Varje tablett innehåller tabletter 0,7 mg pramipexol-bas (som 1 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat).

Transkript

1 1. LÄKEMEDLETS NAMN Oprymea 0,7 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller tabletter 0,7 mg pramipexol-bas (som 1 mg pramipexoldihydrokloridmonohydrat). Oberservera Pramipexoldosen refereras i litteraturen till saltformen. Därför skrivs doserna både som bas och som salt (i parantes). För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett 0,70 mg: vit, rund, fasade kanter, brytskåra på båda sidorna, märkta med P9, på båda halvorna på ena sidan. Tabletten kan delas i lika halvor. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Oprymea ges som symtomatisk behandling av idiopatisk Parkinsons sjukdom, enbart (utan levodopa) eller i kombination med levodopa, dvs. under hela sjukdomsförloppet fram till sena stadier när effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder (dosglapp eller "on off"-fenomen). 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Parkinsons sjukdom Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag. Dygnsdosen administreras fördelad på 3 lika doser. Initial behandling: Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag, med dosökning var femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för att uppnå maximal terapeutisk effekt. Schema för dosökning med OPRYMEA Vecka Dosering (mg bas) Total dygnsdos (mg bas) Dosering (mg salt) Total dygnsdos (mg salt) 1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0, x 0,18 0,54 3 x 0,25 0, x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50 Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) en gång i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag. 32

2 Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,5 mg per dag (salt) (se avsnitt 4.8). Underhållsbehandling: Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg bas (0,375 mg salt) och maximalt 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala dosen på 1,1 mg bas (1,5 mg salt) dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt och förekomst av biverkningar. I kliniska studier behandlades ungefär 5 % av patienterna med doser lägre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt). Vid sena stadier av Parkinsons sjukdom kan doser högre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) vara av värde när en reduktion av levodopadosen eftersträvas. Doseringen av levodopa bör reduceras vid behandling med Oprymea, både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens reaktion (se avsnitt 4.5. Utsättning av behandling Abrupt utsättning av dopaminerg behandling kan leda till utveckling av neuroleptiskt malignt syndrom. Pramipexoldosen reduceras stegvis med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) per dag tills dagsdosen sänkts till 0,54 mg bas (0,75 mg salt). Därefter ska dosen reduceras med 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag (se avsnitt 4.4). Dosering vid nedsatt njurfunktion: Eliminationen av pramipexol är beroende av njurfunktionen. Följande doseringsschema föreslås för initial behandling: Vid behandling av patienter med kreatininclearance över 50 ml/min, behöver varken dygnsdosen eller doseringsfrekvensen minskas. Vid behandling av patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min bör Oprymea ges i två dagliga doser, initialt 0,088 mg bas (0,125 mg salt) 2 gånger dagligen (0,176 mg/0,25 mg per dag). En maximal dygnsdos på 1,57 mg pramipexolbas (2,25 mg salt) bör inte överskridas. Till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min, bör Oprymea endast ges en gång per dag, med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag som initialdos. En maximal dygnsdos på 1,1 mg pramipexolbas (1,5 mg salt) bör inte överskridas. Om njurfunktionen försämras hos patienter som underhållsbehandlas, bör den dagliga dosen Oprymea reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om kreatininclearance försämras med 30 % ska dygnsdosen Oprymea minskas med 30 %. Dygnsdosen kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min. Dosering vid nedsatt leverfunktion Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90 % av det absorberade aktiva ämnet utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av Oprymea har dock inte undersökts. Pediatrisk population Säkerheten och effekten av Oprymea till barn under 18 år har inte fastställts. Det finns ingen relevant pediatrisk användning av Oprymea vid Parkinsons sjukdom. Tourettes syndrom Pediatrisk population Oprymea rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom effekt och säkerhet inte har fastställts i denna population. Oprymea ska inte användas till barn eller ungdomar med Tourettes syndrom på grund av negativ risk-nytta balans för denna sjukdom (se avsnitt 5.1). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva ämnet eller mot något hjälpämne. 33

