PRODUKTRESUMÉ. Vit till benvit, platt tablett med en diameter på cirka 9,0 mm och märkta med 20 på andra sidan.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Metadon Orion 5 mg tabletter Metadon Orion 10 mg tabletter Metadon Orion 20 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 tablett innehåller 5 mg, 10 mg eller 20 mg metadonhydroklorid. Hjälpämne med känd effekt: 5 mg: 1 tablett innehåller 47,3 mg laktos monohydrat 10 mg: 1 tablett innehåller 94,6 mg laktos monohydrat 20 mg: 1 tablett innehåller 189,2 mg laktos monohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tabletter Metadon Orion 5 mg tabletter: Vit till benvit, platt tablett med en diameter på cirka 6,0 mm och märkta med 5 på andra sidan. Metadon Orion 10 mg tabletter: Vit till benvit, platt tablett med en diameter på cirka 7,0 mm och märkta med 10 på andra sidan. Metadon Orion 20 mg tabletter: Vit till benvit, platt tablett med en diameter på cirka 9,0 mm och märkta med 20 på andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Metadon Orion är indicerat för: - svår och mycket svår smärta, då korttidsbehandling inte är möjlig; - behandling av abstinenssyndrom vid behandling av heroin/opioidberoende - underhållsbehandling till opioidberoende patienter för vilka abstinensbesvär bör undvikas. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Smärttillstånd Doseringen ska anpassas och utvärderas med avseende på effekt till den enskilde individen. Dos för opioidnaiv patient: 1

2 När oralt metadon används till patienter som inte redan har behandlats med opioider, är den vanliga startdosen 5 mg 1-3 ggr/dag. Därefter sker långsam titrering till effekt. Titreringen bör pågå under flera veckor. Initialdosen bör utvärderas noggrant innan dosökning påbörjas. Då risk för att mycket allvarliga hjärtbiverkningar är dosberoende bör daglig dos av metadon i normalfallet inte överstiga 100 mg/dag. Behandling med högre doser bör förbehållas läkare med stor erfarenhet av metadonbehandling. Vid initiering av metadonbehandling kan mer frekvent administrering vara nödvändig för att bibehålla adekvat analgetisk effekt. Vid sådan administrering är det nödvändigt med extrem noggrannhet för utvärdering av behandlingseffekten och för att undvika överdosering, beaktande den långa halveringstiden för metadon. Vid upprepad dosering föreligger, speciellt för opioidnaiv patient, en ökad risk för allvarliga biverkningar. Dos för ej opioidnaiv patient: Initialdos: 5-20 mg 2-3 ggr/dag. Därefter sker långsam titrering i steg om 5 mg till en maximal dygnsdos av 100 mg. Vid behov kan 5 mg tabletten ersättas av eller kombineras med Metadon Orion 20 mg tablett. Då risk för att mycket allvarliga hjärtbiverkningar är dosberoende bör daglig dos av metadon i normalfallet inte överstiga 100 mg/dag. Behandling med högre doser bör förbehållas läkare med stor erfarenhet av metadonbehandling. Vid initiering av metadonbehandling kan mer frekvent administrering vara nödvändig för att bibehålla adekvat analgetisk effekt. Vid sådan administrering är det nödvändigt med extrem noggrannhet för utvärdering av behandlingseffekten och för att undvika överdosering, beaktande den långa halveringstiden för metadon. Behandling av abstinenssymtom Förskrivning av metadon görs på särskilda beroendekliniker med anledning av de stora risker som ingår i behandlingen. I fall där detta inte är möjligt bör kontakt tas med närmaste beroendeklinik. Initialdosen bestäms utifrån abstinenssymtomens svårighetsgrad. Vanligen 20 mg oralt. Beroende på minskning av abstinenssymtom: t.ex. pulssänkning, pupilldilatation, hyperperistaltik och resning av kroppshår, kan ytterligare 20 mg ges oralt efter 3-4 timmar. Behandlingen kan fortsätta med mg metadon oralt dagligen som minskas långsamt under cirka 3 veckor. Underhållsbehandling Initial kommentar; se Behandling av abstinenssymtom. Initialdosen ställs in på samma sätt som vid behandling av abstinenssymtom. Den dagliga dosen är mg, vanligen 60 mg. Vanlig behandlingstid är 6 månader. Nedtrappning och