Modellering av hudupptag som underlag för sanering

Transkript

1 Modellering av hudupptag som underlag för sanering Gunnar Johanson Professor, enhetschef Arbetsmiljötoxikologi Institutet för Miljömedicin Karolinska Institutet

2 Enheten för arbetsmiljötoxikologi Forskning Kontrollerad exponering av frivilliga: akuta effekter, toxikokinetik Datormodellering: toxikokinetik, hudupptag, biomonitoring, nanopartiklar, dos-responssamband Gränsvärdessättning Undervisning Toxikologer, läkarutbildningen, doktorander Expertkommittéer Svenska kriteriegruppen för hygieniska gränsvärden Nordiska expertgruppen för kemiska hälsorisker SCOEL EUs expertgrupp för hygieniska gränsvärden AEGL US National Academies Tillfälliga expertgrupper tex US EPA trikloretylen 2

3 Ämnen som vi studerat i exponeringskammaren Aceton Akrolein (pågår) Ammoniak Butoxietanol Cyanväte Difluoretan (HFC-152a) Dioxan 2-Etylhexanol Etyl-t-butyleter (ETBE) Hexan Hexanal Isoamylalkohol Isopropanol Limonen 3-Karen Kvicksilverånga Metanol Metylklorid Metylenklorid Metyletylketon (MEK) 3-Metylfuran Metyl-t-butyleter (MTBE) 1-Okten-3-ol Pentafluoretan (HFC125) Pentafluorpropan (HFC-245fa) α-pinen Styren Tetrafluoretan (HFC134a) Toluen Trifluretan (HFC-143a) Trimetylbensener VO-blandning Väteperoxid Lacknafta (dearom) Lacknafta (arom) Xylener Ättiksyra

4

5 Bakgrund Extremt stor variation mellan kemiska ämnen Toxicitet Hudupptagshastighet Avdunstningshastighet Behov av sanering varierar kraftigt Tidsfönster för sanering varierar kraftigt Finns delvis: Data och modeller för hudupptag Data och modeller för avdunstning Toxicitetsdata (oralt, inhalation) Saknas: Modell och förståelse för exponering avdunstning hudupptag Data och modeller för effekt av sanering Övergripande modell inklusive sanering 27 November

6 Målsättning Övergripande Förbättrad kunskap och beslutsunderlag avseende hudexponering för kemiska ämnen Specifika frågor 1. Tidsfönster för sanering: o När är det onödigt? o o o o När är det fortfarande meningsfullt? När är det för sent? Sanering i tid kan vara en fråga om liv och död för en del ämnen men meningslöst eller kontraindicerat för andra 2. Hur effektiva är olika saneringsmetoder? o Hur påverkas absorberad dos? 27 November,

7 Metod 1. Utveckla en modell som beskriver utveckling av toxicitet som funktion av dos och tid Viktiga aspekter o Exponeringsscenario o Avdunstning o Hudupptag Systemisk dos toxisk effekt 2. Vidareutveckla modellen till att även inkludera saneringsåtgärder 27 November,

8 Metod 1. Genomgång av publicerade data: hudupptag, avdunstning, toxicitet 2. Egna försök in vitro: hudupptag, sanering 3. Utveckla QSAR modelller 27 November,

9 Resultatexempel hudupptag Försök med statiska diffusionsceller vid IMM Försök med genomflödesceller vid FOI Metylcyklohexan (n=9) Hexanon (n=7) 4-Metyl-2-pentanol (n=8) Koncentrations-tid-kurvor för samma ämne (PGME) i sex försök med olika hudbitar. Upptagshastigheten beräknas från lutningen av kurvan. Upptagskurvor för tre olika ämnen. Upptagshastigheten varierar mellan olika ämnen beroende på deras olika egenskaper. Kan utvärderas med QSAR. 9

10 Experimentella hudupptagsdata framtagna för: Aceton Acetonitril Allylalkohol Amylacetat Bensylamin Butanol, n- Butoxietanol, 2- Butoxipropanol, n- Butylacetat Butylakrylat Cyklohexan Cyklohexanon Dikloretan, 1,2- Diklorpentan, 1,5- Dimetylpyridin, 2,6 Dimetylsulfoxid Dipropylene glycol methyl ether (DPGME) Etanol Etoxietanol, 2- Etylacetat Etylakrylat Etylbensen Furfurylalkohol Heptan, n- Hexan, n- Hexanon, 2- Hexylenglykol Isoamylalkohol Isopropoxyethanol, 2- Isopropylbensen Kloroform Koldisulfid Metanol Methoxyethoxyethanol (DEGME) Methoxypropanol (PGME) Metylakrylat Metyl-2-pentanol, 4- Metyl-2-pyrrolidon, n- (NMP) Metylamylalkohol Metylcyklohexan Metylenklorid Metyletylketon Metylmetakrylat Metyl-t-butyleter (MTBE) Propanol, 2- Propoxietanol, 2- Propoxi-2-propanol, 1- Styren Tertbutylacetat Toluen Xylen, m- 27 November