3 4.4 Varningar och försiktighet Hos patienter med Parkinsons sjukdom som har nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt avsnitt 4.2 Hallucinationer Hallucinationer förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma. Dyskinesi Vid sena stadier av Parkinsons sjukdom kan dyskinesi förekomma under den initiala dosökningsfasen vid kombinationsbehandling med levodopa. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas. Episoder av plötsligt insomnande och somnolens Pramipexol har associerats med somnolens och episoder av plötsligt insomnande, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt insomnande under vardagsaktiviteter, i vissa fall utan att patienten är medveten om det eller förvarnats, har rapporterats i mindre vanliga fall. Patienterna bör informeras om detta och rådas att vara försiktiga vid bilkörning eller användning av maskiner vid behandling med Oprymea. Patienter som har upplevt somnolens och/eller episoder av plötsligt insomnande ska avstå från bilkörning och användning av maskiner. Dessutom bör en minskning av dosen eller utsättande av behandlingen övervägas. På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande läkemedel eller alkohol i kombination med pramipexol (se avsnitt 4.5, 4.7 och 4.8). Störd impulskontroll och tvångsmässigt beteende Patologiskt spelberoende, ökad libido och hypersexualitet har rapporterats hos patienter som behandlas med dopaminagonister för Parkinsons sjukdom, inklusive pramipexol. Dessutom bör patienter och vårdgivare vara medvetna om att andra beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångshandlingar som hetssätning och tvångsmässigt köpbeteende kan förekomma. Dosreduktion/gradvis utsättning bör övervägas. Patienter med psykotiska tillstånd Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska nyttan överväger risken. Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel och pramipexol skall undvikas (se avsnitt 4.5). Oftalmologisk monitorering Oftalmologiska monitorering bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder. Svår kardiovaskulär sjukdom Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen. Malignt neuroleptikasyndrom Symtom som antyder malignt neuroleptikasyndrom har rapporterats vid abrupt utsättning av dopaminerg behandling (se avsnitt 4.2). Förstärkning av symtomen (augmentation) Rapporter i litteraturen tyder på att behandling av andra indikationer som behandlas med dopaminerga läkemedel kan leda till en förstärkning av symtomen. Förstärkningen innebär att symtomen börjar tidigare under kvällen (eller till och med under eftermiddagen), en ökning av symtomen och en spridning av symtomen även till andra extremiteter. Augmentation har specifikt undersökts i en kontrollerad klinisk studie under 26 veckor. Augmentation observerades hos 11,8% av patienterna i pramipexolgruppen (N = 152) och 9,4% av patienterna i placebogruppen (N = 149). Kaplan-Meieranalys av tid till augmentation visade ingen signifikant skillnad mellan pramipexol och placebogrupperna. 34

4 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Plasmaproteinbindning Pramipexol binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20 %) och graden av metabolism är låg hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte studerats. Det finns inga farmakokinetiska interaktioner med selegilin och levodopa. Substanser som hämmar aktiv renal elimination Cimetidin reducerade renalt clearance av pramipexol med ca 34 %, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner. Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, såsom cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatin, kinin och prokainamid, kan interagera med pramipexol med minskad clearance för pramipexol som resultat. Minskning av pramipexol-dosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa läkemedel. Kombination med levodopa När Oprymea ges tillsammans med levodopa rekommenderas minskning av dosen levodopa. Dosen av övriga Parkinsonläkemedel ska hållas oförändrad när Oprymea-dosen ökas. På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande läkemedel eller alkohol i kombination med pramipexol. Antipsykotiska läkemedel Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel och pramipexol skall undvikas (se avsnitt 4.4), t ex. om antagonistisk effekt kan förväntas. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna (se 5.3). Oprymea bör ej användas under graviditet utom när det är nödvändigt, d v s om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Amning Eftersom pramipexol hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av mjölksekretionen förväntas. Utsöndringen av pramipexol i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var koncentrationen av aktivt ämne högre i bröstmjölk än i plasma. I avsaknad av humandata bör Oprymea inte användas av ammande kvinnor. Om behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas. Fertilitet Inga studier avseende effekten på fertilitet hos människa har utförts. I djurstudier påverkade pramipexol östrogencykeln och reducerade fertiliteten hos honor, vilket kan förväntas av dopaminagonister. Dock indikerade dessa studier inte någon direkt eller indirekt skadlig effekt på manlig fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Oprymea kan starkt påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Hallucinationer och somnolens kan förekomma. Patienter som behandlas med Oprymea och råkar ut för somnolens och/eller plötsligt insomnande ska instrueras att avstå från bilkörning eller aktiviteter vid vilka sänkt medvetandegrad kan utsätta dem 35