utsättning bör övervägas när fysiska och psykosociala förhållanden har förbättrats. Nedsatt leverfunktion Kronisk viral hepatit förekommer ofta hos sprutnarkomaner. Särskild försiktighet bör iakttas om metadon måste användas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Hos patienter med levercirros fördröjs den metaboliska nedbrytningen av metadon och första passageeffekten minskar. Detta kan resultera i högre plasmanivåer av metadon. Metadon bör administreras i en lägre dos än den normalt rekommenderade och patientens svar bör användas som vägledning för vidare dosering. Nedsatt njurfunktion Försiktighet bör iakttas vid användning av metadon hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosintervallet bör förlängas till ett minimum av 32 timmar om den glomerulära filtrationshastigheten 2

3 (GFR) är ml/min och till ett minimum av 36 timmar om GFR är lägre än 10 ml/min, om metadon tas en gång dagligen som substitutions/underhållsbehandling för abstinenssymtom. En lägre initial dos av metadon rekommenderas beroende på kliniskt svar och graden av nedsatt njurfunktion tillsammans med långsammare dostitrering. Dosintervallet bör förlängas till ett minimum av 8 timmar om den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) är ml/min och till ett minimum av 12 timmar om GFR är lägre än 10 ml/min om metadon tas flera gånger dagligen mot smärta. En lägre initial dos av metadon rekommenderas beroende på kliniskt svar och graden av nedsatt njurfunktion tillsammans med långsammare dostitrering. Autoinduktion och tolerans Det bör noteras att patienter utvecklar autoinduktion av leverenzymer, vilket leder till snabbare elimination av metadon. Dessutom kommer patienter att utveckla tolerans med tiden. Flera dosjusteringar kan bli nödvändiga för att bibehålla optimal effekt. Pediatrisk population Metadon får inte ges till barn (se avsnitt 4.3). Äldre Försiktighet bör iakttas vid användning av metadon hos äldre patienter då dosregimen kan behöva reduceras eller anpassas. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Obstruktiva tillstånd i luftvägarna och cyanos. - Hjärnskada, förhöjt intrakraniellt tryck och delirium tremens. - Hjärtsvikt. - Andningsdepression. - Samtidig administrering av MAO-hämmare eller administrering inom 2 veckor efter avslutad behandling med MAO-hämmare. - Barn. 4.4 Varningar och försiktighet - Försiktighet tillråds och lägre doser måste ges till patienter med hypotyreoidism, myxödem, prostatahyperplasi, leversjukdom och patienter med astma eller minskad lungkapacitet (se även avsnitt 4.3). - Barn är mer känsliga än vuxna och därför kan även en mycket låg dos ge förgiftning. - Patienter ska göras medvetna om att metadon ska förvaras utom syn- och räckhåll för barn. - Hos patienter med njur- eller gallstenar kan det vara nödvändigt att administrera atropin eller annat spasmolytikum profylaktiskt. - Äldre patienter och patienter med kardiovaskulär sjukdom löper ökad risk att drabbas av hypotoni och synkope. - Samtidig administrering av andra opiater, alkohol, barbiturater, benzodiazepiner eller andra psykoaktiva läkemedel med starkt sederande effekt, kan öka både effekten och biverkningar av metadon, och bör därför undvikas. - Serumkoncentrationen av metadon kan öka upp till två timmar efter administrering, och det är viktigt att patienten observeras efter tecken på överdosering och andra allvarliga reaktioner. Under titreringsperioden bör övervägas att observera patienten efter intag av läkemedlet, för att kunna upptäcka eventuella oönskade reaktioner. - Försiktighet bör iakttas hos patienter som lider av skallskador eller andra tillstånd som framkallar ökat intrakraniellt tryck. - Metadon bör inte användas av patienter med paralytisk ileus och akut buk och försiktighet bör iakttas vid obstruktiv och inflammatorisk tarmsjukdom. 3

