utveckling, registrering och marknadsföring Diamyd Medicals avsikt är att sluta ett avtal med ett läkemedelsföretag som är berett att fortsätta kommersialiseringsprocessen efter fas II. Bolaget skall därvid erhålla betalningar då vissa milstolpar i utvecklingsprocessen uppnås (start av fas III, registreringsansökan, etc) samt i form av royalties. 4

5 BAKGRUND OCH MOTIV... 6 DEN FINANSIELLA UTVECKLINGEN I SAMMANDRAG... 7 VD HAR ORDET VERKSAMHETEN MARKNADEN MARKNADEN FÖR GAD-SPECIFIKA ADSORPTIONSFILTER FÖR BEHANDLING AV DIABETES OCH SMS MARKNADEN FÖR BOLAGETS DIABETESRELATERADE DIAGNOSTIKPRODUKTER KONKURRENS VETENSKAPSMÄN KOMMENTERAR UTVECKLINGEN AV DIAMYDVACCINET DIAMYD MEDICALS VETENSKAPLIGA OCH MEDICINSKA RÅD AKTIEKAPITAL OCH ÄGARSTRUKTUR RISKFAKTORER LEGALA FRÅGOR OCH ÖVRIGA UPPLYSNINGAR BOLAGSORDNING FÖR DIAMYD MEDICAL STYRELSE, LEDNING OCH REVISORER UTDRAG UR HISTORISKA RÄKENSKAPER REDOVISNINGSPRINCIPER KVARTALSRAPPORT 2 FÖR DIAMYD MEDICAL AB (PUBL) SKATTEFRÅGOR GRANSKNINGSBERÄTTELSE ORDLISTA DATUM FÖR FINANSIELL INFORMATION Kvartalsrapport 3 för verksamhetsåret 01/02 31 juli 2002 Bokslutskommuniké för verksamhetsåret 01/02 16 oktober 2002 Årsredovisning för verksamhetsåret 01/02 25 november

6 BAKGRUND OCH MOTIV Diamyd Medical AB (publ) bildades 1996 och är sedan januari 1997 noterat på NGM Equity (fd SBIlistan). Diamyd Medical, som utvecklar läkemedelsprojekt till fas II för senare utlicensiering till stora läkemedelsföretag, har byggt upp en struktur och ett utvecklingsprogram som är väl lämpat att handha fler projekt än de som för närvarande bedrives. För att bättre utnyttja dessa resurser söker Bolaget förvärv av företag och projekt inom sitt kompetensområde. En notering på Stockholmsbörsens O-lista skulle väsentligen öka Bolagets möjligheter att genomföra sådana förvärv och därigenom förbättra Bolagets fortsatta expansion. För att öka intresset kring Bolaget, nå en ökad likviditet och därmed en effektivare prissättning av aktien, samt attrahera nya kategorier av aktieägare, söker Bolaget nu ta ett naturligt steg i sin utveckling som aktiemarknadsbolag genom att ansöka om notering av sin B-aktie på Stockholmsbörsens O-lista. Bolaget utvecklar idag två läkemedelsprojekt. Ett av dessa projekt ett vaccin mot insulinberoende diabetes har drivits i åtta år och befinner sig i fas II-prövningar, som beräknas bli klara under år Vid positivt resultat kommer detta läkemedelsprojekt att utlicensieras. Bolagets andra projekt, ett filter för specifik adsorption av GAD-antikroppar är avsett att kunna användas som komplement till vaccinet ovan vid diabetesterapi men också vid behandling av den likaså autoimmuna sjukdomen SMS. Detta senare projekt befinner sig i det prekliniska skedet av utvecklingsprocessen. Båda projekten är baserade på det kroppsegna proteinet GAD. Bolaget utvecklar och marknadsför vidare diabetesrelaterade protein till forskare samt ett diagnostiskt test för identifikation av diabetespatienter som kan tänkas komma att behandlas med diabetesvaccinet. Bolagets kassa uppgick den 28 februari 2002 till cirka 52 mkr vilket är tillräckligt för fortsatt utveckling av befintliga projekt i nuvarande omfattning under ca två år framåt. Bolaget har erbjudit optionsprogram till personal, viktiga konsulter och samarbetspartners, vilket vid full konvertering leder till en utspädning om 3%. Samtliga aktieägare erbjöds i samband med en nyemission år 2000 ytterligare ett optionsprogram, som vid full konvertering leder till en utspädning om 14 %. Då huvudägarna Bertil Lindquist och Anders Essen-Möller deltagit fullt ut i det till aktieägarna erbjudna optionsprogrammet medför utspädningseffekten ej någon väsentlig förändring beträffande Bolagets ägarbild. Stockholm den 17 april, 2002 Styrelsen för Diamyd Medical Aktiebolag (publ) Maria Chambers Leif Ek Anders Essen-Möller Tord Lendau Peter Rothschild 6

7 DEN FINANSIELLA UTVECKLINGEN I SAMMANDRAG I detta avsnitt presenteras i sammandrag den finansiella utvecklingen under de senaste fem räkenskapsåren för Diamyd-koncernen. Resultaträkningar i sammandrag sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug Belopp i tkr Rörelsens intäkter Rörelsens kostnader Rörelseresultat Finansnetto Resultat efter finansiella poster Skatt Årets resultat Rörelsens intäkter Koncernens försäljning sker från dotterbolaget Diamyd Diagnostics och består i huvudsak av GADprotein samt diagnostiska test för mätning av GAD-antikroppar. Rörelsens kostnader Bolagets kostnadsstruktur har sedan starten karaktäriserats av höga kostnader för forskning- och utveckling (FoU), patent samt för personal. sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug Belopp i tkr Råvaror och förnödenheter Forsknings- och utvecklingskostnader Patentkostnader Personalkostnader Övriga externa kostnader Avskrivningar tillgångar Nedskrivning av aktier/återföring badwill Summa rörelsens kostnader Forskning- och utveckling Bolagets största kostnadspost är externa forsknings- och utvecklingstjänster (FoU). I FoU-kostnaderna ingår kostnader för prekliniska och kliniska studier, samt för produktion av vaccin. FoU-kostnaderna har under åren 96/97-00/01 motsvarat 16 %, 48 %, 61 %, 62 %, och 38 % av rörelsens totala kostnader. Den relativt låga FoU-kostnaden, 5,9 mkr, för 00/01 beror på att kostnader för Bolagets pågående fas II-studie ännu endast i mindre grad hunnit påverka verksamheten. Prekliniska studier genomfördes framförallt under åren 1997 till 1999 hos olika Contract Research Organisations (CROs). En klinisk fas I-studie på friska individer gjordes i England Den nu pågående kliniska fas II-studien som skall utföras på sammanlagt 48 tablettbehandlade diabetespatienter påbörjades under Under verksamhetsåren har en produktionsprocess utvecklats för Bolagets diabetesvaccin. Medan prekliniska studier i allmänhet kan utföras med preparat av GLP (Good Laboratory Practise) kvalitetsnorm, krävs vaccin av GMP (Good Manufacturing Practise) kvalitet för fas II-studierna. Produktion av en andra GAD-batch av cgmp kvalité har slutförts i februari Bolaget utvecklade under ett kit för att identifiera individer med risk att utveckla insulinberoende diabetes. 7

8 Immateriella anläggningstillgångar Diamyd Medical licensierar exklusiva och världsomfattande rättigheter för behandling av diabetes med diabetesrelaterade protein från flera universitet. Speciellt viktiga är Bolagets licenser avseende diabetesbehandling med proteinet GAD från University of California i Los Angeles (UCLA) samt University of Florida i Gainesville (UF). Bolaget licensierar även non-exklusiva diagnostiska immateriella rättigheter som gäller för hela världen samt vissa exklusiva diagnostiska rättigheter som gäller USA. Bolagets kostnader för anskaffning av patentlicenser redovisas som tillgång Tillgångarna skrives av över fem år då det bedömts svårt att kunna prognostisera diabetesvaccinets utveckling över en längre tidsperiod än denna. Underhållskostnader för patentportföljerna redovisas som löpande kostnader. Under kvartal 2 innevarande räkenskapsår har en patentlicens har sagts upp av Bolaget då en uppgörelse träffats mellan två universitet i USA. Överenskommelsen som angår specifika intellektuella rättigheter, har medfört att Bolagets uppsagda patentlicens kommit att täckas (domineras) av Bolagets resterande exklusiva patentlicenser. Detta medför att det bokförda värdet om 1,3 mkr på den uppsagda patentlicensen helt skrivs ned. Bolagets bedömning är att det samlade patentskyddet är oförändrat men till lägre kostnad (se kvartalsrapport 2 sid 61). Personal Under perioden har antalet anställda i koncernen varit i medeltal fyra. Personalkostnaderna, som genomgick en 30 procentig ökning under 99/00 pga uppreviderade ersättningar, har i övrigt ökat med ca 10 % per år och uppgick under räkenskapsåret 00/01 till 3,3 mkr. Samtliga anställda återfinns i dotterbolaget Diamyd Therapeutics. Antalet anställda ökade med en person under senaste räkenskapsåret och uppgår totalt till fem personer (två kvinnor och tre män). Bolaget betalar pensionspremier för sina anställda i enlighet med ITP-plan. Utbetalda löner och ersättningar, se not 2. Balansräkningar i sammandrag 31 aug 31 aug 31 aug 31 aug 31 aug Belopp i tkr Tillgångar Anläggningstillgångar Immateriella tillgångar Finansiella och materiella anläggningstillgångar Summa anläggningstillgångar Omsättningstillgångar Kortfristiga fordringar Kortfristiga placeringar Kassa och bank Summa omsättningstillgångar Summa tillgångar Eget kapital & skulder Eget kapital Avsättningar Långfristiga skulder Kortfristiga skulder Summa eget kapital och skulder

9 Kassaflöden i sammandrag sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug Belopp i tkr Kassaflödet före förändringar av rörelsekapitalet Förändring av rörelsekapital Kassaflödet från den löpande verksamheten Kassaflöde från investeringsverksamheten Kassaflöde från finansieringsverksamheten Periodens kassaflöde Likvida medel vid periodens slut Bolaget har sedan start haft ett negativt kassaflöde från rörelsen. Under åren har genom nyemissioner till aktieägarna tillförts 104,7 mkr före emissionskostnader. En företrädesemission i december 2001 inbringade ytterligare 29,4 mkr efter emissionskostnader. Per den 28 februari 2002 var Bolagets kassa om 52,4 mkr i huvudsak placerad på bank samt i kortfristiga likvida papper. Med nuvarande inriktning och utvecklingsverksamhet beräknar Bolaget att dess kassa kommer att räcka för omkring två års verksamhet. I denna bedömning har inkluderats att presentera resultat från Bolagets pågående fas II-studie (totalt kommer patienterna i att följas upp under fem år); att vidareutveckla en metod för eliminering av GAD-antikroppar med immunoadsorption med ett GAD-specifikt filter; samt att vidareutveckla diagnostikverksamheten. Om Bolagets fas II-studie utfaller positivt ämnar Bolaget söka en samarbetspartner för fortsatt utveckling och marknadsföring av diabetesvaccinet. Ett samarbetsavtal med ett större läkemedelsbolag kan innebära att ytterligare finansiering från kapitalmarknaderna för diabetesvaccinet ej blir aktuell. Bolaget söker nya större projekt för att bredda sin verksamhet. Bolaget avser emellertid ej att ta upp sådana projekt om inte finansiering av desamma samtidigt säkerställes. Nyckeltal i sammandrag 31 aug 31 aug 31 aug 31 aug 31 aug Resultat per aktie, kr -3,4-6,4-5,1-6,0-4,1 Eget kapital per aktie, kr 8,1 11,4 11,7 16,8 10,1 Börskurs, kr P/E-tal, ggr neg neg neg neg neg Skuldsättningsgrad, ggr 0,2 0,1 0,1 0,1 0, 2 Räntetäckningsgrad, ggr -871,3-622, , ,5-274,8 Soliditet, % 84,1 85,6 89,9 96,0 82,7 Genomsnittligt antal anställda Forskning och utveckling, tkr 5 891, , , , ,0 Investeringar 112, ,0 115, , ,0 För definitioner, se sidorna

10 VD HAR ORDET Anders Essen-Möller, VD Diamyd Medical är ett innovativt internationellt bioteknikbolag. Vi använder vår kreativitet och kompetens till att identifiera och utveckla läkemedelsprojekt. Stora läkemedelsföretag behöver löpande nya preparat för att säkerställa sin tillväxt. Därmed finns en marknad för läkemedelsprojekt. Innovativa bioteknikföretag kan ofta på ett förhållandevis kostnadseffektivt sätt driva utvecklingen av ett läkemedel fram till eller till och med fas II. Därefter är det stora läkemedelsföretaget med sina resurser och utbyggda organisation bättre lämpat att slutföra utvecklingen fram till marknadsgodkännande. Vår idé är att utnyttja denna nisch att identifiera och utveckla läkemedelsprojekt till fas II för att därefter genom samarbetsavtal eller på annat sätt överföra läkemedelsprojekten till större företag som är i ett ständigt behov av att utveckla nya produkter. Att Diamyd Medical är innovativt och har tillgång till intern och extern expertis av hög internationell klass vad gäller immunologi, bioteknik och affärsutveckling bekräftas av det faktum att vi under åtta års tid har utvecklat en helt ny typ av immunomodulerande och antigenspecifikt GAD-vaccin mot insulinberoende diabetes. Bolaget har därvid genomfört olika utvecklingsaktiviteter som säkring av patenträttigheter, identifikation av substans, rekombinant produktion, prekliniska prövningar, klinisk fas I-prövning samt klinisk fas II-prövning (pågår). Resultat från fas II-prövningen beräknas föreligga nästa verksamhetsår varefter utlicensiering av projektet till tredje part kan bli aktuell. Om detta går enligt plan kan Bolaget komma att uppvisa ett positivt kassaflöde från nästa år. Det är dessutom tillfredsställande att konstatera att utvecklingen av diabetesvaccinet skett inom de budget- och tidsramar som angavs vid Bolagets avknoppning från Synectics Medical, hösten Det program som tagits fram för diabetesvaccinet lämpar sig väl för utveckling av andra läkemedelsprojekt inom immunologi, autoimmunitet samt allergi. Bolaget har tillsammans med ett tyskt företag, som ett första exempel på detta, inlett utveckling av ett filter för specifik immunoadsorption av GAD-antikroppar. GAD-filtret är avsett för behandling av diabetespatienter (som eventuellt komplement till vaccinbehandlingen) samt av patienter med den likaså autoimmuna sjukdomen SMS. Genom att våra nuvarande projekt samtliga är baserade på enzymet och proteinet GAD har vi skaffat oss expertkunskap om GAD. GAD är ett viktigt enzym-protein som katalyserar omvandlingen av aminosyran glutamat till GABA i centrala nervsystemet och man kan spekulera att GAD-baserade läkemedel i en framtid kan komma att utvecklas mot ytterligare sjukdomar som Schizofreni och Huntingtons Syndrom. Det råder idag i stort sett enighet mellan forskare att det går att förutse vilka individer som löper risk att utveckla insulinberoende diabetes genom att mäta förekomsten av antikroppar mot GAD samt några andra diabetesrelaterade protein (IA-2 samt insulin). Att antikroppstest trots detta ej genomföres i stor skala beror på att en preventionsmetod för sjukdomen fortfarande saknas. I American Diabetes Associations (ADA) i januari 2002 utkomna rekommendationer anges dock att antikroppstest är av värde då det gäller att bestämma vilka nyligen insjuknade icke-insulinberoende diabetespatienter som har autoimmun diabetes. Detta är positivt för Bolaget som licensierar en exklusiv patenträtt i USA till en metod för att differentiera mellan typ 1- (insulinberoende) och typ-2 (icke insulinberoende) diabetespatienter med hjälp av GAD-antikroppsbestämning. Bolaget har utvecklat ett test för mätning av antikroppar mot GAD och vi avser att efter hand intensifiera marknadsföringen av detta. För att komplettera vår till vaccinet relaterade diagnostiska verksamhet marknadsförs GAD-protein till forskare. Vi har också initierat tillverkning av ett annat diabetesrelaterat protein, IA-2, och viss försäljning av detta protein kan komma att påbörjas före årets slut. 10

11 Det är med tillfredsställelse som jag kan rapportera att Dr. Leif Ek och direktör Peter Rothschild förstärkt Bolagets styrelse från december Tillsammans med övriga styrelseledamöter, advokat Maria Chambers och Direktör Tord Lendau, kompletterar både Ek och Rothschild Bolagets kompetens inom bioteknik, organisation samt affärsutveckling. Vi ser möjligheten att genom förvärv av ytterligare projekt eller företag kapitalisera på vårt utvecklingsprogram, upparbetade kontaktnät och kompetens. Detta förutsätter dock en adekvat tillgång till kapitalmarknaden. En notering av Diamyd Medicals B-aktie på Stockholmsbörsens O-lista skulle avsevärt öka Bolagets förmåga att tillvarata de möjligheter till affärsutveckling som erbjudes inom vårt område. Stockholm den 12 april, 2002 Anders Essen-Möller VD 11