5 själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, (t ex användning av maskiner) till dess sådana upprepade episoder och somnolens har upphört (se även avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8). 4.8 Biverkningar Förväntade biverkningar Följande biverkningar kan förväntas vid behandling med Oprymea: onormala drömmar, minnesförlust, beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångsmässiga symtom som hetsätning, tvångsmässigt köpbeteende, hypersexualitet och patologiskt spelberoende; förvirring, förstoppning, vanföreställningar, yrsel, dyskinesi, dyspné, trötthet, hallucinationer, huvudvärk, hicka, hyperkinesi, hyperfagi, hypotension, sömnlöshet, störningar av libido, illamående, paranoia, perifert ödem, pneumoni, pruritus, hudutslag och annan överkänslighet, rastlöshet, somnolens, episoder av plötsligt insomnande, synkope, synförsämring inklusive diplopi,dimsyn och nedsatt synskärpa, kräkningar, viktminskning inklusive minskad aptit, viktökning. Baserat på en analys av poolade placebo-kontrollerade studier, som omfattade totalt 1923 patienter behandlade med pramipexol och 1354 patienter med placebo, rapporterades biverkningar ofta i båda grupperna. 63 % av patienterna i pramipexol-gruppen och 52 % i placebo-gruppen rapporterade minst en biverkan. Tabell 1 och 2 visar biverkningsfrekvensen i placebo-kontrollerade kliniska studier. Biverkningarna som rapporteras i dessa tabeller är de händelser som förekom hos 0,1 % eller fler av patienterna som behandlades med pramipexol och som uppträdde signifikant mer frekvent hos patienter som fick pramipexol än hos dem som fick placebo, eller i de fall händelsen ansågs vara kliniskt relevant. De flesta vanliga biverkningar var dock milda till måttliga, de uppstod kort efter att behandlingen påbörjats och de flesta tenderade att upphöra vid fortsatt behandling. Inom varje organsystem listas biverkningarna efter frekvensrubriker (antal patienter som förväntas få biverkningen), följande kategorier används: mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, - < 1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, - < 1/100); sällsynta ( 1/10 000, - < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd fekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Parkinsons sjukdom, de vanligaste biverkningarna De biverkningar som oftast ( 5 %) rapporterades vid Parkinsons sjukdom, och i högre frekvens vid behandling med pramipexol än med placebo var illamående, dyskinesi, hypotension, yrsel, somnolens, sömnlöshet, förstoppning, hallucinationer, huvudvärk och trötthet. Incidensen av somnolens ökade vid doser högre än 1,5 mg/dag (se avsnitt 4.2). Den vanligaste biverkningen vid kombination med levodopa var dyskinesi. Hypotension kan förekomma i början av behandlingen, särskilt om pramipexol titreras alltför fort. Tabell 1: Parkinsons sjukdom Organsystem Biverkan Infektioner och infestationer Mindre vanliga pneumoni Psykiska störningar onormala drömmar, beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångsmässigt beteende, förvirring, hallucinationer, sömnlöshet Mindre vanliga hetsätning, tvångsmässigt köpbeteende, vanföreställningar, hyperfagi, hypersexualitet, störningar av libido, paranoia, patologiskt spelberoende, rastlöshet Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga yrsel, dyskinesi, somnolens Mindre vanliga huvudvärk minnesförlust, hyperkinesi, episoder av plötsligt insomnande, synkope 36

6 Ögon synförsämring inklusive diplopi,dimsyn och nedsatt synskärpa Blodkärl hypotension Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga dyspné, hicka Magtarmkanalen Mycket vanliga Illamående förstoppning, kräkningar Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga överkänslighet, pruritus, hudutslag Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället trötthet, perifert ödem Undersökningar Viktminskning inklusive minskad aptit Mindre vanliga viktökning Andra indikationer,de vanligaste biverkningarna De vanligaste biverkningar ( 5 %) som rapporterades hos patienter med andra indikationer vid behandling med pramipexol var illamående, huvudvärk, yrsel och trötthet. Illamående och trötthet förekom oftare hos kvinnliga patienter (20,8 % resp. 10,5 %) jämfört med manliga (6,7 % resp. 7,3 %). Tabell 2: Andra indikationer Organsystem Biverkan Infektioner och infestationer Mindre valinga pneumoni Psykiska störningar onormala drömmar, sömnlöshet Mindre vanliga beteendemässiga symtom på störd impulskontroll och tvångsmässigt beteende såsom hetsätning, tvångsmässigt köpbeteende, hypersexualitet och patologiskt spelberoende; förvirring, vanföreställningar, hallucinationer, hyperfagi, störningar av libido, paranoia, rastlöshet Centrala och perifera nervsystemet yrsel, huvudvärk, somnolens Mindre vanliga minnesförlust, dyskinesi, hyperkinesi, episoder av plötsligt insomnande, synkope Ögon Mindre vanliga synförsämring inklusive diplopi,dimsyn och nedsatt synskärpa Blodkärl Mindre vanliga hypotension Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga dyspné, hicka Magtarmkanalen Mycket vanliga illamående förstoppning, kräkningar Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga överkänslighet, pruritus, hudutslag Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället trötthet Mindre vanliga perifert ödem Undersökningar Mindre vanliga viktminskning inklusive minskad aptit, viktökning 37

7 Somnolens Pramipexol har samband med somnolens (8,6 %) och har även associerats med en mindre vanlig biverkan, överdriven somnolens under dagtid och episoder av plötsligt insomnande (0,1 %). Se även avsnitt 4.4. Störningar av libido Pramipexol kan ha samband med störningar av libido [ökning (0,1 %) eller minskning (0,4 %)]. Störd impulskontroll och tvångsmässigt beteende Patienter som behandlas med dopaminagonister för Parkinsons sjukdom, inklusive pramipexol, särskilt vid höga doser, har rapporteras visa tecken på patologiskt spelberoende, ökad libido och hypersexualitet, vilket vanligen är reversibelt vid dosreduktion eller utsättning. I en retrospektiv tvärsnittsundersökning (cross sectional) och fall-kontroll-studie med 3090 patienter med Parkinsons sjukdom, hade 13,6 % av alla patienter som fick dopaminerg eller icke-dopaminerg behandling symtom på en störd impulskontroll under de senaste sex månaderna. Symtomen som observerats inkluderar spelberoende, tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning, och tvångsmässigt sexuellt beteende (hypersexualitet). Tänkbara oberoende riskfaktorer för störningar i impulskontrollen omfattade dopaminerg behandling, och högre doser avdopaminerg behandling, ålder 65 år, ensamstående och enligt egen uppgift spelberoende i släkten. 4.9 Överdosering Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar, hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning, intravenös vätsketillförsel, administrering av aktivt kol och EKG-övervakning. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister, ATC-kod N04BC05 Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopamind2- subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig agonist. Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopaminreceptorer i striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin. Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin. Kliniska prövningar vid Parkinsons sjukdom Hos patienter leder behandling med pramipexol till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons sjukdom. I kontrollerade kliniska studier inkluderades ca patienter i Hoehn och Yahr stadium I- IV. Ungefär av dessa patienter hade sen sjukdom med motoriska störningar och behandlades även med levodopa. I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av pramipexol under ca 6 månader vid tidig och sen Parkinsons sjukdom. I öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt. I en kontrollerad dubbelblind klinisk studie som pågick i 2 år, ledde initial behandling med pramipexol till signifikant fördröjning av rörelsekomplikationer och deras frekvens 38