4 - Fall av förlängt QT-intervall och torsade de pointes har rapporterats under behandling med metadon, speciellt vid höga doser (>>100 mg/dygn). Metadon bör administreras med försiktighet till patienter som löper risk att utveckla förlängt QT-intervall, t ex i fall av: anamnes av störningar i hjärtats överledning framskriden hjärtsjukdom eller ischemisk hjärtsjukdom förekomst av plötslig död vid unga år i familjen elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesiumi) samtidig behandling med läkemedel som eventuellt kan ge QT- förlängning samtidig behandling med läkemedel som kan orsaka elektrolytrubbningar samtidig behandling med CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.5) Hos patienter med kända riskfaktorer för QT-förlängning, speciellt hos kvinnor, bör EKG-övervakning övervägas. - Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, till exempel galaktosemi eller glukos- galaktosmalabsorption. - Risker med samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel: Samtidig användning av Metadon Orion och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Metadon Orion samtidigt med sedativa läkemedel, ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt 4.5). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Farmakokinetiska interaktioner P-glykoproteinhämmare: Metadon är ett substrat för P-glykoprotein; alla läkemedel som hämmar P- glykoprotein (kinidin, verapamil, ciklosporin) kan därför höja serumkoncentrationsnivån av metadon. Den farmakodynamiska effekten av metadon kan också öka på grund av bättre passage över blodhjärnbarriären. CYP3A4-isoenzyminducerare: Metadon är ett substrat till cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP 3A4) (se avsnitt 5.2). Vid induktion av CYP3A4, kommer clearance av metadon att öka och plasmanivån av metadon att sjunka. Inducerare av detta isoenzym (barbituater, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexametason, Hypericum perforatum (Johannesört)), kan inducera hepatisk metabolism. Exempelvis, efter tre veckors behandling med 600 mg efavirenz dagligen, minskade medelvärdet av maximal koncentration och AUC med 48 % respektive 57 %, hos patienter som behandlades med metadon ( mg metadon per dag). Konsekvenserna av enzyminduktion blir mer markanta om induceraren administreras efter det att behandling med metadon redan påbörjats. Abstinenssymtom som en följd av sådana interaktioner har rapporterats och följdaktligen kan det vara nödvändigt att öka dosen av metadon. Om behandling med CYP3A4-inducerare avbryts bör dosen av metadon reduceras. CYP3A4 isoenzymhämmare: Metadon är ett substrat till cytokrom CYP3A4 (se avsnitt 5.2). Vid hämning av CYP3A4 kommer clearance för metadon att sjunka. Samtidig administrering av CYP3A4 hämmare (t ex kannabinoider, klaritromycin, delavirdin, erytromycin, flukonazol, grapefruktjuice, selektiva serotoninåterupptagshämmare, itrakonazol, ketokonazol, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon och telitromycin) kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av metadon. Om dessa läkemedel förskrivs till patienter som erhåller underhållsbehandling av metadon bör man vara medveten om risken för överdosering. Fluoxetin kan även hämma metadons metabolism vilket sannolikt beror på hämning av CYP2D6. 4

5 Didanosin och stavudin: Metadon försenar absorption och stimulerar första passage-metabolismen av stavudin och didanosin med åtföljande minskning av biotillgängligheten för stavudin och didanosin. Samtidig behandling av HIV-infektion: Vissa proteashämmare (amprenavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir och ritonavir/saquinavir) förefaller sänka serumnivåerna av metadon. När ritonavir ges ensamt har man sett en fördubbling av AUC för metadon. Plasmanivåerna av zidovudin (en nukleosidanalog) ökar vid användning av metadon, efter både peroral och intravenös administrering av zidovudin. Detta är mer markant när zidovudin ges peroralt än efter intravenös administrering. Dessa iakttagelser orsakas sannolikt av en hämning av glukuronideringen av zidovudin och av den därigenom minskade eliminationen av zidovudin. Under behandling med metadon måste patienterna följas upp noga med avseende på tecken på toxiska