11 Mot en toxikokinetisk-toxikodynamisk modell 1. Beskriv avdunstning, upptag och toxicitety i separata modeller 2. Kobinera I en modell 3. Utöka med sanering 4. Vision: en models som beskriver effekten för alla relevanta ämnen, expoenringasscenarios och saneringsåtgärder Avdunstning QSAR Yttre exponering Ämnet på (i) huden QSAR Ämnet i kroppen QSAR Toxisk effekt QSAR Sanering Avgiftning 27 November,

12 Många faktorer påverkar absorberad dos Exponering Mängd Koncentration Exponerad hudyta (Samtidig exponering) Omgivningsfaktorer Vindhastighet Lufttemperatur Luftfuktighet Avdunstning Ämnets egenskaper Molekylstorlek Ångtryck Löslighet Absorption Kläder (ocklusion) Hudens egenskaper Tjocklek (location) Hudens kondition: fuktighet, eksem, sårskador

13 % of applied amount % av applicerad mängd Avdunstning från huden minskar mängden som kan absorberas Exempel: N,N-dimetylacetamid Applicerad mängd 1 ml/10 cm 2 (= 1 mm), vindhastighet 0.6 m/s, temp 32ºC % avdunstat Allt försvunnet efter 3.4 min 35% absorberat Tid, Time min (min) 27 November

14 Sannolikhet för tox effekt Sannolikhet för tox effekt Sannolikhet för tox effekt Sannolikhet för tox effekt Mindre toxiskt Tid Tid Större yta Tid Tid 27 November,

15 Hudupptagshastigheten varierar med flera tiopotenser Hudupptag mol/min/cm 2 ) Dermal abs. rate (nmol/min/cm2) 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 0, November

16 Hudupptagshastighet och avdunstning varierar med flera tiopotenser 73 ämnen med H-märkning i svenska gränsvärdeslistan 57 ämnen: mindre än 50% upptag Vinylklorid avdunstningshastigheten varierar mellan 1 och (10 7, relativ skala) Pentaklorfenol Hydrokinon absorberad andel varierar från 99.7% till 0.001% (10 5 ) Tetrahydrofuran tid till allt försvunnet varierar från 0.2 sek to 4 dygn (10 6 ) 27 November

17 Tid till livshotande dos / allt försvunnit Preliminär kalkyl - utgångspunkter: B Hudupptag: från litteraturdata, räkna om till 2000 cm 2 hudyta och 1 mm kemikalieskikt Avdunstning: från litteraturdata och fysikaliska formler, räkna om till 0.6 m/s vindhastighet och 32ºC Livshotande dos: från AEGL-3 värdet, räkna om från inhalerad koncentration till absorberad dos A Fall A: Livshotande dos uppnås innan allt försvunnit från huden Fall B: Allt försvunnit från huden innan livshotande dos uppnås

18

19 Ämnen Tid till livshotande dos / allt försvunnit Tid, tim Livshotande dos uppnås innan allt försvunnit från huden Tid till livshotande dos Tid till allt avdunstat Tid till livshotande dos Allt försvunnit från huden innan livshotande dos uppnås

20 Publikationer Rauma M, Boman A, Johanson G. Predicting the absorption of chemical vapours. Adv Drug Deliv Rev. (2012) Mar 21. Johanson G, Liu T, Rauma M. Towards a toxicokinetic-toxicodynamic model as basis for skin decontamination measures. 11th International Symposium on Protection against Chemical and Biological Warfare Agents, Stockholm, Liu T, Rauma M, Johanson G. Evaluation of QSPR models to predict evaporation rates of hazardous chemicals from the skin surface. Society of Toxicology Annual Meeting, San Antonio, Liu T, Rauma M, Johanson G. Developing mathematical QSPR models to predict evaporation of chemicals from skin surface. 48 th Eurotox Congress, Stockholm. Tox Lett 211S (2012) P China-Sweden Workshop on Modeling of Dermal Absorption of Hazardous Chemicals 20th-22nd September 2012 Beijing, The People s Republic of China Artursson, E. In vitro penetration of chemicals through human skin using online GC-detection Johanson G. Development of a combined model for evaporation, skin absorption and toxicity as basis for skin decontamination measures. Rauma M. Fraction based model for predicting dermal penetration of organic solvents. 20

21 Medarbetare vid IMM Martin Fransson Tao Liu Matias Rauma Finansiering KcC Forte Arbetsmiljöverket Tack! 27 November