8 minskade jämfört med initial behandling med levodopa. Denna försening av rörelsekomplikationer med pramipexol ska vägas mot en större förbättring av rörelseförmågan med levodopa (mätt som genomsnittlig förändring av UPDRS-värdet). Den totala incidensen av hallucinationer och somnolens under upptitreringsfasen var generellt sett högre i pramipexolgruppen. Vid underhållsbehandling sågs dock inte någon signifikant skillnad. Dessa uppgifter bör beaktas vid påbörjande av pramipexolbehandling hos patienter med Parkinsons sjukdom. Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att redovisa resultat från studier av Oprymea i alla pediatriska undergrupper vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning). Klinisk studie vid Tourettes syndrom Effekten av pramipexol (0,0625 till 0,5 mg / dag) med barn i åldern 6-17 år med Tourettes syndrom har utvärderats i en 6-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad flexibel dosstudie. Totalt 63 patienter randomiserades (43 till pramipexol, 20 till placebo). Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsvärdet på Total Tic Score (TTS) för Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Ingen skillnad sågs för pramipexol jämfört med placebo för primär endpoint eller för någon av de sekundära endpoints inklusive YGTSS sammanlagda poäng, Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I), eller Clinical Global Impression of Severity of Illness (CGI-S). Biverkningar som inträffade hos minst 5% av patienterna i pramipexol-gruppen och som var vanligare hos pramipexol-behandlade patienter än hos patienter i placebogruppen var: huvudvärk (27,9%, placebo 25,0%), somnolens (7,0%, placebo 5,0%), illamående (18,6%, placebo 10,0%), kräkningar (11,6%, placebo 0,0%), buksmärtor (7,0%, placebo 5,0%), ortostatisk hypotension (9,3%, placebo 5,0%), myalgi (9,3%, placebo 5,0% ), sömnstörningar (7,0%, placebo 0,0%), dyspné (7,0%, placebo 0,0%) och övre luftvägsinfektion (7,0%, placebo 5,0%). Andra viktiga biverkningar som ledde till utsättande av studieläkemedlet för patienter som fick pramipexol var förvirringstillstånd, talsvårigheter och försämrat sjukdomstillstånd (se avsnitt 4.2). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är mer än 90 % och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte. Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen. Hos människa är proteinbindningen av pramipexol mycket låg (< 20 %) och distributionsvolymen stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i plasma). Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa. Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90 % av en 14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½) varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av pramopexol. Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till hypotensiv effekt förekom hos apa. Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin. Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts 39

9 fullständigt. En försening i sexuell utveckling (dvs. preputial separation och vaginal öppning) observerades hos råttor. Relevansen för människa är okänd. Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt) eller mer associerat med degeneration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra djurslag. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Majsstärkelse Pregelatiniserad stärkelse Povidon K25 Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blisterförpackning (Al/Al blister): 20, 30, 60, 90 eller 100 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 20 tabletter: EU/1/08/469/ tabletter: EU/1/08/469/ tabletter: EU/1/08/469/018 40

10 90 tabletter: EU/1/08/469/ tabletter: EU/1/08/469/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 12/9/ DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida 41