12 VERKSAMHETEN Historik 1976 startade Anders Essen-Möller Synectics Medical AB, som senare noterades på OTC-listan vid Stockholmsbörsen startade Synectics Medical dotterbolaget Synectics Biotechnology AB för att utveckla ett vaccin mot insulinberoende diabetes. Patentlicenser för diabetesterapi med GAD skrevs med universitetet UCLA i Los Angeles, USA. Senare har ytterligare patentportföljer adderats till Bolagets GAD-teknologiska plattform såldes Synectics Medical AB till Medtronic Inc., i USA. Vid försäljningen hade Synectics mer än 400 anställda och var världsledande inom diagnostik för gastro-, uro- och sömnapné produkter. I samband med försäljningen knoppades Synectics Biotechnology AB (numera Diamyd Therapeutics AB) av från koncernen till nybildade Biosyn Holding AB (numera Diamyd Medical AB). Aktieägarna satte in ca 20 mkr som startkapital i Bolaget noterades Bolaget på SBI-listan, numera Nordic Growth Market (NGM-listan). I syfte att erhålla en marknadskanal för Bolagets diagnostiska test köptes i augusti 1997, 19 % av aktierna i diabetesdiagnostikföretaget Mercodia AB, Uppsala. Mercodia erhöll även en uppdragsbeställning för att utveckla ett diagnostiskt test för att mäta förekomst av GAD-antikroppar. I en nyemission till aktieägarna i september 1997 tillfördes Bolaget ca 50 miljoner kronor. Med tidigare emission har därmed ca 70 miljoner kronor investerats i Bolaget. I maj 1998 lanserades Bolagets första produkt: Diamyd Anti-GAD RIA, ett diagnostiskt test för mätning av GAD-antikroppar. I november 1998 visade resultaten från 25 olika prekliniska studier att GAD kan anses säkert att använda vid kliniska prov på människa. I en nyemission till aktieägarna i december 1999 inbringades ca 31 miljoner kronor före emissionskostnader. Med tidigare emissioner har därmed ca 100 miljoner kronor investerats i Diamyd Medical. I april 2000 visades i en fas I-studie på 24 friska individer att GAD är säkert att använda i människa. I maj 2001 injicerades den första diabetespatienten med Diamydvaccin i en fas II-studie. I juni 2001 lanserade Bolaget sin andra produkt: T-cell GAD-protein till forskare. I december 2001 genomfördes en nyemission till aktieägarna varvid Bolaget tillfördes 30,5 mkr före emissionskostnader. Med tidigare satsade pengar har nu ca 130 miljoner kronor ställts till Bolagets förfogande. I mars 2002 påbörjades utveckling av ytterligare ett diabetesrelaterat protein, IA-2, för forskningsändamål. I mars 2002 påbörjades ett samarbete avseende extrakorporal adsorption av GAD-antikroppar som en möjlig terapi för diabetes och SMS-patienter. I april 2002 hade hälften av de 48 patienterna i Bolagets pågående fas II-studie behandlats med diabetesvaccin eller placebo. 12

13 Affärsidé, mål och strategi Diamyd Medicals affärsidé är att använda sin kompetens och sitt kontaktnät inom immunologi, bioteknik och affärsutveckling för att identifiera och utveckla läkemedelsprojekt fram till och med fas II. Därefter skall projekten avyttras eller utlicensieras till större läkemedelsföretag för fortsatt kommersialisering. Utveckling och marknadsföring av relaterade diagnostiska test och substanser kan bli aktuell för att främja kontakten med forskare och förbereda marknaden för de kommande läkemedlen. Då ett avtal slutits med ett läkemedelsföretag om fortsatt kommersialisering efter fas II torde behovet av fortsatt finansiering av projektet från Bolaget upphöra. Bolaget kan då istället komma att erhålla intäkter bestående av sk milestone-betalningar (utbetalas då vissa utvecklingsmål uppnåtts) samt royalty baserad på försäljning. Bolagets operativa mål för de kommande 12 månaderna är att: Slutföra pågående fas II-studie med diabetesvaccinet samt därefter ingå avtal med ett läkemedelsföretag beträffande vaccinets fortsatta kommersialisering. Bolagets mål är därvid att frigöras från fortsatt finansiering av diabetesvaccinet samt att erhålla 10 % i nettoroyalty baserad på försäljning. Tillsammans med BioServ AG, Tyskland, genomföra prekliniska studier avseende extrakorporal eliminering (adsorption) av GAD-antikroppar för behandling av diabetes (som komplement till vaccinet) samt den autoimmuna sjukdomen SMS. Vidareutveckla diagnostikverksamheten. Öka intresset för Diamyd Medicals verksamhet. Söka nya affärsmöjligheter inom Bolagets kompetensram. Diamyd Medical är ett utpräglat virtuellt bioteknikföretag med forskning och utveckling utlagd på olika universitetssjukhus och företag. Bolagets utvecklingsstrategi är att använda sig av outsourcing som metod, dvs extern expertis kontrakteras för vissa väldefinierade uppgifter i syfte att få omedelbar tillgång till specialister och anläggningar. Bolaget kan därmed hålla en hög utvecklingstakt. Bolaget diskuterar löpande med olika företag och forskargrupper om nya samarbeten i syfte att säkra ett flöde av läkemedelskandidater inom Bolagets intresseområden. En förutsättning för att Bolaget ska ta in nya projekt är att finansiering av projektet samtidigt säkerställs. Företagsstruktur, organisation och personal Koncernen består idag av moderbolaget Diamyd Medical AB (publ) med de helägda dotterbolagen Diamyd Therapeutics AB, Diamyd Diagnostics AB samt Diamyd Inc, USA. Diamyd Therapeutics fokuserar på att identifiera och utveckla läkemedel fram till och med fas II. Diamyd Diagnostics utvecklar och säljer till läkemedelsprojekten relaterade diagnostiska produkter. I Diamyd Inc bedrivs för närvarande ingen verksamhet. Diamyd Medical äger även 19 % av Uppsalaföretaget Mercodia AB, som specialiserat sig på att utveckla och marknadsföra diagnostiska produkter. Mercodia har utvecklat ett kit för detektion av GAD-antikroppar (en viktig markör för autoimmun diabetes) på uppdrag av Diamyd Diagnostics. Omsättningen i Mercodia år 2001 var 19,2 (14,0) mkr med en redovisad vinst om 1,2 (0,8) mkr Bolaget arbetar från två skilda kontor. Ekonomi & Administration för koncernen sker från ett kontor på Djurgårdsbrunnsvägen. Lokalen ägs av VD, som upplåter lokalen utan kostnad för Bolaget. Forskning & Utveckling sker från ett kontor på Karolinska Sjukhuset. Det sker en daglig kommunikation mellan de båda kontoren. Koncernledningen, som förutom VD består av FoU-direktören, Ekonomichefen samt Informationschefen sammanträder varje månad. Då behandlas såväl frågor av operativ och strategisk karaktär som utveckling av pågående kliniska studier, resultatutveckling samt kortsiktig och långsiktig planering. De ledande befattningshavarna svarar för interninformationen inom Bolaget beträffande händelser inom det egna ansvarsområdet. Extern information planeras och utformas i samråd med informationschefen, externa rådgivare och VD. Rapportering av Bolagets ekonomiska utveckling sker av 13

14 Ekonomichefen i samråd med VD och styrelse. Bolagets nyckelpersoner är framförallt VD och FoUdirektören (John Robertson). Dock är verksamheten av sådan art att noggrann dokumentation är nödvändig vilket minskar Bolagets beroende av en enstaka person. Bolagets styrelseledamöter besitter väl den kunskap och erfarenhet som krävs för att upprätthålla lednings- informations- och rapporteringsfunktionerna om någon i koncernledningen plötsligt skulle visa sig oförmögen att fullgöra sina uppgifter i Bolaget. Att funktionen Forskning & Utveckling är lokaliserad till Karolinska Campus är av stort värde för Bolaget. Bortsett från säkra och robusta IT-funktioner så har Bolaget omedelbar tillgång till expertråd (och utrustning) av högsta internationella klass inom olika bioteknologiska områden som tex immunologi/immunoterapi, proteinkemi, och diabetes. För att utnyttja dessa möjligheter har Bolaget ingått ett avtal med Karolinska som tillhandahåller en forskningstödsfunktion åt Bolaget. På detta sätt kan både specialisthjälp och laboratorieplats snabbt tillhandahållas åt Bolaget för sådana FoU-uppgifter som Bolaget anser mindre lämpliga att kontraktera ut till kommersiella outsourcingföretag. Exempel på sådana uppgifter var det preliminära arbete som gjordes för att identifiera produktionsprocessen för GAD, samt de åtta olika immunologiska säkerhetsstudier som utfördes med GAD-vaccinet på Karolinska under åren 1999 och 2000 och som var nödvändiga för att kunna starta de nu pågående kliniska fas II-studierna. Vidare har Bolaget ett väldefinierat och etablerat nätverk av både akademiska- och industriella experter, vilka bistår Bolaget med sitt kunnande. Nätverket som sträcker sig från Sverige och till andra länder både i Europa (England, Frankrike, Holland, Belgien och Italien) och i USA/Canada står i daglig kontakt med Bolaget. Speciellt har Bolaget tillgång till vetenskaplig expertis genom ett Vetenskapligt och Medicinskt Råd som inkluderar renomerade experter inom diabetes, autoimmuna sjukdomar och immunologi från Sverige, England och USA (se sid 37). Rådet som står i ständig kontakt med Bolaget, träffas vanligen minst en gång om året för att diskutera Bolagets forskningsresultat, nya projekt och planer. Forskning och utveckling Sedan Bolaget bildades har strategisk outsourcing valts som metod för framför allt FoU-verksamheten. Bara för diabetesvaccinprojektet har hittills ett 20-tal olika uppgifter kontrakterats ut. Bolaget övervakar varje utlokaliserad uppgift mycket noggrant och aktivt. En ständig kontakt hålles mellan Bolagets kontor för att koordinera dessa uppgifter och för att kontrollera att dessa verkställs på ett för varje produkt optimalt och kostnadseffektivt sätt. Den infrastruktur som byggts upp för kommunikation, kontroll och uppföljning - både internt - och externt av kontrakterade uppgifter har inneburit att Bolaget på ett snabbt och kostnadseffektivt sätt tagit sitt första läkemedelsprojekt till slutfasen i Bolagets produktutvecklingscykel. Att använda outsourcing som strategi för utveckling av nya preparat har blivit standard inom läkemedelsindustrin. Stora läkemedelsföretag lägger idag ofta runt 25 % av sin utvecklingsverksamhet på entreprenad för att undvika överdimensionering av resurser i samband med att antalet projekt tillfälligt fluktuerar. Detta behov inom läkemedelsindustrin har medfört att en stor mängd företag erbjuder outsourcingtjänster. Bland sådana företag finns specialister på bl.a identifikation av utvecklingsbara substanser, utveckling av GLP- och GMP-produktionsprocesser, formulering av mediciner, prekliniska undersökningar, kliniska undersökningar mm. Det finns vidare konsulter för regulatoriska frågor, experter på att designa och skriva protokoll etc. Dessa Contract Research Organisations (CROs) är ibland världsomspännande med dotterbolag i alla för läkemedelsprovningar viktiga länder samt ibland små lokala företag med enstaka konsulter. Utvecklingsprocessen av ett läkemedel är uppdelad i ett antal steg som identifikation av substans, produktionsprocess, prekliniska studier, kliniska studier (fas I, II, III) samt registreringsansökan i olika länder. Varje steg kan i sin tur delas upp i flera olika väl definierade underuppgifter. Utvecklingsstegen i produktionsprocessen av ett rekombinant läkemedel (protein) kan delas upp i kloning av en gen, utveckling av ett expressionssystem (t ex ett virus som uttrycker den klonade genen samt lämpliga celler som viruset kan infektera), optimering av småskalig produktionsprocess, rening av protein, utveckling och verifiering av mätmetoder, testning av erhållen produkt, framtagande av Master Virus- och Master Cellbanker, uppskalning av produktionsprocessen, GLP-produktion för prekliniska studier, GMP-produktion för kliniska studier, stabilitetsstudier, formulering av det aktiva läkemedelsämnet till en medicin, etc. I Bolagets fall har konsultfirmor kontrakterats för de flesta av ovanstående aktiviteter. Tex har Bolaget för sina prekliniska studier anlitat ett konsultföretag för planeringen av vilka studier som 14

15 erfordras för att kunna påbörja kliniska studier, samt flera olika CROs för att genomföra och rapportera studierna. Mer än 25 prekliniska studier har genomförts i diabetesvaccin projektet. Bolaget anlitar vidare holländska, belgiska och kanadensiska expertföretag inom rekombinant produktion och formulering av medicin för framställning av GAD och diabetesvaccin. En engelsk CRO kontrakterades för den kliniska fas I-studie som genomfördes på friska individer i England. Ytterligare en annan CRO ansvarar för den nu i Sverige pågående fas II-studien på tablettbehandlade typ 2- diabetespatienter. En svensk firma har anlitats för regulatoriska frågor och kontakten med Läkemedelsverket i Uppsala. En viktig del av ledningens uppgifter är att stå i ständig kontakt med sina rådgivare, CROs och legotillverkare och att noggrant följa upp varje uppgift. Viktigt är också att se till att uppgifterna skall kunna flyttas mellan olika CROs, dvs att kunskapen inom ett visst område inte är utom räckhåll för Diamyd Medical. Försäljning, kunder och leverantörer Bolagets huvudverksamhet är att utveckla läkemedelsprojekt genom fas II samt att därefter utlicensiera eller på annat sätt överföra desamma till ett större läkemedelsföretag. Större läkemedelsföretag utgör därför Bolagets primära kundkategori. Bolaget utvecklar och marknadsför även till läkemedelsprojekten relaterade diagnostiska produkter. Ett kit för mätning av GAD-antikroppar har tagits fram tillsammans med Uppsalaföretaget Mercodia AB. Marknadsföring av produkten sker dels via Mercodia AB dels direkt från dotterbolaget Diamyd Diagnostics. Bolaget utvecklar och marknadsför även direkt vissa diabetesrelaterade proteiner. Slutanvändare av Bolagets produkter är framförallt forskare men även producenter av diagnostiska kit. Bolagets leverantörer utgörs, som beskrivits ovan, huvudsakligen av kontrakterade Contract Research Organisations (CROs) i Nordamerika och i Europa. Investeringar I vissa fall har investeringar gjorts i apparatur (t ex en ultracentrifug samt några frysar etc som av olika skäl ej tillhandahålles av de Contract Research Organisations som används). Patent, patentlicenser och andra rättigheter En viktig del av Bolagets strategi är att skydda sin verksamhet med egna eller licensierade patent. Bolaget licensierar exklusiva patentlicenser för behandling av diabetes avseende diabetesrelaterade protein från flera universitet. Speciellt viktiga är Bolagets exklusiva licenser avseende diabetesbehandling med proteinet GAD från University of California i Los Angeles (UCLA) samt University of Florida i Gainesville (UF). UF har fått flera patent beviljade i bland annat USA och Europa. Dessa patent som licensieras av Bolaget skyddar användning av GAD eller delar därav för diabetesterapi. Världsrättigheterna till UCLA:s terapeutiska tillämpningar för typ 1-diabetes licensierades av Bolaget i februari UCLA har sedan dess fått flera patent beviljade i bland annat USA och Europa. Flera ansökningar gällande USA, Japan, Korea och Kanada behandlas fortfarande av UCLA:s patentombud. Bolagets licensavtal med UCLA har omförhandlats flera gånger. Förändringar har inkluderats som stärker Bolagets rättigheter och minskar royaltyavgifterna, samtidigt som UCLA erhåller milestone-betalningar då vaccinet når vissa försäljningssiffror. Licensavtalet är nu skrivet så att det tydligt täcker in exklusiva rättigheter till genterapi med GAD för sjukdomar inom centrala nervsystemet. Diamyd Medical har tidigare haft rätt att utveckla GAD-baserade terapeutiska produkter för nervsystemet, men genterapi har varit exkluderat som enda undantag. Bolaget har bedömt det fördelaktigt att genterapi med GAD nu är inbegripet i Bolagets patentlicenser. Bolaget räknar med att hittills beviljade patent under licenserna från UF och UCLA kommer att ge Bolaget effektivt skydd till 2016 i Europa samt till 2019 i USA. Bolaget har rätt att sublicensiera ut sina patentlicenser för GAD-terapi till tredje part. Förutom exklusiva rättigheter för terapi licensierar Bolaget icke-exklusiva UCLA- och UF-rättigheter vad gäller användning av GAD-proteinet inom diagnostik. Från University of Washington (UW) licensieras 15

16 dessutom exklusiva rättigheter för ett i USA beviljat patent gällande en metod att identifiera de ickeinsulinberoende diabetespatienter som löper risk att utveckla ett insulinberoende. Bolaget har fått ett eget patent beviljat i USA avseende en modifierad GAD-molekyl utan enzymatisk effekt men med bibehållna immunologiska egenskaper. Diamyd Therapeutics har registrerat varumärket Diamyd i USA. Registreringsansökan är även inlämnad i EU. Tillståndspliktig verksamhet Diamyd Diagnostics AB bedriver tillståndspliktig verksamhet enligt miljöbalken. Bolaget har utvecklat ett radioaktivt diagnostiskt test för att differentiera mellan typ1- och typ 2-diabetespatienter. Den radioaktiva substansen är I -125 (Jodisotop). För hanteringen av detta test har ett tillstånd erhållits från Strålskyddsinstitutet som gäller till Bolagets hantering av radioaktiva produkter har hittills uteslutande skett på Mercodia AB. Detta företag har eget tillstånd att hantera radioaktiva material. Miljöpolicy Bolagets styrelse har antagit en miljöpolicy. All miljöpåverkande verksamhet skall ske med beaktande av belastningen på miljön och hushållning med naturresurser och energi. När så är möjligt skall återanvändning och/eller återvinning beaktas. Lagar och förordningar skall uppfyllas med marginal. Likvärdiga miljökrav med de vi ställer på vår egen verksamhet skall eftersträvas hos våra samarbetspartners. Informationspolicy Bolagets styrelse har antagit en informationspolicy med ambitionen att informationsgivningen skall uppfylla de krav som ställs på ett börsnoterat företag. Policy för likviditet och valuta Bolagets likviditetspolicy baseras på likviditetsbudgeten. Huvudregeln är att placeringar sker i poster om högst ca 30 % av Bolagets sammanlagda likvida medel med olika löptider. I samråd med VD beräknas likviditetsbehovet för varje kvartal och Ekonomiansvarig placerar överskjutande medel i kortsiktiga investeringar med banksäkerhet, t ex obligationer och bankinlåning. Med kortsikt avser max ett (1) år. Bolaget skall i princip minimera valuta genom att balansera intäkter och utgifter. Bolaget har som policy att inte säkra främmande valutor motsvarande ingångna åtaganden utan istället låta gällande kurser vid betalningstillfället bestämma den slutliga kostnaden eller intäkten. 16