effekter av zidovudin, som eventuellt kräver en sänkning av zidovudindosen. Produkter som påverkar urinens aciditet: Metadon är en svag bas. Surgörare av urin (såsom ammoniumklorid och askorbinsyra) kan öka renalt clearance av metadon. Patienter som behandlas med metadon rekommenderas att undvika produkter innehållande ammoniumklorid. Metadon kan fördubbla serumnivåerna av desipramin, ett CYP2D6 substrat. Hämning av CYP2D6 kan leda till ökad plasmakoncentration av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Dessa inkluderar vissa tricykliska antidepressiva läkemedel (t ex klomipramin, nortriptylin och desipramin), fentiazin-neuroleptika (t ex perfenazin och tioridazin), risperidon, atomoxetin, vissa Typ 1c-antiarrytmika (t ex propafenon och flekainid) samt metoprolol. Tamoxifen är en pro-drug som kräver metabolisk aktivering genom CYPD6. Tamoxifen har en betydelsefull aktiv metabolit, endoxifen, som bildas av CYP2D6 och som bidrar väsentligt till tamoxifens effekt. Hämning av CYP2D6 av metadon kan leda till minskade plasmakoncentrationer av endoxifen. Farmakodynamiska interaktioner Opioidagonister/antagonister: Opioidantagonister (naloxon och naltrexon) motverkar effekten av metadon och inducerar abstinenssymtom. Partiella agonister/antagonister (såsom nalbufin och buprenorfin) kan delvis öka den neurologiska andningsdepressiva och hypotensiva effekten av metadon. Om dessa läkemedel används i kombination med metadon kan de utlösa och förvärra neurologiska, respiratoriska och hypotensiva effekter. De agonistiska eller antagonistiska effekterna beror på dosen av metadon och är mer frekventa om dosen av metadon är låg eller medelhög. Dessa läkemedel kan framkalla abstinenssymtom vid långtidsbehandling. Sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel: Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNSdepressiva effekten. Dosering och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt 4.4). På grund av toleransutveckling, är den ökade risken för andningsdepression av metadon endast förekommande kort efter insättande av CNS-dämpande läkemedel. Propulsionsdämpande läkemedel: Samtidig användning av metadon och propulsions-dämpande medel (difenoxylat och loperamid) kan framkalla svårartad förstoppning och öka hämningen av det centrala nervsystemet. Opioida smärtstillande medel, i kombination med antimuskarina medel, kan åstadkomma svårartad förstoppning eller paralytisk ileus, särskilt vid långtidsbehandling. Alkohol: Kan framkalla svårartad andningsdepression och hypotoni. 5

6 MAO-hämmare: Samtidigt administrering av MAO-hämmare kan resultera i förstärkt CNS- hämning, allvarlig hypotoni och/eller andningsstillestånd. Metadon kan orsaka QTc-förlängning och patienter som använder andra läkemedel som förlänger hjärtats överledning eller som skulle kunna orsaka elektrolytavvikelser kan löpa större risk (se avsnitt 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet När metadon ges till gravida kvinnor för behandling av opiatberoende finns risk för flera negativa effekter på fostret och det nyfödda barnet. Begränsad data från användning av metadon under graviditet hos människa påvisar ingen förhöjd risk för missbildningar. Abstinenssymtom/andningsdepression kan inträffa hos nyfödda till mödrar som kroniskt behandlas med metadon under graviditeten. En QT-prolongerande effekt efter maternell metadonexponering kan inte uteslutes, och ett 12-avlednings EKG bör tas om det nyfödda barnet har bradykardi, takykardi eller en oregelbunden hjärtrytm. Data från djurstudier har påvisat reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt 5.3). Det är allmänt tillrådligt att inte avgifta patienten, särskilt efter graviditetens 20:e vecka, utan att ge underhållsbehandling med metadon. Användningen av Metadon Evolan oral lösning just före och under förlossning rekommenderas ej på grund av risken för neonatal andningsdepression. Amning Metadon utsöndras i små mängder bröstmjölk, och har ett medelvärde för mjölk/plasmakvoten på 0,8. Amning kan ske vid doser upp till 20 mg per dag. Vid högre doser måste fördelarna med amning vägas emot de eventuella biverkningarna hos spädbarnet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas negativt av metadon. Användare av metadon bör inte framföra fordon. 