17 MARKNADEN De stora globala läkemedelsbolagens behov av att fylla sina pipelines med nya produkter erbjuder en affärsmöjlighet för mindre bioteknikföretag satsade de konventionella läkemedelsbolagen runt 4 % av sin forskningsbudget på externa allianser, idag är samma siffra 20 %. De femtio största läkemedelbolagens forskningsbudget ökade dessutom med 30 % och 14,5 % Detta innebär att många bioteknikbolag slipper förlita sig helt till aktiemarknaden för kapital och istället kan fokusera på sin forskning. (källa: JP Nordiska, mars 2002). De forskningsintensiva bioteknikbolagen utgör också en länk mellan läkemedelsindustrin och den akademiska världen. Bolaget syftar till att sluta samarbetsavtal med läkemedelsindustrin avseende vidareutveckling och marknadsföring av de läkemedelsprojekt som utvecklats till eller till och med fas II. Marknaden för Bolagets läkemedelsprojekt utgöres därför av de stora läkemedelsföretagen. Marknaden för Bolagets diagnostiska produkter utgöres för närvarande framför allt av forskare. Bioteknikindustrin År 2000 sysselsattes i Europa personer i bioteknikföretag. Bioteknikbolagen hade samma år en FoU-kostnad på drygt 7mdr USD. I USA fanns det bioteknikbolag som sysselsatte ca människor och de investerade 10,7 mdrusd i FoU under år Antalet publika bolag var 105 i Europa mot 300 i USA år Det sammanlagda marknadsvärdet på den Europeiska sektorn vara samma år 106 mdrusd kontra 353, 5mdrUSD i USA (källa: JP Nordiska, mars 2002). Sverige har idag flest bioteknikbolag per capita i världen. Detta kan bero på att många nyckelpersoner stannat kvar i landet och varit med om att starta nya företag då de stora läkemedelsbolagens flyttat ut. I Sverige har mer än 100 bioteknikbolag startats de senaste fem åren. Vad gäller antalet bioteknikbolag ligger Sverige på fjärde plats i Europa efter Tyskland, Storbritannien och Frankrike. Räknat efter antalet kliniska projekt ligger Sverige på en tredje plats. Fig. Antalet projekt i olika faser Land Preklin Fas I Fas II Fas III Totalt UK Irland Sverige Schweiz Danmark Frankrike Italien Tyskland Israel Holland Norge Finland Totalt Källa: JP Nordiska, Biosektorrapport, mars 2002 Då Bolagets pågående projekt alla har anknytning till diabetes beskrives diabetessjukdomen, marknaden för vaccinet och diagnostiska kit mera i detalj enligt nedan. Bolaget vill påpeka att vissa kommentarer är baserade på prognoser och bedömningar och är därvid ej så tillförlitliga och kan därmed väsentligt komma att avvika från faktiska utfall. Diabetes Insulin är ett hormon som utsöndras av insulinproducerande celler (betaceller) i bukspottkörteln. Insulin reglerar kroppens cellers näringsupptag (sockerupptag) från blodet. Diabetes mellitus är ett sjukdomstillstånd med kroniskt hög blodsockerhalt som vanligen beror på nedsatt insulinproduktion eller på att kroppens vävnader ej svarar på insulin. En autoimmun sjukdom innebär att kroppens immunförsvar felaktigt uppfattar egen vävnad som främmande och attackerar denna. Vid autoimmun diabetes (som även kallas insulinberoende diabetes eller typ 1-diabetes) attackeras de insulinproducerande cellerna så att de förstörs. Effekten blir att insulin 17

18 dagligen måste injiceras (insulinberoende). Denna autoimmuna förstörelseprocess kan gå fort men det kan också ta upp till flera år innan så många betaceller förstörts att patienten blir insulinberoende. På sikt leder diabetes till en betydande risk för komplikationer i ögon och njurar. En rad komplikationer kan också uppträda i nervtrådar, leder och hud. Därutöver föreligger ökad risk för tidig och grav åderförkalkning som leder till hjärt- och kärlsjukdomar. Insulinberoende diabetes mellitus (typ 1) Barn och ungdomar som får diabetes drabbas vanligen av typ 1-diabetes (insulinberoende diabetes). Uppemot 30 % av all typ 1-diabetes debuterar efter 30 års ålder. Insjuknandet, som ofta är akut med symtom under en period på 2-3 veckor, karakteriseras av minskad till obefintlig insulinproduktion. Detta innebär att patienten dagligen måste injicera insulin för att överleva. Sjukdomen anses vara av autoimmun karaktär, något som avspeglas i förekomst av inflammatoriska förändringar vid de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln, samt hög förekomst av betacellantikroppar vid diabetesdebuten. Icke-insulinberoende diabetes mellitus (typ 2) och LADA Patienter med typ 2-diabetes (icke-insulinberoende diabetes) behandlas vanligen med tabletter. Dessa patienter har en egen insulinproduktion men kan inte tillgodogöra sig denna, oftast beroende på nedsatt insulinkänslighet. Ca 10 % av de tablettbehandlade typ 2-diabetespatienterna (Zimmet et al, 1994; Turner et al, 1997) har GAD-antikroppar. Att dessa patienter har antikroppar mot GAD som finns i kroppens egna betaceller visar på att en autoimmun process mot betacellerna pågår. Dessa patienter kallas för LADA-patienter (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) och blir vanligtvis insulinberoende. LADA-patienter är ofta feldiagnostiserade som typ 2-diabetespatienter på grund av att de är både vuxna och inte beroende av externt tillfört insulin vid diagnostillfället. Diabetes och GAD Som ovan nämnts anses diabetes av typ 1 vara en autoimmun sjukdom. I början av 1970-talet upptäcktes antikroppar mot insulinproducerande celler (betaceller) hos patienter med nyupptäckt diabetes. Professor Lernmark fann 1982 att blod från diabetespatienter innehöll antikroppar mot ett betacellantigen kallat 64K-antigenet visade Baekkeskov att 64K-antigenet var GAD (glutaminsyradekarboxylas), som förutom i människans betaceller även finns i vissa nervvävnader. Forskare har under 1990-talet kunnat studera T-cellers (en typ av vita blodkroppar) reaktion mot GAD. Genombrott inom forskningsområdet har visat att GAD som hör till betaceller attackeras av T-celler, vilket leder till att de insulinproducerande cellerna förstörs, vilket i sin tur leder till insulinberoende typ 1- diabetes. Vaccinering med GAD har på senare tid tilldragit sig forskningsintresse som ett terapialternativ visade professor Kaufman tillsammans med professor Tobin (båda verksamma vid UCLA), att hos s k spontandiabetiska NOD-möss var GAD det ämne som kroppens immunsvar reagerade mot. GAD visades vara det antigen som startade den autoimmuna process som leder till destruktion av de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln. Det som framförallt var revolutionerande med denna forskning var att om unga djur som ännu inte utvecklat diabetes behandlades med GAD, kunde den autoimmuna processen som leder till diabetes förhindras. Det kan synas paradoxalt att tillförsel av det ämne som initierar sjukdomsprocessen också kan förhindra utvecklingen av densamma. Detta beror på att man via tillförsel av GAD på rätt sätt kan styra om immunsystemets reaktion på GAD, så att förstörelsen av betacellerna förhindras. Detta är ett fenomen som kallas för immundeviation. I ytterligare en artikel i Nature 1996, bekräftade Kaufman att tillförsel av GAD aktiverar immunceller som inducerar funktionell tolerans för GAD och att sjukdomsutvecklingen därmed förhindras. 18

19 Patientkategorier Förekomsten av diabetes, som till cirka 90 % utgörs av typ 2-diabetes, uppvisar betydande variationer mellan olika länder, vilket sammanhänger med skillnader i genetiska anlag och/eller livsstil. Enligt WHO beräknas över 150 miljoner människor lida av diabetes. Beräkningar i USA visar att de direkta hälsovårdskostnaderna för diabetes uppgår till ca 60 miljarder dollar årligen. Tabellen härunder visar beräkningar och prognoser när det gäller den globala förekomsten av typ 1- och typ 2-diabetes under år 2000 och 2010 (McCarty och Zimmet 1994). Den visar att antalet individer med typ 1-diabetes och typ 2-diabetes uppgår till ca 5,4 miljoner respektive 35 miljoner i Europa och USA år Ca 10 % av typ 2-diabetespatienterna är LADA-patienter. Det finns därmed nästan lika många patienter med LADA som med typ 1-diabetes i Europa och USA och varje grupp utgör ca 10 % av alla diabetespatienter. Fig. Globala beräkningar för diabetes Världsregion Befolkning Typ 1 diabetes Typ 2-diabetes Typ 1-diabetes Typ 2-diabetes Världen Afrika Asien Nordamerika Latinamerika Europa Fd.Sovjetunionen Oceanien Källa: Data från McCarty & Zimmet (1994) Följande tabell visar att de direkta kostnaderna för diabetes i Europa och USA uppgår totalt till ca 100 miljarder dollar årligen. I Sverige uppgår de till nästan en miljard dollar årligen. Land Direkt kostnad för diabetes, (mdr/usd) Total budget för hälsovård, (mdr/usd) Danmark Finland Frankrike Tyskland Italien Japan Spanien Sverige Storbritannien USA Källa: Omarbetad från Jönsson (1998). Baserad på växelkurser i maj 1999 En första patientkategori för diabetesvaccinet Diamyd avses bli vaccination av de i USA och Europa existerande ca 3,5 miljoner LADA-patienterna plus de där årligen nydebuterande ca LADApatienterna. I ett senare skede kan diabetesvaccinet komma att användas även för patientkategorier som: 1) nydebuterade typ 1-diabetespatienter som har en viss mängd kvar av sina betaceller vid sjukdomsdebuten; 2) patienter som blir transplanterade med insulinproducerande celler där man vill undvika att dessa celler angripes av immunsystemet (detta är en marknad som förväntas öka allteftersom transplantations- och stamcellsterapiteknologierna utvecklas; 3) individer som av olika anledningar löper risk att utveckla insulinberoende diabetes. 19

20 Vaccinmarknaden för behandling av LADA-patienter Försäljning av vaccin till LADA-patienter beräknas utgöra den första marknaden för Diamydvaccinet. Det i Europa och USA totala antalet existerande LADA-patienter som eventuellt skulle ha fördel av en behandling med vaccinet ligger i storleksordningen 3,5 miljoner individer. Nydebuterande LADA-patienter i Europa och USA är ca /år. Enbart marknaderna i USA och Europa är medräknade i nedanstående exempel. Bolaget uppskattar att motsvarande siffror för hela världen fås vid multiplicering av dessa marknader med 1,5 (dvs en ökning med 50 %). Nedanstående intäktssiffror är endast exempel på hur intäkterna kan komma att utvecklas om Bolaget något år når en viss marknadspenetration med diabetesvaccinet och skall inte ses som någon prognos. Många faktorer som för närvarande är omöjliga att förutse kommer att påverka det verkliga resultatet, som kan bli väsentligt annorlunda än de siffror som presenteras i tabellerna härunder. Kalkylerna baseras på att varje behandling kostar dollar. Fig. Intäktsuppskattning från existerande LADA-patienter i Europa och USA Totalt antal patienter: Kostnad per behandling: USD Marknadspenetration: 1 % 2 % 4 % 8 % Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD): Ett andra segment består av de nydebuterande LADA-patienter som får sjukdomen varje år enbart i Europa och USA. Fig. Intäktsuppskattning från nydebuterande LADA-patienter i Europa och USA Totalt antal patienter: /år Kostnad per behandling: USD Marknadspenetration: 10 % 30 % 40 % 50 % Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD): Om utvecklingen av ett diabetesvaccin för LADA patienter blir framgångsrik kan flera nya applikationer för diabetesvaccinet följa. Sådana områden inkluderar: nydebuterade insulinberoende diabetespatienter, patienter som erhållit insulinproducerande celltransplantat samt friska individer som löper risk att få insulinberoende diabetes. Vaccinmarknaden för nydebuterade patienter med typ 1-diabetes i Europa och USA Det beräknas att nya patienter årligen debuterar med typ 1-diabetes. Dessa patienter har vid insjuknandet kvar en viss egen insulinproduktion och en vaccinering skulle kunna bidra till att upprätthålla denna produktion. Intäkter från ett år med 40% marknadspenetration i denna grupp kan uppgå till 36 miljoner dollar. Fig. Intäktsuppskattning från patienter med nydebuterad typ 1-diabetes i Europa och USA Totalt antal patienter: /år Kostnad per behandling: USD Marknadspenetration: 10 % 40 % 70 % Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD):

21 Vaccinmarknaden för transplantation av insulinproducerande cellöar i patienter med typ 1- diabetes i Europa och USA Då reaktioner med avstötning av transplantat har förbättrats, kan metoder för att förebygga återfall av autoimmun nedbrytning komma att användas hos patienter med typ 1-diabetes som erhåller pankreas transplantat. Transplantation av beta-celler hos människa har testats med framgång i ett antal studier. Bristen på donatorer är dock så stor att denna metod aldrig kommer kunna tillfredställa det behov som finns. Framsteg inom stamcellsforskningen ökar förhoppningarna om att kunna odla dessa celler i tillräckligt stor skala. Problemet med avstötning kommer man dock inte förbi även om dessa celler skulle odlas från patientens egna stamceller eftersom immunförsvaret är felprogrammerat hos patienterna och stöter bort de kroppsegna insulinproducerande cellerna. Detta öppnar för möjligheten att i samband med transplantation behandla med GAD. Även detta har visat sig fungera i djurmodell. På längre sikt kan detta bli en viktig applikation för Diamydvaccinet. Denna marknad är liten inom den närmaste framtiden men finns med för att komplettera bilden. Fig. Intäktsuppskattning från transplantation av cellöar i patienter med typ 1-diabetes i Europa och USA Totalt antal patienter: /år Kostnad per behandling: USD Antal patienter: Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD): Vaccination av hela befolkningen En större marknad träder fram då vaccinet rör sig mot förebyggande program för typ 1-diabetes hos den allmänna befolkningen. Riskgrupper som kan passa för Diamyd vaccination kan eventuellt bit för bit komma att inkludera nära anhöriga som är GAD-antikroppspositiva, individer som är GADantikroppspositiva utan nära anhöriga med diabetes, individer som bär på gener mottagliga för typ1- diabetes (dessa kan vara så många som 40 % av hela populationen), dvs bortåt 200 miljoner människor i Europa och USA. Vid massvaccinering nås skalfördelar och vaccinpriset sätts därför i nedanstående tabell till USD 100 per vaccinering Fig. Intäktsuppskattning från vaccination av hela befolkningen i Europa och USA Totalt antal individer med risk att utveckla typ 1-diabetes: 200 miljoner Kostnad per behandling: USD 100 Marknadspenetration: 2 % 2.5 % 3 % 6 % Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD):

22 MARKNADEN FÖR GAD-SPECIFIKA ADSORPTIONSFILTER FÖR BEHANDLING AV DIABETES OCH SMS Eliminering av GAD-antikroppar genom immunoadsorption i antikroppsspecifika filter kan komma att utgöra en kompletterande behandling till GAD-vaccinering för att förhindra eller behandla insulinberoende diabetes. Skulle antikroppsspecifik eliminering visa sig vara möjlig kan denna metod även komma till användning vid behandling av likaså autoimmuna sjukdomen SMS. Antalet individer som skulle kunna tillgodogöra sig behandling är i samma storleksordning som för diabetesvaccinet. SMS- applikationen för ett antikroppsspecifikt filter är betydligt mindre än diabetesapplikationen då antalet SMS-patienter är lågt. Bolaget har tillsammans med ett tyskt bolag initierat utvecklingen av ett GAD-specifikt filter. Då utvecklingen av detta projekt befinner sig i ett inledande skede avstår Bolaget idag med att göra någon vidare uppskattning av marknaden. MARKNADEN FÖR BOLAGETS DIABETESRELATERADE DIAGNOSTIKPRODUKTER Försök att förutspå vilka individer som kommer att få diabetes pågår runt om i världen. Speciellt ökar antalet screeningstudier på nyfödda. Tanken är att upptäcka sjukdomsprocessen på ett tidigt stadium då sjukdomen fortfarande är möjlig att förhindra. Screeningstudierna inriktar sig på mätning av diabetesrelaterade antikroppar och då framförallt antikroppar mot GAD, IA-2 samt insulin. Ju fler diabetesrelaterade antikroppar ju säkrare kan man förutse att en individ kommer att utveckla sjukdomen. Diagnostiska kit som samtidigt mäter två eller flera antikroppar torde därför komma till användning vid screeningar i en framtid. Då det idag ännu ej finns en vedertagen preventionsstrategi har marknaden för diagnostiska kit ej vaknat. En uppskattning av antalet diagnostiska test i en framtid kan dock röra sig kring 5 miljoner test per år. Test av detta slag kan komma att kosta i storleksordningen 50 kronor per test per antigen varför den kommande marknaden för ett kit som mäter två antikroppar kan uppskattas till 500 mkr per år. LADA-patienter, se ovan, utmärkes av att de har icke-insulinberoende diabetes och GAD-antikroppar som indikerar att dessa patienter går mot ett insulinberoende. Trots att det ännu ej finns en vedertagen behandlingsmetod för att förhindra denna utveckling så skriver American Diabetes Association (ADA) i sina i januari 2002 utkomna rekommendationer att antikroppstest är av värde då det gäller att bestämma vilka nyligen insjuknade icke-insulinberoende diabetespatienter som har autoimmun diabetes. Detta är positivt för Bolaget som licensierar en exklusiv patenträtt i USA till en metod för att differentiera mellan typ 1- och typ-2 diabetespatienter med hjälp av GAD-antikroppsbestämning. Som tidigare antytts, insjuknar i Europa och USA ungefär nya patienter årligen i icke-insulinberoende diabetes. Om dessa skulle testas så är marknaden för detta omkring 30 mkr. Om det skulle vara aktuellt att testa tex 40% av samtliga 16 miljoner typ 2-diabetespatienter i USA så är denna marknad värd omkring 250 mkr. Bolaget har utvecklat ett test för mätning av antikroppar mot GAD och avser att efter hand intensifiera marknadsföringen av detta. Bolagets test är av så kallad RIA-typ (radioimmunoassay) och bedömes ej på sikt kunna konkurrera med icke radioaktiva diagnostiska metoder. För att komplettera Bolagets till vaccinet relaterade diagnostiska verksamhet marknadsförs även GAD-protein till forskare. Bolaget har också initierat tillverkning av ett annat diabetesrelaterat protein, IA-2, och viss försäljning av detta protein kan komma att påbörjas före årets slut. Marknaden för GAD och IA-2 protein uppskattas till några miljoner kronor per år. Bolagets GAD-protein har fått ett gott mottagande och erkännande för sin goda kvalitet bland forskarna. 22

23 KONKURRENS Bolaget konkurrerar generellt med andra bioteknikföretag om att kunna leverera läkemedelsprojekt till de stora läkemedelsföretagen. Speciellt konkurrerar Bolaget med andra bioteknikföretag som utvecklar läkemedel för prevention av insulinberoende diabetes. Bolaget har valt den kompletta GAD-molekylen som aktiv ingrediens i sitt diabetesvaccin under utveckling. Andra diabetesförebyggande strategier under utveckling använder andra molekyler än GAD. Dessa inbegriper oralt insulin, insulin via inandning, insulin konjugerat med koleratoxin B subenhet, insulinförändrade peptidligander, heat-shock-protein förändrade peptidligander, CD-antikroppar med mera. Nedan följer några kommentarer beträffande några av dessa andra tekniker. Den fem år långa amerikanska DPT1-studien (Diabetes Intervention Prevention Trial #1) där insulininjektioner gavs för att förhindra typ 1-diabetes hos individer med mer än 50 % risk att utveckla sjukdomen, rapporterades ha misslyckats sommaren Resultaten från DPT1-studien överensstämmer med åsikten att eftersom insulin till skillnad från GAD ständigt exponeras för immunsystemet bör tillförsel av naturligt insulin inte ha någon märkbar immunmodulatorisk effekt. En arm av DPT1-studien fortgår i vilken insulinet ges oralt. Eftersom denna typ av administrering är "onormal", kan den ha en starkare immunmodulatorisk effekt än injicerat insulin. En modifierad peptid av insulinmolekylen används av företagen Taisho (Japan) och Neurocrine (USA) i en fas II/III -studie på 400 nydebuterade typ 1-diabetespatienter. Studier med modifierade peptider har tidigare visat att olika typer av immunsvar kan erhållas på grund av varje patients unika genetiska predisposition och sjukdomstillstånd. Det israeliska bioteknikbolaget Peptor utvecklar ett diabetesvaccin baserat på en peptid P277, härledd från heat-shock-protein. Peptor har presenterat positiva delresultat i en på gående fas II-studie på nydebuterade typ 1-diabetespatienteroch har nyligen annonserat start av en multicenterstudie på LADApatienter. Då även i detta projekt en peptid används kan olika typer av immunsvar förväntas på grund av varje patients unika genetiska predisposition och sjukdomstillstånd. Heat-shock-protein finns i alla celler. GAD finns endast i ett begränsat antal vävnader som i de insulinproducerande beta-cellerna, i centrala nervsystemet, retina och testis och torde därför vara mera betacellspecifikt. Bolaget har därför uppfattningen att GAD har bättre förutsättningar att kunna utvecklas som aktiv substans i ett diabetesvaccin. Två oberoende grupper i Kanada och USA genomför diabetesförebyggande studier med antikroppar mot T-celler. Strategin är att inaktivera dessa. Denna behandling måste upprepas och slår ospecifikt mot immunsystemet. Slutligen bör European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial nämnas. Resultat från denna studie är planeras föreligga i år. Om resultaten från studien är positiva är det möjligt att detta beror på ökad livskraft hos insulinproducerande celler på grund av det administrerade B-vitaminet och inte på någon förändring hos immunförsvaret. Om någon av ovanstående eller annan ej omnämnd konkurrerande strategi skulle visa sig framgångsrik så utesluter inte detta att vaccinering med Diamyd kan bli ett attraktivt komplement i en kombinationsterapi då de olika strategierna angriper sjukdomsprocessen från delvis olika vinklar. På diagnostiksidan är konkurrenssituationen svåröverskådbar. Flera diagnostiska värdsomspännande organisationer inklusive företag som Roche och Perkin Elmer har tagit fram kit för mätning av GAD- och IA-2 antikroppar. Då dessa organisationer har bättre teknologiska och finansiella resurser än Bolaget har Bolaget intagit en avvaktande position och endast gjort begränsade aktiviteter på den diagnostiska marknaden. Bolaget licensierar exklusiva rättigheter till en metod att differentiera mellan typ 1- och typ 2- diabetes på den amerikanska marknaden men ännu finns inget kit som fått FDA-godkännande för försäljning. 23

24 DIAMYDVACCINETS KLINISKA UTVECKLING John Robertson, Ph D. Under 2001 har en viktig milstolpe nåtts i vår utveckling av ett GAD-baserat vaccin mot insulinberoende diabetes. I maj 2001 behandlades den första patienten med diabetesvaccinet här i Sverige. Totalt omfattar fas II-studien 4 dosnivåer med sammanlagt 48 patienter. Hittills har 24 patienter vaccinerats och resultaten från studien beräknas föreligga under Fas II-studien ska, förutom att ge viktig säkerhetsinformation, ge oss den första inblicken i om vaccinet fungerar som en immunomodulant för att förhindra autoimmun betacelldestruktion i bukspottkörteln. Intresset för den kliniska studien med vårt GAD-vaccin har ökat avsevärt internationellt både inom forskningsvärlden och läkemedelsindustrin. Med tanke på de många frågor som ställts ämnar jag använda Frågor & Svar för att fokusera på de viktigaste aspekterna med studien. Frågorna är: Fråga 1: Exakt vad är LADA -patienter? Svar 1: Under det senaste årtiondet har diabetologerna kommit fram till att ca 10 % av patienterna som ursprungligen klassificerades som patienter med typ 2-diabetes (dvs de kräver inte insulin när diagnosen ställs) även har autoimmuna markörer som GAD-antikroppar. Förekomsten av dessa markörer visar att det pågår en autoimmun destruktion av dessa patienters betaceller i bukspottkörteln. Den här typen av diabetes kallas latent autoimmun diabetes hos vuxna eller LADA. Betacelldestruktionen hos dessa patienter är i ett tidigt stadium och har ännu inte eliminerat de sista ca 20 %-en av betacellerna. Dessa kan fortfarande producera tillräckligt med insulin för att förhindra kliniska tecken på insulinbehov. Det finns studier som har visat att den autoimmuna destruktionen fortgår och att dessa patienter inom några år kommer att bli insulinberoende. I vårt kliniska utvecklingsprogram koncentrerar vi oss på att utforska hur man förhindrar eller fördröjer insulinbehovet hos LADA-patienter. Det finns vetenskapliga, regulatoriska och kommersiella fördelar som stöder vårt val av LADA-patienter framför andra kliniska grupper för den här utvecklingen, däribland: a) LADA-patienter har autoimmun diabetes på ett tidigt stadium och är ännu inte insulinberoende. Detta är viktigt då det finns immunologiska faktorer som talar för att en intervention på detta tidiga sjukdomsstadium har fördelar jämfört med vid nydebut av typ 1-diabetes där de flesta betacellerna redan är förstörda. b) Det finns ett stort antal LADA-patienter och dessa patienter utgör en enorm marknadspotential för ett lyckat Diamydvaccin. c) LADA-patienter är vuxna. Att genomföra en klinisk studie på vuxna är ur säkerhetssynpunkt mer fördelaktigt än en studie på barn. d) LADA-patienter är redan diabetespatienter. Dessa kan sannolikt dra fördel av vaccinet om det fungerar vilket troligen är en viktig faktor som myndigheterna tog hänsyn till när vi ansökte om tillstånd att få genomföra vår fas II-studie. 24

25 Fråga 2: Hur kan ni i fas II-studien kontrollera att vaccinet är säkert och när vet ni om det är säkert? Svar 2: Vi har tagit hänsyn till experternas råd om bästa sätt att undersöka säkerheten med ett GADvaccin i en fas II-studie och utformat studien i enlighet med de internationella riktlinjerna för god klinisk sed (Good Clinical Practice) och forskning på människor (Helsingforsdeklarationen). Dessa garanterar säkerheten för de patienter som deltar i studien samt att studien är lämplig att lämna in till en tillsynsmyndighet som en del av den slutliga rapporten inför ett marknadsgodkännande. Alla LADA-patienter undersökes först för att fastställa deras lämplighet att ingå i vår studie, och därefter övervakas alla rekryterade patienter noggrant av läkare och annan medicinsk personal. Detta är en normal säkerhetsåtgärd efter administrering av ett nytt läkemedel och denna övervakningsprocess omfattar hela studien. Dessutom utgör sex läkare (med olika kliniska specialistområden) en speciell säkerhetskommitté för vår fas II-studie. Kommittén gör en oberoende utvärdering av alla data från behandlade patienter i varje dosgrupp och godkänner att prövningsledaren påbörjar vaccinering av nästa dosnivå. Det kliniska centret övervakar fortlöpande patienternas välbefinnande och informerar om något problem skulle uppstå med patienternas säkerhet. Eftersom studien är helt blind, vilket betyder att vi inte kan skilja dem som behandlas med aktivt vaccin från dem som behandlas med placebo, vet vi först efter avblindning och dataanalyser i slutet av studien om vaccinet är säkert. Detta beräknas ske under Säkerhetsutvärderingar av fas II- och III-studier kommer att utgöra en stor del av vår ansökan om marknadsgodkännande (planerad till 2006). Säkerheten hos alla nya läkemedel utvärderas löpande även efter att de introducerats på marknaden. Fråga 3: Hur kan ni i fas II-studien kontrollera om vaccinet fungerar och när vet ni om det fungerar? Svar 3: Ett annat syfte med vår fas II-studie är att finna bevis för att vårt Diamydvaccin är aktivt när det gäller att förhindra autoimmun diabetes. Vi hoppas få fram dessa data via analyser av blodprover från patienterna. Våra analyser är av två slag: de som spårar reaktioner i patientens immunsystem och de som spårar förändringar i utvalda metaboliska parametrar som har betydelse vid diabetes. Med våra immunoanalyser kan vi med en mängd olika metoder spåra B- och T-cellers reaktioner på GAD-vaccinet. Låt mig försöka ge en uppfattning om omfattningen och intensiteten av enbart detta arbete. Vi har sex olika och komplementära typer av T-cellsanalyser. B-cellsreaktioner mäts med tre olika parametrar av antikroppar mot GAD. Dessa analyser engagerar minst ett halvt dussin immunologiska expertlaboratorier över hela världen. Vi kompletterar dessa immunoanalyser med en annan strategi: vi spårar en positiv effekt genom att mäta accepterade metaboliska parametrar för att få reda på varje enskild patients diabetesstatus. Låt mig klargöra detta med ett exempel: C-peptid är en biprodukt av insulinproduktionen som cirkulerar i blodet och en vedertagen surrogatmarkör vid mätning av sjukdomens fortskridande vid typ 1-diabetes. Genom att använda den här parametern hos obehandlade LADA-patienter i vår fas IIstudie förväntar vi oss att se en minskning av C-peptidnivåerna när betacellreduktionen fortsätter och insulinproduktionen går ner. Om vaccinet fungerar bör vi kunna se att minskningen förhindras hos LADApatienter som behandlas med vaccin. På det här sättet avser vi att korrelera ett immunsvar med positiva förändringar i en eller flera metaboliska diabetesmarkörer och sedan använda dessa data för att erhålla en förklaring på den inblandade mekanismen. Fråga 4: Varför används olika dosnivåer? Är det nödvändigt? Blir inte den kliniska studien längre och dyrare? Svar 4: Ingen vet ännu på vilken dosnivå vårt vaccin kommer att fungera. Detta beror på att vår behandling är helt ny och att det inte finns några liknande läkemedel att jämföra med. Vi måste därför vara försiktiga och inte göra några förhastade antaganden när vi väljer dosnivåer. I det här avseendet är det viktigt att nämna att vi har mottagit expertråd för att bestämma de doser som nu används i vår fas IIstudie. När vi valde dessa tog vi hänsyn till ett flertal frågor, t ex: den dosmängd som var effektiv i NODmusmodellen (där GAD först visade sig ha en positiv effekt), bevis på att olika toleransmekanismer fungerar på olika dosnivåer vid andra autoimmuna sjukdomsmodeller och de doskvantiteter som används i konventionella kliniska vaccin eller andra immunomodulerande strategier. Sammanfattat ser jag vårt dosval som välbetänkt och viktigt för att undvika att fas II-studien missar den rätta dosen. 25

26 Fråga 5: Jag har hört att kliniska studier ibland kräver att tusentals patienter undersöks innan man kan sälja ett läkemedel. Gäller det även för Diamydvaccinet? Svar 5: Resultaten från fas II-studien med de 48 deltagande patienterna är inte tillräckligt för ett marknadsgodkännande (och är inte avsett att vara det heller). Fas II-studier är enbart avsedda för att visa att läkemedlet är säkert och för att bekräfta att en positiv effekt föreligger som i sin tur rättfärdigar vidare kliniska studier. Fas III-studier skall däremot förse myndigheterna med data från tillräckligt många patienter så att ett marknadsgodkännande med säkerhet blir av godo för patienterna Vi arbetar med ett fokuserat utvecklingsprogram för att erhålla den information om säkerhet och effektivitet som krävs för att introducera Diamydvaccinet på marknaden. Detta betyder att omfattningen av både den fas II-studie som nu pågår samt av en preliminärt planerad (men konfidentiell) fas III-studie hålls på ett acceptabelt minimum. I enlighet härmed avser vi att söka marknadsgodkännande med säkerhets- och effektivitetsdata från betydligt färre än LADA-patienter som behandlats med Diamydvaccin. 26

27 VETENSKAPSMÄN KOMMENTERAR UTVECKLINGEN AV DIAMYDVACCINET GAD förhindrar diabetes i djurmodeller Professor Daniel Kaufman Daniel Kaufman, Ph D., 46 år, är aktiv vid avdelningen för molekylär och medicinsk farmakologi vid UCLA, Los Angeles. Kaufman visade i en avhandling i november 1993 att administrering av GAD till möss, som annars hade utvecklat insulinberoende diabetes, förhindrade sjukdomsutbrottet. Kaufman var först att patentansöka den kompletta cdna-koden för GAD. Kaufman är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd. Ett flertal oberoende forskargrupper runt om i världen har visat att administrering av GAD kan förhindra autoimmun diabetes i NOD-musen (djurmodell för typ 1-diabetes) visade vår forskargrupp att tidig inaktivering av GAD-reaktiva T-celler (genom intravenös administrering av GAD) förhindrade utvecklingen av autoimmunitet. Samtidigt visade McDevitt et al. att injicering av GAD i NOD-musens thymus kunde förhindra diabetes, sannolikt genom inducering av GAD-T-celler som frigjorde antiinflammatoriska cytokiner. Efterföljande studier bekräftade och utvecklade dessa fynd. Tex: Petersen et al. (1994) förhindrade diabetes med intraperitoneala injektioner av GAD i nyfödda möss; Pleu et al. (1995) upprepade studien med äldre möss; Tian et al. (1996) förhindrade diabetes hos musen genom nasal administrering av GAD; Wong et al. (1996) visade att överföring av GAD-reaktiva T-celler även överförde diabetes; Tisch et al. (1998) förhindrade diabetes genom överföring av GAD-specifika Th2- celler; Yoon et al. (1999) visade att insulinproducerande celler som uttrycker GAD förstörs när de transplanteras till NOD-möss med diabetes medan transplantatet överlever om de transplanterade cellerna ej uttrycker GAD och Tisch et al. (2001) visade att immunisering med GAD och IL4 som DNAplasmid förhindrar diabetes. Hos människan har Petersen et al. (1999) visat att individer med liten risk att utveckla typ 1-diabetes har en högre Th2-reaktion mot GAD än individer med stor risk att utveckla sjukdomen. Under åren har logiken bakom GAD-administreringens fördelaktiga effekt blivit alltmer tydlig. Olika proteiner framkallar olika immunsvar och detta beror på hur väl kroppen tolererar varje protein. GAD är ett ganska sällsynt protein och inte så exponerat för immunsystemet och är därför relativt immunogent. GAD-molekylen förekommer i de insulinproducerande cellerna. Genom att administrera GAD-molekylen på rätt sätt (till exempel med en alum-adjuvant) kan man inducera specifik funktionell tolerans för antigenet. Detta medför att patogena inflammatoriska reaktioner undertrycks specifikt kring de insulinproducerande cellerna (där GAD finns). 27

28 Kommentarer till Diamydvaccinet Professor Hans Wigzell Hans Wigzell, MD, Ph D., 63 år, är professor i immunolgi, rektor för Karolinska Institutet samt vetenskaplig chefsrådgivare åt Sveriges regering. Wigzell är sedan 1990 styrelseordförande för EC Concerted Research Programme: European Vaccine against AIDS (EVA). Wigzell var ordförande i Nobelkommitten och är ordförande i Nobelförsamlingen. Det är väl känt att immunsystemet kan reagera mot kroppsegna strukturer. De flesta av dessa reaktioner orsakar ingen sjukdom, men vissa gör det. I syfte att förebygga autoimmuna sjukdomar som till exempel typ 1-diabetes, är en strategi att modifiera immunsystemet och inducera funktionell tolerans mot potentiellt relevanta molekyler som till exempel kroppseget GAD. Detta kan ske via administrering av det autologa antigenet. Liknande strategier har varit framgångsrika tidigare. Administrering av autoantigen har till exempel lindrat autoimmun sjukdom i djurmodeller. Hyposensibilisering, där allergendoserna ökas vid behandling av allergier är ett annat exempel. Hur ska GAD användas? Med hjälp av vår kunskap om konventionella och autologa vacciner förefaller det logiskt att använda doser från några få mikrogram upp till 500 mikrogram. Användning av alum som adjuvant rekommenderas. Det är konventionellt och påverkar det humorala snarare än det cellulära immunförsvaret, vilket är logiskt när det cellulära immunförsvaret ska försvagas. Subkutan administrering är konventionell och rekommenderas. Intravenös administrering är mer problematisk och intramuskulär administrering är mindre effektiv. GAD-vaccinet skiljer sig från ett konventionellt vaccin i och med att det administrerade antigenet finns naturligt i kroppen. Det betyder troligen att vaccinet behöver injiceras några gånger. En vaccinationsstrategi med prime och boost förefaller därför logisk. Sammanfattningsvis förefaller Diamyd Medicals strategi att inducera funktionell tolerans mot GAD logisk. 28

29 LADA -en stor patientgrupp Professor David Leslie David Leslie, MD, FRCP., 52 år, är professor i diabetes och autoimmunitet vid Royal London and St Bartholomew s School of Medicine, University of London. Leslie har varit engagerad i diabetesforskning och kliniska studier sedan Leslie har varit chef för The British Diabetic Twin Study sedan Genom att studera tvillingar har Leslie visat vilka möjligheter som finns för att förutse och förhindra diabetes. Leslie är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd. Under de senaste 100 åren har diabetes definierats i olika termer som åldersdebut (juvenil diabetes och vuxendiabetes), i kliniska termer (insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes), i etiologitermer (typ 1- och 2-diabetes) och slutligen i termer av distinkt patogenes (till exempel autoimmun och ickeautoimmun diabetes). Autoimmun typ 1-diabetes beror på att celler som utsöndrar insulin är förstörda av en inflammatorisk process inducerad genom interaktionen av genetiska och icke-genetiska faktorer. Bevisen för detta är att i en del av fallen är den icke-genetiska företeelsen i gång redan i tidig barndom. Eftersom sjukdomens kliniska debut sker vid olika åldrar tar även den destruktiva processen olika vägar. Hos vissa kan processen vara så långsam att den kliniska sjukdomen till en början inte kräver insulin. Att skilja mellan icke-insulinberoende typ 1-diabetes och icke-insulinberoende typ 2-diabetes är inte alltid lätt. En del av patienterna med typ 1-diabetes, som till en början normalt inte kräver insulinbehandling, kan kliniskt förefalla ha typ 2-diabetes trots att de har diabetesassocierade autoantikroppar och diabetesassocierade gener. Termen LADA (latent autoimmun diabetes hos vuxna) har införts för att definiera sådana icke-insulinberoende, vuxna diabetespatienter som har GAD-antikroppar som är immunmarkörer för typ 1-diabetes. Dessa LADA-patienter har likartad genetisk predisposition för diabetes som barn och vuxna med klassisk typ 1-diabetes. De har samma diabetesassocierade antikroppar, likartad insulit och utveckling mot svår insulinbrist. Dessa LADA-patienter är, om de definieras som om de enbart har antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas, åtminstone lika vanliga, men troligen tre gånger vanligare, än de som har klassisk typ 1-diabetes. Man uppskattar att cirka 10 procent av alla diabetesfall i Europa har LADA. Ett flertal oberoende forskargrupper runt om i världen har visat och bekräftat att GAD är betydelsefullt vid diabetes. Diamyd Medical har med sitt GAD-baserade vaccin infört ett ny behandlingsstrategi för LADA-patienter, och det är med spänning som den medicinska världen ser fram emot resultatet av den fas II-studie som just nu pågår i Malmö. En expertkommitte för diagnos och klassificering av diabetes konstaterade (Diabetes Care : ) att typ 1-diabetes beror på destruktion av betaceller. Detta leder normalt till insulinbrist som kan vara antingen immunmedierad eller bero på andra icke-immuna mekanismer. När det konstaterades att LADA-patienter har en form av typ 1-diabetes påpekade expertkommittén att vuxna LADA-patienter kan behålla en betacellsfunktion som är tillräcklig för att förhindra insulinberoende diabetes under flera år. LADA-patienter blir till slut i allmänhet beroende av insulin för att överleva och löper risk att utveckla ketoacidos. 29

30 Fas II-studier i LADA-patienter Professor Carl-David Agardh Carl-David Agardh, MD., Ph D., Agardh är professor i klinisk diabetesforskning vid Lunds universitet samt chefläkare vid Universitetssjukhuset UMAS i Malmö. Agardh är ansvarig för Bolagets fas II-studie i Malmö Det är med stort intresse som endokrinologiska kliniken i samarbete med klinikerna för kemi, neurologi och neurofysiologi på UMAS nu genomför en klinisk studie med diabetesvaccinet Diamyd. Studien, som är en dubbelblind randomiserad kombinerad säkerhets- och effektivitetsstudie, omfattar 48 LADApatienter med tablettbehandlad diabetes och som har antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas (GAD). Dessa patienter utvecklar efter hand insulinberoende diabetes och det är vår uppgift att utröna huruvida diabetesvaccinet är säkert och kan förhindra detta. Frivilliga patienter anmäler sig till oss och blodprov tages för antikroppsbestämning. Har patienten antikroppar mot GAD och uppfyller övriga inklusionskriteria, randomiseras patienten varefter vaccination genomföres. Blodprov tages, processas och delas upp i flera mindre blodprov som fryses och skickas ut till ett laboratorier runt om i världen där varje laboratorium är expert på sin analys. Avancerade immunologiska analyser ger en bild av hur vaccinet påverkat lymfocyter i blodprovet med avseende på utsöndring av olika cytokiner och produktion av olika klasser av antikroppar. Studien kräver en omfattande koordination mellan patienter, läkare, sköterskor och analysverksamhet. Hela verksamheten övervakas av en sk CRO, som är ansvariga för sammanställning av alla data. Sammanfattningsvis kan sägas att detta är första gången som ett GAD-vaccin mot autoimmun diabetes ges till patienter och det är vår förhoppning att det skall vara till nytta för dessa. 30

31 Betydelsen av GAD-antikroppar vid diabetes Professor Åke Lernmark Åke Lernmark, MD, Ph D., 54 år, är professor i medicin vid University of Washington i Seattle. Lernmark fokuserade på ett tidigt stadium sin forskning på diabetes och det antigen som senare visade sig vara GAD. Lernmark var den förste som påvisade förekomsten av antikroppar mot GAD hos patienter med insulinberoende diabetes, och som använde molekylära metoder för att definiera de gener som är nödvändiga, men inte tillräckliga för att utveckla sjukdomen. Lernmark är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd. De svårare formerna av diabetes utvecklas när betacellerna i pankreasöarna förstörs. I kroppen finns det ca 2 gram betaceller. De producerar insulin som överförs till blodkärlen i bukspottkörteln för att transporteras ut i kroppen. Insulin är nödvändigt för att leverceller, muskler och fett ska kunna använda glukos som bränsle. Insulin reglerar glukoset i blodet och trots att det finns en del överkapacitet är en förlust av betaceller dåliga nyheter. Förstörda betaceller är svåra att ersätta. Insulinproduktionen blir till slut lägre än efterfrågan och diabetes utvecklas. Man kan förlora betaceller av flera olika anledningar. Den mest dramatiska förlusten sker när det egna immunsystemet attackerar betacellerna. Inflammatoriska celler försvarar oss normalt mot angrepp av smittämnen, virus, bakterier och liknande. Vid autoimmun diabetes som orsakar typ 1-diabetes eller insulinberoende diabetes har dessa inflammatoriska celler angripit betacellerna. Varför och hur detta sker är inte helt klarlagt. De inflammatoriska cellerna förstör betacellerna på många olika sätt. Målen är molekyler som är specifika för betacellerna. En sådan målmolekyl är glutaminsyradekarboxylas, GAD. GAD är ett enzym som producerar GABA, en neurotransmittor som även finns i hjärnan. GADantikroppar uppträder i blodet som en följd av betacellsattacken, och kan numera mätas med enkla men mycket känsliga och pålitliga tester som Anti-GAD testet från Diamyd Diagnostics. GAD-antikroppar är viktiga eftersom man med hjälp av dem kan förutse diabetes. Antikropparna signalerar eller markerar att det föreligger eller sker en inflammation i pankreasöarna. I kombination med två andra typer av antikroppar, insulin- och IA 2-antikroppar, är det nu möjligt att förutse typ 1- diabetes hos friska barn. Patienter med typ 2-diabetes som har GAD-antikroppar (LADA) kommer efter några år att behöva insulin för att kontrollera sin diabetes. GAD-antikroppar är den bästa markören för att klassificiera dessa patienter. Fas II-studien med Diamyd är ett viktigt steg när det gäller att förhindra att LADA-patienter utvecklar insulinberoende diabetes. 31

32 Upptäckten av GAD-proteinet Professor Allan Tobin Allan J. Tobin, Ph D., 58 år, är chef för Brain Research Institute vid UCLA, Los Angeles. Professor Tobin är också vetenskaplig chef för Hereditary Disease Foundation, som deltog i identifikationen av den gen som orsakar Huntingtons sjukdom. Professor Tobin har specialiserat sig på användningen av molekylära metoder för syntes, funktion och nedbrytning av GABA. GABA ger en viktig hämmande signal i hjärnan och pancreas. Tobin är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd. Mitt intresse för GABA och GAD grundar sig i dess möjliga roll i Huntingtons sjukdom. Jag bestämde i början av 1980-talet att GAD var en rimlig "kandidatgen" för Huntingtons sjukdom och jag tog itu med att isolera den. Jag resonerade som så, att även om Huntingtons sjukdom inte orsakades av en mutering i GAD eller annan GABA-relaterad gen, skulle det faktum att ha dessa gener till förfogande, påskynda utvecklingen för att förstå de hämmande kretsar som är viktiga vid normal hjärnfunktion och som inte fungerar vid Huntingtons sjukdom. Vårt tillvägagångssätt för att förstå hämmande neurotransmission var att erhålla rekombinant DNA som kodar samtliga proteiner inblandade i syntesen, agerandet och degenerationen av GABA. Vår första framgång åstadkoms av en ny doktorand vid namn Daniel Kaufman som använde ett nytt bakteriellt expressionssystem som lät oss identifiera GAD med hjälp av expressionssystemets immunologiska och enzymatiska egenskaper, så att vi inte behövde rena och sekvensbestämma GAD självt. Fem år senare, 1991, rapporterade vi den andra GAD cdna:n och kodade GAD, som vi nu vet är identisk med den odöpta 64 kd-antigenen som först identifierades av Åke Lernmark och hans kollegor 1982 som det första målet för autoantikroppar vid insulinberoende diabetes. Tillgång till rekombinant GAD har möjliggjort Diamyd Medicals produktion av GAD-proteiner för kliniska studier av terapeutiska tillämpningar för insulinberoende diabetes. 32

33 Studier av immunologisk säkerhet Docent Robert Harris Robert A. Harris, Ph D., 35 år, är docent i molekylärmedicin vid CMM, Karolinska Sjukhuset. Harris är kontrakterad av Diamyd Medical. Harris specialiserar sig på autoimmuna sjukdomar som insulinberoende diabetes, multipel skleros och reumatoid artrit. Immunisering av individer med pre-diabetes eller diabetes med Diamyd får inte påverka individens förmåga att generera normala immunsvar, alternativt inte påskynda eller förvärra någon överhängande eller pågående patologi. Man vill kunna bedöma den immunologiska säkerheten hos Diamyd och därför har experimentella studier genomförts för att bekräfta tre huvudsakliga hypoteser: -Administrering av Diamyd påverkar inte förmågan hos gnagare att generera T- och B-cellsreaktioner mot ett immuniserat antigent protein, ovalbumin. -Administrering av Diamyd varken påskyndar eller förvärrar pågående autoimmuna eller allergiska immunreaktioner i experimentella gnagarmodeller. -Administrering av Diamyd förvärrar inte en pågående virusinfektion i en gnagarmodell. Regimen var densamma som i den kliniska fas II-studien, dvs en primär- och boosterimmunisering av Diamyd. I den första studien fick djuren samtidigt ett immunogent protein, ovalbumin, med och utan Diamyd. Utvecklingen av ovalbuminspecifika T- och B-celler bedömdes med in vitro-analyser av cellulär proliferation och genom att nivåerna av antikroppar mot anti-ovalbumin mättes. Ingen påverkan på värdens förmåga att generera ett immunsvar mot ovalbumin noterades, vilket indikerar att immunisering med Diamyd inte bör försvaga en individs immunförsvar per se. Individer utvecklar vanligtvis endast en autoimmun sjukdom, men undantag har noterats hos specifika populationer. Typ 1-diabetiker på till exempel Sardinien löper en ökad risk att utveckla multipel skleros (MS). Av den anledningen använde vi två försöksmodeller av MS och en försöksmodell av reumatoid artrit för att studera om samtidig administrering av Diamyd skulle påverka dessa autoimmuna sjukdomsförlopp. Ingen förändring av utvecklingen av autoimmunitet noterades hos någon av de tre modellerna, vilket indikerar att immunisering med Diamyd inte bör påskynda eller förvärra autoimmunitet. Det finns inga entydiga bevis som förklarar varför incidensen av allergier har ökat så dramatiskt under de senaste åren, speciellt i norra Europa. Vi testade om administrering av Diamyd kunde påverka utvecklingen av allergi hos en försöksmodell. Gnagare sensibiliserades först mot ett allergen, exponerades därefter via inhalation för samma allergen. Det noterades ingen skillnad vad gäller allergireaktionen mellan den som framkallades med formulerat Diamyd eller enbart formuleringsbufferten utan GAD, vilket indikerar att immunisering med Diamyd varken bör påskynda eller förvärra allergiska reaktioner mer än ett läkemedel med liknande formula. En av immunsystemets viktigaste roller är att bekämpa infektioner. Vi exponeras dagligen för olika typer av bakterier och virus. Vi testade om administrering av Diamyd påverkade förloppet hos virusinfektioner hos en försöksmodell, nämligen influensavirusinducerad lunginflammation. Det antal virus som fanns i lungorna hos infekterade gnagare bedömdes och fastställdes vara detsamma som hos de gnagare som inte fick Diamyd. Detta indikerar att Diamyd inte påverkar normala immunsvar mot infektiösa agens. 33

34 Typ 1-diabetes: Ett dilemma för klinisk behandling Professor Mark Atkinson Mark Atkinson, Ph D., 41 år, är professor i diabetesforskning inom American Diabetes Association och chef för Center of Immunology and Transplantation vid University of Florida. Atkinson ingick i den första grupp forskare som insåg vikten av att mäta immunsvar mot GAD och som beskrev de vita blodcellernas svar mot GAD hos personer med sjukdomen. Atkinson sitter med i ett antal vetenskapliga rådgivande styrelser/forskningspaneler, bland andra Juvenile Diabetes Foundation International (JDFI), American Diabetes Association och National Institutes of Health (NIH). Atkinsons primära forskningsmål är att utveckla en effektiv metod för att förebygga insulinberoende diabetes. Professor Atkinson och Noel MacLaren var de första som inregistrerade ett patent för GAD och diabetesbehandling och detta patent har licenserats exklusivt av Diamyd Medical. Atkinson sitter med i Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd. Under det senaste decenniet har man hoppats på upptäckten av en substans som skulle kunna förebygga eller bota typ 1-diabetes. Fortfarande finns inte någon sådan substans. Detta har lett till att många har frågat "varför"? Det finns många svar på den frågan. Vissa av dem är enkla, medan andra är mer komplicerade. Ett besvärligt hinder inom diabetesförebyggande har kallats "behandlingsdilemmat". En stor mängd bevis, både hos djurmodeller för typ 1-diabetes och hos personer med eller inom riskzonen för sjukdomen, stöder antagandet att de mest effektiva ingripandena är de som påbörjas tidigt under den autoimmuna sjukdomsprocessen. Däremot är processen för att förutsäga sjukdomen mest exakt under perioden närmast före det att öppen diabetes bryter ut. Detta leder till en såväl etisk som klinisk konflikt där de effektivaste formerna kan ges under en period då sjukdomens förutsägbarhet är minst. Denna situation har skapat behovet av en substans för säker och enkel behandling av personer som kanske aldrig utvecklar typ 1-diabetes. Identifieringen av en sådan idealiserad substans har visat sig vara extremt svår att upptäcka. En svårighet är att korrekt ställa frågan "vem ska vi behandla?". Teoretiskt sett vänder sig försök att förebygga typ 1-diabetes mest troligt till två tydliga grupper. Den första skulle inbegripa behandling av individer som befinner sig i riskzonen (tex GAD-autoantikroppspositiva släktingar till en proband med typ 1-diabetes) eller de som redan har en form av sjukdomen (tex LADA-patienter). Den andra utgörs av allmänheten. Exempel på åtgärd kan vara induktion av funktionell tolerans för GAD genom normal tillämpning av vaccination mot infektionssjukdom. Att utföra kliniska prövningar bland högriskgrupper eller dem som redan har sjukdomen kan visa sig vara mer effektivt ur prövningssynpunkt, men när det gäller humana fördelar, kan man argumentera för att behandlingen av den allmänna befolkningen i slutändan ändå är viktigare eftersom cirka 85 % av de patienter som nyligen har fått en diagnos inte har sjukdomen i släkten. För att identifiera mer lovande substanser som Diamyd till nästa omgång av stora förebyggande prövningar fokuseras nu intresset på styrda studier med patienter som nyligen utvecklat typ 1-diabetes samt LADA-patienter. Om Diamyd visar sig vara kliniskt effektivt kommer framtida, slumpmässiga kontrollerade studier med lämplig statistisk makt och objektiva slutmål att kunna utformas, och förebyggande strategier inom olika grupper genomföras. Dessa studier kommer inte bara att fastställa effektivitet och säkerhet, utan även leda till större insikt i sjukdomens patogenes. 34

35 Behandling med helt GAD jämfört med GAD-peptider Professor Marco Londei Marco Londei, MD, Ph D., 45 år, och professor vid Imperial College School of Medicine i London. Londei koncentrerar sin forskning på T-celler. Londeis ursprungliga studier visade att humana autoreaktiva T- celler klonas från platsen för den autoimmuna lesionen (vid Graves sjukdom). Från den ursprungliga in vitro-studien, fokuserade Londei på beståndsdelarnas molekylkarakterisering: antigen (epitop) HLA (genetisk restriktion) av TCR (igenkänning). Den här kunskapen är viktig vid diagnostisering och förebyggande av insulinberoende diabetes där autoreaktiva T-celler undkommer central kontroll (thymus) och aktiveras i periferin, vilket initierar en autoimmun sjukdom. Londei är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd. T-celler känner igen små peptidfragment (epitop) av antigen med hjälp av molekyler som bestäms av individens genetiska anlag (HLA-komplex). Den senaste tiden har mycket kraft lagts på att definiera olika antigeners immunodominanta epitop. Forskningen på immunodominanta epitop hos autoantigener, vilka sannolikt är inblandade i patogenesen vid autoimmuna sjukdomar, anses vara oumbärlig för att generera antigenspecifika behandlingar. Det måste framhållas att varje individ har sina genetiskt bestämda presentationsmolekyler (HLA komplex) för antigenepitop. Detta är dock inget större problem vid autoimmuna sjukdomar eftersom dessa ofta associeras med i befolkningen vissa vanliga förekommande genetiska presentationsanlag (HLA-allel). Vid typ 1-diabetes har dock mer en än enskild HLA-allel påvisats. Ett annat problem vid användningen av peptid är att man inte kan täcka alla varianter av T-cellsepitoper och enbart fokusera på några immunodominanta. Detta kan innebära ett bakslag eftersom det är välkänt att det vid autoimmuna sjukdomar förekommer epitopspridning. I detta fall accepteras nya epitoper och de kan med tiden bli dominanta. Slutligen är syntetiska peptider alltid en approximering av de naturliga epitoperna och kan ibland vara märkbart annorlunda än dessa och ge oönskade eller rakt motsatta effekter. Det bästa sättet att kringgå dessa hinder är att använda hela antigenen och överlåta arbetet med utformandet av epitoperna till professionella antigenpresenterade celler som skapar och presenterar de naturliga epitoperna. Då undviks alla de problem som beskrivits ovan. Vid diabetes är användningen av renat helt GAD idealisk eftersom det är en av de dominerande autoantigener som är inblandade vid typ 1-diabetes. Det finns ett flertal studier som stöder denna slutsats. Det renade GAD som finns känns också väl igen av humana T-celler, vilket visar att lämpliga varianter av T-cellsepitoper genereras när ett sådant GAD-preparat används. Det bör därför resultera i alla väsentliga T-cellsepitoper. 35

36 Insulinberoende diabetes en Autoimmun Sjukdom - Professor Lars Klareskog Lars Klareskog, MD, Ph D., 55 år, är professor i reumatologi och chef för Medicinska Institutet vid Karolinska Institutet i Stockholm. Han var tidigare professor i medicinsk immunologi och chef för klinisk immunologi vid Akademiska Sjukhuset i Uppsala. Klareskogs forskning är specifikt inriktat mot orsakerna och behandlingen av autoimmuna sjukdomar. Klareskog är medlem i Nobelförsamlingen och ingår Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd Insulinberoende diabetes är en viktig och besvärlig autoimmun sjukdom. Som med flera andra autoimmuna sjukdomar försöker vetenskapsmän att råda bot på autoimmun diabetes genom att inducera funktionell tolerans för specifika antigen. Strategin är att skydda egenstrukturer som attackeras av immunförsvaret utan att påverka immunförsvarets förmåga på andra områden som till exempel att bekämpa virus infektioner och cancer. GAD är en dominerande och specifik antigen vid insulinberoende diabetes. Det följer att induktion av funktionell tolerans för GAD kan vara en väg att förhindra sjukdomen. Jag har med intresse följt utvecklingen av Diamyd Medicals GAD-baserade vaccin mot insulinberoende diabetes. Resultaten från den nu pågående fas II-studien på LADA-patienter med Diamyd i Malmö blir viktiga, inte bara för att de kan leda till en ny behandling för diabetes, utan också för att de kan ligga till grund för framtida studier inom andra autoimmuna sjukdomar som multipel skleros och reumatoid artrit. 36

37 DIAMYD MEDICALS VETENSKAPLIGA OCH MEDICINSKA RÅD Bolaget har tillgång till ett särskilt utsett Medicinskt och Vetenskapligt Råd bestående av renomerade vetenskapsmän från Sverige, England och USA. Rådet kommunicerar regelbundet och diskuterar Bolagets uppnådda resultat och planer. Nedanstående personer ingår i rådet. Mark Atkinson, Ph D., 41 år, är American Diabetes Association Professor för diabetesforskning och Director for the Center of Immunology and Transplantation vid University of Florida i Gainesville, USA. Atkinson är rådgivare åt ett flertal organisationer som t ex the Juvenile Diabetes Foundation International (JDFI), the American Diabetes Association (ADA, och National Institute of Health (NIH). Atkinson är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan Daniel Kaufman, Ph D., 46 år, är professor vid avdelningen för molekylär och medicinsk farmakologi vid University of California i Los Angeles, USA. Kaufman är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan Lars Klareskog, MD, Ph D., 56 år, är professor i reumatologi och chef för Medicinska Institutionen på Karolinska Institutet i Stockholm. Klareskog var tidigare professor i medicinsk immunologi och chef för klinisk immunologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Klareskog är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan David Leslie, London, MD, FRCP., 52 år, är professor i diabetes och autoimmunitet vid Royal London and St Bartholomew s School of Medicine, University of London, England. Leslie är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan Åke Lernmark, MD, Ph D., 56 år är professor i medicin vid University of Washington i Seattle, USA. Lernmark var tidigare professor i experimentell endokrinologi vid Karolinska Institutet i Stockholm. Lernmark är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan Marco Londei, MD, 45 år, är professor vid the Imperial College of Medicine i London, England, och specialist inom autoimmunologi. Londei är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan Allan Tobin, Ph D., 59 år, är professor och chef för the Brain Research Institute vid University of California i Los Angeles, USA. Tobin är också vetenskaplig chef för Hereditary Disease Foundation. Tobin är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan

38 AKTIEKAPITAL OCH ÄGARSTRUKTUR Aktiekapital Aktiekapitalet i Diamyd Medical uppgår till kronor fördelat på A-aktier med vardera en (1) röst per aktie och B-aktier med vardera en tiondels (1/10) röst per aktie. Varje röstberättigad får vid bolagsstämma rösta för fulla antalet av denne ägda och företrädda aktier utan begränsningar i röstantalet. Samtliga aktier har lika rätt till andel i Bolagets vinst och tillgångar. Det nominella beloppet per aktie är en (1) krona. Aktieägare Antalet aktieägare i Diamyd Medical uppgick till per den 15 april Av ägarstrukturen per den 15 april, 2002 framgår att ca 78,7 % av ägandet ligger under förvaltning. Det utländska ägandet i Bolaget svarar för ca 10 %. De tio största ägarna svarade för 77,5 % av kapitalet och 88,3 % av rösterna. Bolagets huvudägare Essen-Möller och Lindqvist ser sina innehav som långsiktiga. Ägarstruktur per Aktieintervall Antal ägare Antal aktier Andel antal ägare % Kapitalandel ,24 2, ,98 7, ,94 7, ,54 1, ,08 12, ,22 68,3 Summa Tio största ägarna per A-aktier B-aktier Röster % Kapital % Essen-Möller, Anders m familj ,1 17,6 Lindqvist Bertil ,9 47,9 SEB Fonder, Sverige/Småbolag ,4 4,7 Medtronic Inc, USA ,3 2,5 EG Investments Ltd, England ,5 1,0 Bear, Stearns & Co, USA ,5 1,0 Ekström Lars m bolag ,5 1,0 Granite Invest SA, Luxemburg ,4 0,8 Hjärnfonden ,4 0,7 SEB Fonder, Allemansfond/Småbolag ,2 0,5 Övriga aktieägare ,7 22,5 Summa Källa: VPC den 8 februari 2002 Utdelningspolitik Utdelning till aktieägarna beräknas ske först när Bolaget kan förutse en långsiktig lönsamhet via lansering av produkter på marknaden. Under de närmaste åren kommer utdelning inte att bli aktuell. 38

39 Teckningsoptioner Utestående optioner berättigar teckning av sammanlagt aktier. Vid full konvertering motsvaras detta av en utspädning om 16,9 % ( 1 - antal aktier som optionerna berättigar till / (antal aktier + antal aktier som optionerna berättigar till)). I oktober 1996 emitterade Bolaget teckningsoptioner till anställda, samarbetspartners och andra. Priset per option var en krona och varje option berättigade till teckning av en aktie av serie B under tiden fram till den 31 augusti år 2004 till priset 28 kronor. Antalet aktier som kan tecknas enligt optionsvillkoren i denna emission har omräknats till som ett resultat av nyemissionerna under 1997, 1999 och 2001 och teckningspriset för varje aktie har efter justering för nämnda emissioner framräknats till 21,79 kronor. Maximal ökning av aktiekapitalet med stöd av teckningsoptionerna uppgår till kronor. I november 1998 emitterade Bolaget teckningsoptioner till anställda samarbetspartners och andra. Priset per option var en krona och varje option berättigade till teckning av en aktie av serie B under tiden fram till den 31 augusti år 2004 till priset 61,10 kronor. Antalet aktier som kan tecknas enligt optionsvillkoren i denna emission har omräknats till som ett resultat av nyemissionerna under 1999 och 2001 och teckningspriset för varje aktie har efter justering för nämnda emissioner framräknats till 56 kronor. Maximal ökning av aktiekapitalet med stöd av teckningsoptionerna uppgår till kronor. I samband med en nyemission i december 1999 emitterades till Bolagets aktieägare även räntefria skuldebrev om nominellt en krona per skuldebrev med avskiljbara teckningsoptioner, vilka registrerats hos VPC, fördelade på av serie A (TO1A) och av serie B (TO1B). Varje option berättigade till teckning av en aktie av serie A respektive B under tiden 1 maj till den 31 augusti 2006 till priset 65 kronor. Antalet aktier som kan tecknas enligt optionsvillkoren i denna emission har omräknats till (med bibehållet förhållande mellan serie A och serie B) som ett resultat av nyemissionen 2001 och teckningspriset per aktie har efter justering för nämnda emission framräknats till 64,46 kronor. Maximal ökning av aktiekapitalet med stöd av teckningsoptionerna uppgår till kronor. Då registreringen av Bolagets 1996-års optionsprogram (se ovan) fördröjts, och vid ett tillfälle bedömdes som ej registrerbart beslutade Bolaget år 2001 om att registrera ett ersättningsprogram, identiskt med 1996-års optionsprogram. Då 1996-års ursprungliga program dock visade sig vara registrerbart, planerar styrelsen att föreslå den ordinarie bolagsstämman att låta ersättningsprogrammet förfalla. Någon utspädningseffekt med anledning av ersättningsprogrammet anses därmed ej bli aktuell. Aktiekapitalets utveckling sedan oktober 1996, tkr År Transaktion Villkor Aktiekapitalökning Ökning antal A- Ökning antal B- aktier aktier Totalt antal aktier Aktiekapital totalt 1996 Bolaget bildades Nyemission 1:1, 14 kr Nyemission 1:1, 35 kr Nyemission 4:1, 40 kr Nyemission 4:1, 40 kr Aktieägaravtal Enligt överenskommelse mellan huvudägarna Bertil Lindqvist och Anders Essen-Möller har A-aktieägare Essen-Möller förbundit sig att inte överlåta A-aktie till tredje man (gäller ej arv), såvida inte denna också erbjuder sig lösa in samtliga B-aktier på samma villkor. Ägare av A-aktie har rätt att påfordra att A-aktie omvandlas till B-aktie. 39

40 Diamyd Medical aktien Diamyd Medicals B-aktie är noterad på Nordic Growth Market i Stockholm (NGM-listan) sedan den 15 januari Ingen utdelning har skett till aktieägarna. Aktiens högsta respektive lägsta betalkurs sedan 1 januari 2001 fram till den 12 april 2002 var 55 kr respektive 25 kr. Den 16 april var Bolagets börsvärde 207 mkr beräknat efter senast betalt 45 kr per aktie. Under 2001 omsattes i genomsnitt 700 Diamydaktier per dag. 40

41 RISKFAKTORER Utveckling av läkemedel är förenat med stora risker. Nedan görs ett försök att nämna och rangordna de risker som anses vara mest påtagliga för diabetesvaccinprojektet. Bolaget kan ej garantera att inte andra väsentliga risker finns. Risker med Diamydvaccinets funktion och lämplighet Även om flera vetenskapliga studier pekar på att GAD är en effektiv immunomodulator för förebyggande av insulinberoende diabetes i musmodell (NOD), föreligger det en risk att Diamydvaccinet inte fungerar på människa. Resultat från en fas I-studie i England år 2000 indikerar att GAD är säkert att injicera i människa. Dessutom har prekliniska resultat visat på hög tolerans hos djur. Emellertid kvarstår en risk att GAD som vaccin är toxiskt eller visar sig olämpligt att använda på människa på grund av biverkningar inkluderande att det kan bidra till att inducera insulinberoende diabetes, SMS och andra sjukdomar. Finansiella risker Det finns en finansiell risk i att Bolaget ej lyckas tillförsäkra sig de finansiella resurser som krävs för att vidareutveckla Bolaget. Om Bolaget nödsakas genomföra ytterligare fas II- och/eller fas III-studier med diabetesvaccinet i egen regi, eller skala upp produktionen av vaccinet utan att detta finansieras av tredje part kan det ökade kapitalbehovet leda till finansiella svårigheter. Produktionsrisker Det finns en risk att Bolaget inte lyckas producera vaccin i tid eller av tillräckligt bra kvalitet för de kliniska studierna. Vidare föreligger en risk att Bolaget inte kan skala upp tillverkningsproceduren så att vaccinet blir ekonomiskt att tillverka. Konkurrens Det finns flera andra diabetesförebyggande strategier under utveckling som använder andra molekyler än GAD. Dessa strategier utvecklas ofta av stora organisationer med betydligt större resurser än Bolaget. Det finns en risk att dessa konkurrerande strategier kommer att vara mer framgångsrika och utvecklas snabbare än Diamydvaccinet. Det finns flera företag som utvecklar och marknadsför diagnostiska kit för att identifiera individer med risk att utveckla typ 1-diabetes. Dessa företag har ofta stora organisationer med betydligt större tekniska och finansiella resurser än Bolaget. Det är sannolikt att dessa på diagnostiksidan konkurrerande företag kommer att vara mer framgångsrika och än Bolaget. Avtalsrisker Diamyd Medical har, bl.a på grund av sin outsourcingstrategi, slutit avtal med ett flertal parter och ytterligare avtal kommer att ingås. Det finns en risk att Bolaget inte lyckas sluta tillräckligt bra avtal eller skydda sig mot avtalsbrott på ett för Bolaget godtagbart sätt. Bland viktiga avtal återfinnes avtal angående produktion och formulering av vaccinet. För genomförande av fas II-studien har avtal ingåtts med flera sjukhusavdelningar och laboratorier. Bolagets patentlicens vad gäller diabetesterapi har licensierats från amerikanska universitet. Dessa avtal innehåller klausuler om milestone-betalningar, royalties och tidsplaner. Det finns en risk att dessa avtal kan sägas upp om Bolaget inte fullföljer sina åtaganden. Partnerskapsrisker Det finns en risk att Diamyd Medical inte lyckas avtala sig till eller bygga upp den organisationsstruktur som krävs för effektiv distribution av diabetesvaccinet på marknaden. Det finns också en risk att ett samarbetsavtal med en eventuell partner inte kan slutas på för Bolaget fördelaktiga villkor. 41

42 Patentrisker Bolagets ledning bedömer att tillräckliga och nödvändiga rättigheter inlicensierats för att ge Bolagets vaccinprojekt ett fullgott skydd. Då bioteknologi är ett område som är mycket patentintensivt finns en risk att Bolagets inlicensierade patent visar sig vara otillräckliga eller inte ge tillräckligt skydd för Bolagets GAD-baserade teknologiplattform. Valutarisker Bolaget påverkas av förändringar i valutakurser på grund av att utvecklingen till stor del lägges ut på specialistföretag i utlandet. Under räkenskapsåret var exponeringen i utländsk valuta ca USD, CAD, EURO, NLG samt GBP. Valutaexponeringen beräknas öka med mer än 50 % under det kommande räkenskapsåret. Bolaget säkrar ej valutor och det finns därför en risk att förändringar i valutakurser kan påverka Bolagets förmåga att genomföra sin utveckling enligt plan. Nyckelpersoner Bolagets nyckelpersoner består av VD samt FoU-chef. VD och FoU-chefen har båda en tillräcklig bild över hela Bolagets verksamhet och kan ömsesidigt ersätta varandra. Bolaget har tecknat en nyckelmannaförsäkring omfattande 5 mkr för vardera av dessa personer. Bolagets verksamhet bygger på outsourcing och ledande personer kan rekryteras bland ett stort antal personer från Sveriges framstående bioteknikindustri. 42

43 LEGALA FRÅGOR OCH ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Väsentliga avtal Förutom licensavtal med amerikanska universitet avseende patent är Bolagets mest väsentliga avtal i dagsläget de som reglerar produktion av vaccinet samt den pågående kliniska fas II-studien. Motparter är dels studiekoordinatorn Chiltern Ltd, England, dels olika avtal med Universitetssjukhuset UMAS i Malmö samt St Görans Sjukhus AB i Stockholm där studien genomförs. Tvister Bolaget är inte part i någon rättslig tvist. Försäkringar Styrelsen bedömer att Bolagets försäkringsskydd är tillfredsställande med avseende på verksamhetens art och omfattning. Miljö Några förbud eller förelägganden ur miljöhänseende har inte utfärdats mot Bolaget. Bolaget har av Strålskyddsinstitutet erhållit tillstånd att hantera radioaktiva produkter. Övrig information Diamyd Medical har organisationsnummer Bolaget ändrade namn till Diamyd Medical Aktiebolag (publ) från Biosyn Holding AB (publ) den 13 januari Bolaget är anslutet till VPC AB och registrerades hos PRV den 22 mars Verksamhet har bedrivits i Bolaget sedan inregistreringen. Bolagets associationsform regleras av aktiebolagslagen (1975:1385). Bolagsordningen i nuvarande lydelse antogs vid bolagsstämma den 7 december Bolagets firma är Diamyd Medical Aktiebolag (publ). Styrelsens säte är i Stockholm. Huvudkontorets adress är Djurgårdbrunnsvägen 54, Stockholm. Bolagets hemsida har adress: 43

44 BOLAGSORDNING FÖR DIAMYD MEDICAL 1 Firma Bolagets firma är Diamyd Medical Aktiebolag (publ). 2 Styrelsens säte Styrelsen skall ha sitt säte i Stockholm. 3 Verksamhet Bolaget skall, direkt eller indirekt, bedriva utveckling, produktion och marknadsföring av produkter avsedda för diagnos och behandling autoimmuna sjukdomar och cancer samt där förenlig verksamhet. Bolaget skall även äga, förvalta och sälja aktier i bolag som verkar inom medicinsk- och sjukvårdsindustrin. 4 Aktiekapital Aktiekapitalet utgör lägst kronor och högst kronor. 5 Aktiebelopp Aktien lyder på 1 krona. 6 Aktien Aktier skall utställas i två serier benämnda serie A respektive serie B. Antalet aktier i serie A skall ej överstiga samtliga aktier förutom en aktie. Antalet aktier i serie B skall ej överstiga samtliga aktier förutom en aktie. Aktie i serie A medför en röst och aktie i serie B medför en tiondels röst. I händelse av aktiekapitalsökning genom kontantemission, skall varje gammal aktie ge företräde till teckning av nyemitterad aktie av samma slag. Aktier som inte tecknas av dem som har företrädesrätt skall erbjudas som aktier av serie B till samtliga aktieägare. Om inte samtliga aktier i en nyemission tecknas enligt ovan skall resterande aktier fördelas bland aktieägarna i förhållande till tidigare innehav. Om jämn fördelning ej kan uppnås skall lottdragning tillämpas. I samband med fondemission skall nya aktier i varje serie utges i proportion till befintligt antal aktier i respektive serie före emissionen. I samband med detta skall de gamla aktierna ge företräde till nyteckning i förhållande till sin andel av aktiekapitalet. Innehavare av aktie i serie A skall ha rätt att konvertera denna till aktie i serie B. 7 Styrelse och revisorer Styrelsen består av tre till fem ledamöter med noll till tre suppleanter. Den väljs årligen på ordinarie bolagsstämma för tiden intill dess nästa ordinarie bolagsstämma hållits. En till två revisorer med eller utan suppleanter väljs på ordinarie bolagsstämma för tiden intill dess nästa ordinarie bolagsstämma har hållits under fjärde räkenskapsåret efter valet. 8 Kallelse till bolagsstämma samt andra meddelanden Kallelse till bolagsstämma skall ske tidigast sex och senast fyra veckor före stämman. Kallelse till bolagsstämma skall ske genom införande i Svenska Dagbladet eller i Dagens Nyheter samt i Post- och Inrikes Tidningar. 9 Avstämningsförbehåll Bolaget skall vara ett så kallat avstämningsbolag, innebärande att den som på fastställd avstämningsdag är införd i aktieboken eller i förteckningen enligt 3 kap 12 aktiebolagslagen (1975:1385) skall anses vara behörig att mottaga utdelning och, vid fondemission, ny aktie, som tillkommer aktieägare, samt att utöva aktieägares företrädesrätt att deltaga i stämman. 44

45 10 Bolagsstämma Bolagsstämma skall hållas i Stockholm årligen inom 6 månader efter räkenskapsårets utgång. På ordinarie bolagsstämma skall följande ärenden förekomma: Val av ordförande vid stämman Upprättande och godkännande av röstlängd. Godkännande av förslaget till dagordning. Val av en eller två protokolljusterare. Prövning av om stämman blivit behörigen sammankallad. Föredragning av framlagd årsredovisning och revisionsberättelse samt, i förekommande fall, koncernresultaträkning och koncernrevisionsberättelse. Beslut: Om fastställande av resultaträkning och balansräkning samt, i förekommande fall, koncernresultaträkning och koncernbalansräkning. Om dispositioner beträffande årets vinst eller förlust enligt den fastställda balansräkningen. Om ansvarsfrihet åt styrelseledamöter och verkställande direktör. Fastställande av styrelse- och revisorsarvoden. Fastställande av antal styrelseledamöter. Val av styrelse och revisorer med eventuella suppleanter. Annat ärende som ankommer på stämman enligt aktiebolagslagen (1975:1385) eller bolagsordningen. Vid bolagsstämman må envar röstberättigad rösta för hela antalet av honom ägda och företrädda aktier, utan begränsning i röstetalet. 11 Räkenskapsår Bolagets räkenskapsår är Stockholm den 7 december

46 STYRELSE, LEDNING OCH REVISORER Styrelsen Maria Chambers, Stockholm, 44 år, är advokat vid Setterwalls Advokatbyrå och styrelseordförande i Bolaget sedan Övriga uppdrag: Suppleant i Chambers AeroLease Service AB. Aktieinnehav: teckningsoptioner (1996) och teckningsoptioner (1998). Sammanlagt erhöll Chambers 6 tkr för sitt styrelsearbete under det senaste räkenskapsåret. Leif Ek, Stockholm, 62 år, civ.ek., civ. ing, är styrelseledamot i Bolaget sedan ordinarie bolagsstämma i december Övriga uppdrag: avgående som styrelseordförande i Mediteam AB (publ), styrelseordförande i Boule Diagnostics AB, styrelseledamot i Addvise AB samt Biolin AB (publ). Aktieinnehav: Inget. Anders Essen-Möller, Stockholm, 60 år, civ. ing., är grundare och VD av Bolaget samt styrelseledamot sedan Essen-Möller grundade även Synectics Medical AB (publ) som övertogs av Medtronic Inc Övriga uppdrag: Styrelseordförande i ARMEA AB. Aktieinnehav: A-aktier och B- aktier samt teckningsoptioner (1996), teckningsoptioner TO1A och teckningsoptioner TO1B (1999). Sammanlagt erhöll Essen-Möller 6 tkr för sitt styrelsearbete under det senaste räkenskapsåret. Tord Lendau, 45 år, Stockholm, var 1994 med som CEO för Synectics Medical AB (publ) och initierade det som idag är Diamyd Medical. Lendau var också tidigare VD för Medtronic Synectics AB. Lendau är idag VD för Noster System AB samt styrelsemedlem i ArthroCare Europe AB, Nasdaqlistade ArthroCare Inc och United Minds AB. Aktieinnehav: 500 B-aktier och teckningsoptioner (1998). Sammanlagt erhöll Lendau 6 tkr för sitt styrelsearbete under det senaste räkenskapsåret. Peter Rothschild, Stockholm, 52 år, civ.ek. VD och CEO i BioGaia AB (publ) är styrelseledamot i Bolaget sedan ordinarie bolagsstämma i december Övriga uppdrag: Ledamot i Perlan AB. Aktieinnehav: Inget. Ledande befattningshavare Verkställande direktör är Anders Essen-Möller (se ovan). Till VD har utbetalts som lön 660 tkr under verksamhetsåret 00/01. Pensionskostnaderna till VD uppgick till 62 tkr. Ersättning för styrelsearbete 6 tkr. Ett VD avtal har tecknats som från och med den 1 januari 2002 ger VD 75 tkr i månadslön, Pension och tjänstepension utgår med ett belopp motsvarande vid varje tidpunkt gällande ITP plan. Avtalet innehåller ej någon klausul om avgångsvederlag. Aktieinnehav anges i avsnittet Styrelsen ovan. Chef för Forskning och Utveckling är John Robertson, Ph D., 50 år. Robertson har arbetat för Bolaget sedan Robertson har internationell erfarenhet av bioteknik och toxikologi, både inom institut (Karolinska och Novum Research Park i Stockholm, Pasteur Institutet i Paris och NIH i Washington) och industri (Inveresk Research International, UK, Schering Agrochemicals i UK). Robertson erhöll under senaste räkenskapsåret en lön om 793 tkr. Pensionsvillkor enligt ITP-plan. Avtalet innehåller ej någon klausul om avgångsvederlag. Aktieinnehav: teckningsoptioner (1996) samt teckningsoptioner (1998). Informationschef är Johannes Falk, MFA, 34 år. (Talesman för Bolaget är VD.) Falk har arbetat med informationshantering för Diamyd Medical sedan Falk kommer närmast från SEB Försäkring. Falk erhöll under senaste räkenskapsåret en lön om 364 tkr. Pensionsvillkor enligt ITP-plan. Avtalet innehåller ej någon klausul om avgångsvederlag. Aktieinnehav: teckningsoptioner (1998). Som tillförordnad ekonomidirektör har den 16 april 2002 anställts civilekonom Robert Seaton, 52 år. Seatons arbetsuppgifter omfattar en kvarts heltidstjänst med övergripande ansvar för den finansiella rapporteringen till aktiemarknaden samt Bolagets finansiella styrning och kontroll. Seaton har mångårig erfarenhet som ekonomichef i Wang Skandinaviska AB, Itel Skandinaviska AB, National Advanced Systems AB, Hitatchi Data Systems AB samt Cortree AB. Seaton har även som egen företagare verkat som konsult i ett flertal bolag och under senaste åren haft uppdrag från bland annat Frontec AB (publ) angående implementeringen av ett nytt konsolideringssystem. 46

47 Ekonomichef från den 6 maj 2002 är Magnus Svensson, civilekonom från Handelshögskolan i Stockholm, 29 år. Svensson kommer att tillsammans med ekonomidirektören att ansvara för Bolagets ekonomiska verksamhet. Svensson kommer närmast från Agrippa Företagskonsult AB där han arbetat sedan år 2000 med bland annat verksamhetsuppföljning och redovisning. Den nuvarande ekonomichefen Charlotte Blume, civ. ek., 32 år, har arbetat för Diamyd Medical sedan år Blume erhöll under räkenskapsåret en lön om 282 tkr samt pensionsvillkor enligt ITP-plan. Avtalet innehöll ej någon klausul om avgångsvederlag. Aktieinnehav: Inget. Blume kommer under en övergångstid att arbeta parallellt med Svensson och tredje kvartalsrapporten kommer att tagas fram av Blume, Svensson och Seaton gemensamt. Revisorer Ernst &Young AB är ordinarie revisor sedan 2001 med Ola Wahlquist, 48 år, auktoriserad revisor, som huvudansvarig. Göran Wiman, 53 år, auktoriserad revisor, Wiman & Hammare AB, är ordinarie revisor sedan Martin Hammare, 36 år, auktoriserad revisor, Wiman & Hammare AB, är revisorssuppleant sedan Styrelsens arbetssätt Diamyd Medicals styrelse skall enligt bolagsordningen bestå av lägst 3 och högst 5 ledamöter. I dagsläget består styrelsen av 5 ledamöter. Styrelsens arbete i Diamyd Medical regleras av aktiebolagslagen, gällande bolagsordning och den av styrelsen fastställda arbetsordningen. Enligt arbetsordningen avser styrelsen att hålla minst fyra sammanträden per kalenderår, utöver konstituerande sammanträde. Under räkenskapsåret 00/01 höll styrelsen sex protokollförda sammanträden. Styrelsen behandlar vid sina ordinarie möten de fasta punkter som föreligger vid respektive styrelsemöte i enlighet med styrelsens arbetsordning. Det innebär behandling av affärsläge, budget och delårsrapporter samt en orientering i väsentliga projekt. Vidare behandlar styrelsen övergripande frågor, investeringar samt långsiktiga strategifrågor. Därutöver delges styrelsen och revisor månatligen en ekonomisk rapportering med kommentarer till utfall i jämförelse med budget eller prognos. På den ordinarie bolagsstämman den 7 december 2001 beslutades att ett fast arvode om 75 tkr skall utgå per styrelseledamot för tiden intill nästa ordinarie bolagsstämma. Transaktioner med närstående Ingen styrelseledamot eller ledande befattningshavare i Diamyd Medical har eller har haft någon direkt eller indirekt delaktighet i några affärstransaktioner med Bolaget, som är eller var ovanlig till sin karaktär eller sina avtalsvillkor, och som inträffat under nuvarande eller tidigare räkenskapsår. Bolagets revisorer har inte heller varit delaktiga i några transaktioner enligt ovan. Bolaget har inte heller lämnat lån, ställt garantier eller ingått borgensförbindelser till eller till förmån för någon av styrelseledamöterna, ledande befattningshavare eller revisorerna i Bolaget. 47

48 UTDRAG UR HISTORISKA RÄKENSKAPER Nedanstående ekonomiska information är hämtad från avlämnade årsredovisningar. I föreliggande avsnitt har Bolagets kostnader för anskaffning av patentlicenser redovisats som tillgång i enlighet med de redovisningsprinciper som angetts. Som kommenterats tidigare har i samband med uppsägning av ett patent en nedskrivning av den aktiverade patentlicensen gjorts i andra kvartalsrapporten under nuvarande räkenskapsår. Koncernens resultaträkning sep-aug sep-aug sep-aug Belopp i tkr Rörelsens intäkter Nettoomsättning not Övriga rörelseintäkter Summa intäkter Rörelsens kostnader Råvaror och förnödenheter Forsknings- och utvecklingskostnader Patentkostnader Personalkostnader not Övriga externa kostnader not Avskrivning immateriella tillgångar not Avskrivning materiella tillgångar not Summa rörelsens kostnader Rörelseresultat Rörelsens finansiella poster Resultat från övriga värdepapper Ränteintäkter Räntekostnader Summa finansiella poster Resultat efter finansiella poster Skatt på årets resultat not Årets resultat Resultat per aktie, kr -3,4-6,3-5,1 Resultat per aktie efter utspädning, kr -3,4-6,3-5,1 Antal aktier Genomsnittligt antal aktier

49 Koncernens balansräkning 31 aug 31 aug 31 aug Belopp i tkr Tillgångar Anläggningstillgångar Immateriella anläggningstillgångar not Materiella anläggningstillgångar not Finansiella anläggningstillgångar not Summa anläggningstillgångar Omsättningstillgångar Kortfristiga fordringar Kundfordringar Övriga fordringar Förutbetalda kostnader och upplupna intäkter Summa kortfristiga fodringar Kortfristiga placeringar Kassa och bank Summa omsättningstillgångar Summa tillgångar Eget kapital och skulder Eget kapital not 7 Bundet eget kapital Aktiekapital Ej registrerat aktiekapital Övrigt bundet kapital Fritt eget kapital Balanserad förlust Årets resultat Summa eget kapital Avsättningar Långfristiga skulder Övriga skulder not Kortfristiga skulder Leverantörsskulder Övriga kortfristiga skulder Upplupna kostnader och förutbetalda intäkter Summa kortfristiga skulder Summa eget kapital och skulder

50 Moderbolagets resultaträkning sep-aug sep-aug sep-aug Belopp i tkr Rörelsens kostnader Övriga externa kostnader not Summa rörelsens kostnader Rörelseresultat Rörelsens finansiella poster Nedskrivning av aktier i dotterbolag not Resultat från övriga värdepapper Ränteintäkter Räntekostnader Summa finansiella poster Resultat efter finansiella poster Skatt på årets resultat not Årets resultat

51 Moderbolagets balansräkning 31 aug 31 aug 31 aug Belopp i tkr Tillgångar Anläggningstillgångar Aktier i dotterbolag not Övriga aktier och andelar not Långfristig fordran i dotterbolag Summa anläggningstillgångar Omsättningstillgångar Kortfristiga fordringar Övriga fordringar Förutbetalda kostnader och upplupna intäkter Summa kortfristiga fordringar Kortfristiga placeringar Kassa och bank Summa omsättningstillgångar Summa tillgångar Eget kapital och skulder Eget kapital not 9 Bundet eget kapital Aktiekapital Ej registrerat aktiekapital Övrigt bundet kapital Fritt eget kapital Balanserad förlust Årets resultat Summa eget kapital Långfristiga skulder Övriga skulder not Kortfristiga skulder Leverantörsskulder Kortfristig skuld till dotterbolag Övriga kortfristiga skulder Upplupna kostnader och förutbetalda intäkter Summa kortfristiga skulder Summa eget kapital och skulder Ställda säkerheter Inga Inga Inga Ansvarsförbindelser Inga Inga Inga 51

52 Kassaflödesanalys Koncern Moder sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug sep-aug Belopp i tkr Den löpande verksamheten Rörelseresultat Avskrivningar och nedskrivningar Erhållna räntor Erlagd ränta Erhållen utdelning Betald skatt Kassaflöde före förändringar av rörelsekapitalet Ökning (-) minskning (+) fordringar Ökning (+) minskning (-) skulder Summa kassaflöde från den löpande verksamheten Investeringsverksamheten Koncernbidrag/aktieägartillskott Investering i immateriella tillgångar Investering i materiella tillgångar Kassaflöde från investeringsverksamheten Finansieringsverksamheten Förändring av långfristig fordran till dotterbolag Upptagna lån Nyemission Kassaflöde från finansieringsverksamheten Årets kassaflöde Likvida medel vid ärets början Likvida medel vid årets slut* * Likvida medel avser kassa och bank samt kortfristiga fordringar (bankinlåning kortare än sex månader) 52

53 Nyckeltal 31 aug 31 aug 31 aug Resultat per aktie, kr -3,4-6,4-5,1 Resultat per aktie efter utspädning, kr -3,4-6,4-5,1 Eget kapital per aktie, kr 8,1 11,4 11,7 Eget kapital per aktie efter utspädning, kr 7,5 10,3 11,5 Kassaflöde per aktie, kr -3,3 2,6-3,9 Utdelning Börskurs, kr Kurs/eget kapital per aktie, kr 4,7 6,3 2,8 P/E-tal, ggr neg neg neg Rörelsemarginal, % neg neg neg Avkastning på eget kapital, % -34,9-57,8-35,7 Avkastning på sysselsatt kapital, % -35,0-57,7-35,7 Avkastning på totalt kapital, % -29,7-50,5-33,3 Andel riskbärande kapital, % 84,1 85,7 90,0 Skuldsättningsgrad, ggr 0,2 0,1 0,1 Räntetäckningsgrad, ggr -871,3-622, ,2 Soliditet, % 84,1 85,6 89,9 Genomsnittligt antal anställda Forskning och utveckling, tkr 5 891, , ,0 Investeringar 112,0 2546,0 115,0 Antal aktier Genomsnittligt antal aktier Antal aktier efter utspädning Definitioner Resultat per aktie Årets resultat dividerat med genomsnittligt antal aktier. Resultat per aktie efter utspädning Årets resultat dividerat med antal aktier efter utspädning. Då Bolaget befinner sig i en förlustsituation används vid beräkning dock genomsnittligt antal aktier eftersom någon förbättring av resultat per aktie ej är tillåten enligt RR 18 Eget kapital per aktie Eget kapital dividerat med antal aktier vid årets slut. Eget kapital per aktie efter utspädning Eget kapital dividerat med antal aktier efter utspädning. Kassaflöde per aktie Kassaflöde dividerat med genomsnittligt antal aktier. Börskurs Senaste avslutskursen per bokslutsdagen. Kurs/eget kapital per aktie Börskurs dividerat med eget kapital per aktie. P/E-tal Börskurs i förhållande till vinst per aktie. Rörelsemarginal Rörelseresultatet efter avskrivningar i % av rörelsens intäkter. Avkastning på eget kapital Årets resultat i förhållande till genomsnittligt eget kapital. 53

54 Avkastning på sysselsatt kapital Årets resultat efter finansiella poster plus finansiella kostnader i förhållande till genomsnittligt sysselsatt kapital. Sysselsatt kapital Genomsnittlig balansomslutning med avdrag för genomsnittliga icke räntebärande skulder. Avkastning på totalt kapital Årets resultat efter finansiella poster plus finansiella kostnader i förhållande till genomsnittlig balansomslutning. Andel riskbärande kapital Summan av eget kapital och latenta skatteskulder dividerat med balansomslutning. Skuldsättningsgrad Kvoten mellan samtliga skulder i genomsnitt och eget kapital i genomsnitt. Räntetäckningsgrad Resultat efter finansnetto plus finansiella kostnader dividerat med finansiella kostnader. Soliditet Eget kapital i förhållande till balansomslutningen. Genomsnittligt antal aktier Det vägda antalet aktier under året med hänsyn tagen till under perioden genomförda nyemissioner. Antal aktier efter full utspädning Antal aktier efter årets slut med beaktande av utspädningseffekten på utestående teckningsoptioner. 54

55 REDOVISNINGSPRINCIPER Koncernens redovisningsprinciper följer årsredovisningslagen (ÅRL) och Redovisningsrådets (RR) rekommendationer och uttalanden. Bolaget tillämpar från och med det nya räkenskapsåret som påbörjats 1 september 2001 ett antal av Redovisningsrådets nya rekommendationer kommenterade nedan. De nya rekommendationerna har påverkat beskrivningen av tillämpade redovisningsprinciper i jämförelse med lämnade årsredovisningar. De nya rekommendationerna innebär ökade upplysningar samt har avseende RR 18, Resultat per Aktie, inneburit en retroaktiv förändring avseende avgiven finansiell information. RR 9 Inkomstskatter innebär bl.a att Bolaget skall redovisa en uppskjuten skattefordran hänförbar till underskottsavdrag i den utsträckning det är sannolikt att avdrag kan avräknas. I dagsläget anser Bolaget att dessa förutsättningar ej föreligger och inte redovisat någon skattefordran och RR 9 har därigenom inte medfört någon ändring av jämförelsetalen. Vid tillämpning av RR 13 Intresseföretag har en omklassificering av Bolaget investering i Mercodia AB från investering i intressebolag till investering i andra långfristiga värdepappersinnehav skett. Denna omklassificering har inte medfört några förändringar i värdet eftersom bolaget sedan tidigare redovisat bolaget i enlighet med anskaffningsvärdemetoden. Övriga tillämpbara rekommendationer från Redovisningsrådet för år 2001 är RR 11, RR 12 samt RR 20 samt en förtida tillämpning av de rekommendationer som börja gälla per 1 januari, 2002 ( RR 15, RR 16, RR 17, RR 19, RR 21, RR 22 samt RR 1:00 ). Dessa antagna rekommendationerna har inte någon påverkan på bolagets resultat och ställning i jämförelse med tidigare tillämpade principer. Koncernredovisningsprinciper Företag som ägs till mer än 50 % av röstetalet, eller i vilka moderbolaget på annat sätt har ett bestämmande inflytande, har medtagits i koncernredovisningen. Koncernredovisningen är upprättad enligt Redovisningsrådets rekommendation RR1:00 med tillämpning av förvärvsmetoden. Det innebär att tillgångar och skulder i förvärvade företag värderas vid förvärvstillfället för att fastställa koncernmässiga anskaffningsvärden. Om koncernens anskaffningsvärde för aktierna överstiger eller understiger de koncernmässiga anskaffningsvärdena för dotterföretagens tillgångar vid förvärvstidpunkten, upptas skillnaden som goodwill respektive negativ goodwill. Fordringar och skulder Fordringar upptas till det belopp varmed de beräknas inflyta. Fordringar och skulder i utländsk valuta värderas till balansdagens valutakurs. Kursvinster och förluster på fordringar och skulder av rörelsekaraktär nettoredovisas bland rörelsens övriga kostnader. Materiella anläggningstillgångar Materiella anläggningstillgångar värderas till anskaffningsvärde med avdrag för ackumulerade avskrivningar. Avskrivningarna enligt plan beräknas linjärt på tillgångarnas anskaffningsvärde och den beräknade ekonomiska livslängden. Avskrivningstiderna är enligt följande: Datorer Maskiner och inventarier 3 år 5 år 55

56 Immateriella anläggningstillgångar Utgifter för anskaffning av patentlicenser redovisas som tillgång om licensen ligger till grund för en produkt och om licensen bedöms ha ett marknadsvärde motsvarande redovisat värde. Licensen skrivs av linjärt under beräknad ekonomisk livslängd. Beträffande diabetesvaccinet avskrivs tillgångarna över fem år då det bedömts svårt att prognostisera diabetesvaccinets utveckling över en längre tid än denna. Forsknings- och utvecklingskostnader Redovisningen av forsknings- och utvecklingskostnader följer Redovisningsrådets rekommendation om Immateriella tillgångar (RR15). I huvudsak innebär detta att forsknings- och utvecklingskostnader kostnadsförs löpande utifrån att Bolaget fortfarande befinner sig i ett forskningsstadium kring diabetesvaccinet. Kassaflödesanalys Kassaflödesanalysen upprättas enligt indirekta metoden. Som likvida medel klassificeras, förutom kassaoch banktillgodohavande även kortfristiga finansiella placeringar som dels är utsatta för endast obetydlig risk för värdefluktuationer samt dels handlas på en marknad till kända belopp eller har en löptid som är kortare löptid än tre månader ifrån anskaffningstidpunkten. Skatter Uppskjutna skatteskulder beräknas och redovisas i balansräkningen för sådana tillgångar och skulder vars skattemässiga värde skiljer sig från det redovisade värdet och där skillnaden utgör skattepliktiga temporära skillnader. Uppskjutna skattefordringar beräknas på motsvarande sätt för avdragsgilla temporära skillnader och redovisas i balansräkningen endast i den mån avdragsrätten bedöms kunna komma att utnyttjas i framtiden. I resultaträkningen redovisas aktuell skatt samt förändringar i uppskjutna skatteskulder/fordringar under rubriken Skatt på årets resultat. Avsättningar För ingångna legala eller informella åtaganden sker löpande avsättningar bedömda utifrån en tillförlitlig bedömning av åtagandets värde. I de fall en tillförlitlig bedömning ej kunnat göras eller osäkerheter kring åtagandet föreligger redovisas åtagandet/förhållandet som ansvarsförbindelse. Intäkter Intäkter bokförs vid leverans och fakturering, och när inga väsentliga skyldigheter återstår för säljarens del. Koncernbidrag Enligt skattelagstiftningen har bolag inom en koncern rätt att fördela det skattemässiga resultatet mellan bolag som ägs till mer än 90 % genom koncernbidrag. Dessa redovisas i enlighet med Redovisningsrådets uttalande om koncernbidrag, dvs direkt i eget kapital beaktande en bolagsskatt om 28 %. Tidigare års siffror i årsredovisningen avseende redovisning av koncernbidrag har räknats om i föreliggande prospekt, se not 9. 56

57 Noter Not 1. Nettoomsättning (koncernen), tkr Försäljning av GAD-protein och Diagnostiska kit Fakturerad frakt Nettoomsättning Not 2. Personal (koncernen), tkr Alla anställda återfinns i dotterbolaget Diamyd Therapeutics AB. Moderbolaget har inga anställda. Medeltal anställda Kvinnor Män Total Löner och ersättningar VD Övriga anställda Summa löner och ersättningar Sociala avgifter enligt lag och avtal Pensionskostnader till VD Pensionskostnader till övriga Övriga personalkostnader Summa totala personalkostnader Ingen styrelseledamot eller ledande befattningshavare samt till dem närstående har eller har haft någon direkt eller indirekt delaktighet i några affärstransaktioner, som är eller var ovanlig till sin karaktär eller sina avtalsvillkor, och som inträffat under nuvarande eller tidigare räkenskapsår. Bolaget har inte heller lämnat lån, ställt garantier eller ingått borgensförbindelser till eller till förmån för någon av styrelseledamöterna eller ledande befattningshavare i Bolaget. 57

58 Not 3. Revisionsarvode Adeco Revisorer HB/ Wiman & Hammare AB Koncernen, (tkr) Revisionsuppdrag och annan granskning Andra uppdrag Summa Moderbolaget, (tkr) Revisionsuppdrag och annan granskning Andra uppdrag Summa Not 4. Immateriella anläggningstillgångar och avskrivningar (koncernen), tkr Patent Anskaffningsvärde vid årets ingång Investeringar under året Anskaffningsvärde vid årets utgång Ackumulerade avskrivningar vid årets ingång Årets avskrivningar Ackumulerade avskrivningar vid årets utgång Bokfört värde Kostnaderna för underhåll av patentlicenser har under de senaste tre räkenskapsåret uppgått till 3,8 mkr. Not 5. Materiella anläggningstillgångar och avskrivningar (koncernen), tkr Maskiner och inventarier Anskaffningsvärde vid årets ingång Investeringar under året Anskaffningsvärde vid årets utgång Ackumulerade avskrivningar vid årets ingång Årets avskrivningar Ackumulerade avskrivningar vid årets utgång Bokfört värde

59 Not 6. Finansiella anläggningstillgångar (koncern), tkr Övriga aktier och andelar Företag Org.nummer Säte Ägarandel Mercodia AB Uppsala 19 % Anskaffningsvärde vid årets ingång Investeringar under året Anskaffningsvärde vid årets utgång Ackumulerade nedskrivningar vid årets ingång Årets nedskrivningar Ackumulerade nedskrivningar vid årets utgång Bokfört värde Not 7. Förändring av eget kapital (koncern), tkr Aktiekapital Bundna reserver Fria reserver Summa Eget kapital Ingående balans 31 augusti Nyemission Förskjutning mellan bundet och fritt kapital Inbetalt ej registrerat aktiekapital Årets resultat Utgående balans 31 augusti Förskjutning mellan bundet och fritt kapital Årets resultat Inbetalt ej registrerat aktiekapital Utgående balans 31 augusti * * aktier à nom. 1 kr, varav A-aktier och B-aktier. Not 8. Aktier i dotterbolag Företag Org. nummer Säte Ägarandel Antal aktier Bokfört värde Diamyd Therapeutics AB Stockholm 100 % Diamyd Diagnostics AB Stockholm 100 % Diamyd Therapeutics AB har under året erhållit ett aktieägartillskott om tkr från moderbolaget som lagts till bokfört värde. En erforderlig nedskrivning har därefter gjorts med samma belopp. 59

60 Not 9. Förändring av eget kapital (moderbolag), tkr Aktie kapital Bundna reserver Fria reserver Summa eget kapital Ingående balans 1 september Koncernbidrag Årets resultat Utgående balans 31 augusti Nyemission Ej registrerat aktiekapital Koncernbidrag Årets resultat Utgående balans 31 augusti Årets resultat Ej registrerat aktiekapital Utgående balans 31 augusti * * aktier à nom. 1 kr, varav A-aktier och B-aktier Not 10. Skatt på årets resultat Moderbolagets fastställda underskottsavdrag uppgår till kronor. I koncernen uppgår beloppet till kronor. Enligt RR 9 redovisas uppskjuten skattefordran hänförbar till underskottsavdrag i den utsträckning det är sannolikt att avdrag kan avräknas. Bolaget anser att dessa förutsättningar ej föreligger och redovisar därför inte någon uppskjuten skattefordran. Not 11. Övriga Skulder I samband med nyemissionen i december 1999 ställdes ett räntefritt förlagslån ut till Bolagets aktieägare innefattande avskiljbara teckningsrätter. Varje teckningsrätt berättigar till teckning av en aktie av respektive serie för 65 kronor och nyteckning av aktier kan ske under tiden 1 maj till den 31 augusti Förlagslånet löper utan ränta. Låneskuldens storlek har inte beräknats på basis av lån som löper med marknadsränta eftersom skillnaden bedömts som oväsentlig. 60

61 Delårsredovisning Stockholm den 17 april, 2002 KVARTALSRAPPORT 2 FÖR DIAMYD MEDICAL AB (PUBL) 1 december februari patienter har fram till i april 2002 behandlats med diabetesvaccinet Diamyd i Bolagets fas IIstudie. Studien omfattar totalt 48 patienter. Resultatet uppgick till 7,3 mkr (-2,5 mkr). Resultatförsämringen beror huvudsakligen på att produktion av GMP GAD-protein slutförts, och att en nedskrivning av en patentlicens gjorts. Försäljningen under perioden ökade till 393 tkr (211 tkr). Diamyd Medical har genom en nyemission tillförts 29,4 mkr. Bolagets likvida medel uppgick till 52,4 mkr. Efter rapportperiodens utgång har ett avtal tecknats angående tillverkning av det diabetesrelaterade proteinet IA-2. Efter rapportperiodens utgång har ett Letter of Intent tecknats med BioServ AG angående utlicensiering av ett filter för att avlägsna GAD-antikroppar och därmed minska risken för diabetes. Händelser Kliniska studier Fram till i april 2002 har 24 patienter behandlats med diabetesvaccinet Diamyd i Bolagets fas II-studie. Studien omfattar totalt 48 patienter. Ett andra studiecentrum har öppnats vid St. Görans Sjukhus i april och Diamydstudien pågår därmed både i Stockholm och Malmö. Genomförande av nyemission Under rapportperioden har en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna genomförts. Emissionen tecknades till 79 % vilket innebär att aktier nytecknades, varav A-aktier och B- aktier. Det totala antalet aktier i Bolaget efter genomförd emission är , varav A-aktier och B-aktier. Bolaget tillfördes 29,4 mkr efter emissionskostnader. Immateriella tillgångar En patentlicens har sagts upp av Bolaget då en uppgörelse träffats mellan två universitet i USA. Överenskommelsen som angår specifika intellektuella rättigheter, har medfört att Bolagets uppsagda patentlicens kommit att täckas (domineras) av Bolagets resterande exklusiva patentlicenser. Detta medför att det bokförda värdet om tkr på den uppsagda patentlicensen helt skrivits ned. Bolagets bedömning är att det samlade patentskyddet är oförändrat men till lägre kostnad I Bolagets licensierade patentportfölj har nya patent beviljats, vilket utlöst en milestone-betalning om tkr enligt gällande licenseavtal. Diamyd Medicals metodpatent vinner stöd i USA American Diabetes Association (ADA) anger i sina "Clinical Practise Recommendations" för 2002 att mätning av diabetesrelaterade antikroppar är av värde då det gäller att differentiera mellan diagnosen typ 1- och typ 2-diabetes. ADA:s rekommendation gäller en metod, som när det gäller GAD-antikroppar, skyddas av Diamyd Medicals exklusivt licensierade patent från University of Washington i USA. Diamyd Medical AB (publ) utvecklar ett vaccin mot insulinberoende diabetes och är noterat på NGM-listan. 61