4.8 Biverkningar De oönskade effekterna av metadonbehandling är i allmänhet densamma som vid behandling med andra opioider. De vanligaste biverkningarna är illamående och kräkningar som har observerats hos ungefär 20% av de patienter som går igenom metadon behandling i öppenvården, där återkopplingen ofta är otillfredsställande. Den allvarligaste biverkningen av metadon är andningsdepression, som kan uppstå under stabiliseringsfasen. Apné, chock och hjärtstillestånd har förekommit. Biverkningarna listade nedan är klassificerade efter frekvens och organsystem. Dessa biverkningar är mer frekvent i icke opioidtoleranta individer. Frekvens grupperingar definieras enligt följande konvention: (kan inte beräknas från tillgängliga data), Mycket vanliga ( 1 / 10), vanliga ( 1 / 100 till <1 / 10), mindre vanliga ( 1 / till <1 / 100), sällsynta ( 1 / , <1 / 1 000), mycket sällsynta (<1 / ). MedDRA Frekvens Biverkning organklassificeringssystem Blodet och lymfsystemet Reversibel tromocytpeni har rapporterats hos opiodbehandlade patienter med kronisk hepatit 6

7 MedDRA organklassificeringssystem Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Frekvens Mindre vanlig Biverkning Vätskeretention Anorexi Hyopkalemi, hypomagnesi Eufori, hallucinationer Dysfori, agitation, insomnia, förvirring, nedsatt libido Beroende och humörssvängningar Sedation Huvudvärk, syncope Ögon Dimsyn, mios Öron och balansorgan Svindel Hjärtat Sällsynta Ventrikulär arytmi - VF, VT, bradykardi, hjärtklappning, fall av förlängt QT-intervall och "torsade de pointes" har rapporterats vid behandling med metadon, speciellt vid höga doser Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Mycket vanliga Plötslig oförklarlig död, hjärtstillestånd Ansiktsrodnad, hypotension Postural hypotension Lungödem, andningsdepression Illamående, kräkningar Förstoppning Muntorrhet, inflammation av tungan Smakstörningar 7

8 MedDRA Frekvens Biverkning organklassificeringssystem Lever och gallvägar Gallvägsdyskinesi Hud och subkutan vävnad Övergåeden utslag, svettningar Klåda, urtikaria, andra utslag och i mycket sällsynta fall blödande urtikaria Njurar och urinvägar Urinretention, antidiuretisk effekt Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Minskad potens och amenorré Trötthet Ödem i de nedre extremiteterna, asteni, ödem Hypotermi Undersökningar Viktuppgång Vid långtids användning av metadon, som vid underhållsbehandling, minskar biverkningarna successivt och progressivt under en period av flera veckor dock kvarstår ofta förstoppning och svettningar. Långvarig användning av metadon kan leda till morfinliknande beroende. Abstinenssymtomen liknar de som observerats med morfin och heroin, men är mindre intensiva men mer långvariga. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket Box Uppsala Webbplats: Överdosering Förgiftningssymtom Andningsdepression, depression av det centrala nervsystemet (från stupor till koma), hypotermi, bradykardi, hypotoni och chock. Fall med förlängt QT-intervall och torsade de pointes har rapporterats under behandling med metadon, särskild vid höga doser (>>100 mg/dygn). 8

9 Behandling vid förgiftning Vid överdosering med metadon bör patienten ventileras vid behov. Naloxon bör administreras som antidot. Naloxon ges intravenöst med doseringen 5-10 mikrog/kg, upprepat var 10:e till 20:e minut vid behov. Med tanke på metadonets långa eliminationshalveringstid och naloxonets korta halveringstid kan flera administreringar bli nödvändiga. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid opioidberoende, ATC-kod: N07BC02 Verkningsmekanism Metadon är en opioidagonist med effekt huvudsakligen på µ-receptorn. Racematets analgetiska effekt är nästan helt tillmätbar l-isomeren, som är minst 10 gånger potentare som smärtstillare än d- isomeren. D-isomeren har ingen signifikant effekt avseende respiratorisk depression, men har antitussiva effekter. Metadon har även en del agonistiska effekter på - and -opiatreceptorerna. Dessa effekter resulterar i analgesi, respiratorisk depression, hostdämpning, illamående och kräkningar (via en effekt på kemoreceptor-trigger-zonen) och förstoppning. En effekt på automotornervens kärna och kanske på opioidreceptorer i pupillmusklerna framkallar pupillsammandragning. Alla dessa effekter är reversibla med naloxon med pa2-värden som liknar dess antagonism vad gäller morfin. Det orsakar en form av beroende av morfintyp. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Metadon är en basisk och lipofil substans som nästan helt absorberas från magtarmkanalen. Tmax varierar mellan 1,5 och 3 timmar. Dess biotillgänglighet är över 80 %. Steady state-tillstånd uppnås inom 5-7 dagar. Distributionsvolymen för metadon är cirka 5 l/kg. Distribution Den farmakokinetiska profilen metadon är karakteriserad av utsträckt distribution. Ungefär 89 % av metadonet som upptas av kroppen binds till proteiner. Metadon binds huvudsakligen till alfa-1- glykoproteinsyra i plasma. Bindningen av metadon till utomvaskulära vävnadsproteiner är stark och metadon ackumulerar i levern, njurarna och andra organ. Då frisättningen av metadon från perifer vävnad till det centrala omloppet fortgår långsamt retarderas metadons clearance. Metadon passerar placenta och utsöndras i bröstmjölk. Metabolism Metadon metaboliseras huvudsakligen genom N-demetylering (oxidation) via enzymer i levern. De två huvudsakliga metaboliterna, 2-etyliden-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrrolidin (EDDP) och 2-etyl-5- metyl-3,3-difenylpyralin (EMDP), är biologiskt inaktiva. Metadon är huvudsakligen ett substrat till cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP 3A4) och i mindre utsträckning till CYP 2D6 och CYP 2B6. Många interaktioner äger rum genom inducering eller hämning av dessa CYP-enzymer (se avsnitt 4.5). Eliminering Eliminationen av metadon uppvisar hög variabilitet mellan individer. Uppskattningar av elimineringshalveringstiden av metadon varierar mellan 19 och 55 timmar i olika studier. Relativt korta halveringstider fanns i studier med kronisk administrering av metadon till en viss del på grund 9

10 av autoinduktion av eliminationen. Metadons clearance är inte dosrelaterad % av den totala dosen av metadon utsöndras via urinen inom 96 timmar. Resterande fraktionen elimineras huvudsakligen via gallan. Omfattningen av renalt clearance beror på urinens surhetsgrad. Mer metadon utsöndras vid ett lägre ph-värde hos urinen. Särskilda patientgrupper Vad gäller metadonets kinetiska parametrar föreligger inga skillnader mellan män och kvinnor. Eliminationen av metadon är nedsatt endast i ringa grad hos äldre (>65 år). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Metadon i höga doser orsakade missbildningar hos marsvin, hamster och mus, varvid de flesta rapporter upptog exencefali och defekter hos det centrala nervsystemet. Missbildning av cervikalkotor har emellanåt funnits hos möss. Utebliven slutning av neuralröret sågs hos kycklingembryo. Metadon var inte teratogent hos råtta och kanin. Hos råtta fann man minskade kullar samt ökad dödlighet, tillväxthämning, neurologiska beteendeeffekter och minskad vikt av hjärnan hos avkomman. Minskad benbildning i fingrarna, bröstbenet och skallbenet sågs hos möss samt ett lägre antal foster per kull. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat Cellulosa, mikrokristallin Talk Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll PVC/aluminiumblister: 10 x 1, 15 x 1, 20 x 1, 25 x 1, 30 x 1, 35 x 1, 40 x 1, 45 x 1, 50 x 1, 55 x 1, 60 x 1, 65 x 1, 70 x 1, 75 x 1, 80 x 1, 85 x 1, 90 x 1, 95 x 1 och 100 x 1 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Orion Corporation 10

11 Orionintie Espoo Finland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 5 mg: mg: mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN