PRODUKTRESUMÉ. Dipyridamol Glenmark 200 mg hårda kapslar med modifierad frisättning

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Dipyridamol Glenmark 200 mg hårda kapslar med modifierad frisättning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller 200 mg dipyridamol. Hjälpämnen med känd effekt: Varje kapsel innehåller 0,05 mg para-orange. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Kapsel med modifierad frisättning, hård. Hårda gelatinkapslar ca 23,20 x 7,66 mm i storlek med röd överdel och orange underdel, märkta med svart bläck, Glenmark Logo 'G' på överdel och '729' på underdel, fyllda med ljusgula till gula pellets. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Sekundärprevention av ischemisk stroke och transitoriska ischemiska attacker i kombination med acetylsalicylsyra eller som monoterapi om acetylsalicylsyra är kontraindicerat. Som tillägg till kumarin-antikoagulantia för profylax av tromboembolism associerad med prostetiska hjärtklaffar. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna inklusive äldre Sekundär prevention av stroke och TIA Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen. Hos patienter med protetiska hjärtklaffar Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen. Antikoagulationsbehandlingen bör optimeras även om dipyridamol ges som tillägg till antikoagulantia efter en protetisk hjärtklaffoperation. Studien under vilken dipyridamol gavs som tillägg till antikoagulationsbehandlingen ledde till reducerade tromboemboliska komplikationer och kvarstod upp till ett år efter operationen. Pediatrisk population Dipyridamol Glenmark 200 mg rekommenderas inte till barn, eftersom säkerheten och effekten av dipyridamol hos barn inte har fastställts. Administreringssätt För oral administrering. Kapseln ska sväljas hel med vatten, utan att tuggas, vanligtvis en på morgonen och en på kvällen, helst vid en måltid.

2 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet En av dipyridamols egenskaper är att det verkar som en potent vasodilator. Det ska därför användas med försiktighet till patienter med svår hjärtkärlsjukdom, inklusive instabil angina och/eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, ventrikulärt utflödeshinder i vänster kammare eller hemodynamisk instabilitet (t.ex. dekompenserad hjärtsvikt). Patienter som behandlas regelbundet med oralt Dipyridamol Glenmark ska inte ges ytterligare dipyridamol intravenöst. Klinisk erfarenhet tyder på att patienter som behandlas med oralt dipyridamol och som behöver genomgå farmakologiskt stresstest med intravenöst dipyridamol ska avbryta behandlingen med läkemedel innehållande oralt dipyridamol 24 timmar före stresstestet. Hos patienter med myasthenia gravis kan det bli nödvändigt med återanpassning av behandlingen efter ändringar i dipyridamoldosen (se Interaktioner). Dipyridamol ska användas med försiktighet hos patienter med koagulationssjukdomar. En kombinationsbehandling av antikoagulantia och trombocytaggregationshämmare kan öka risken för blödning. Ett fåtal fall har rapporterats där okonjugerat dipyridamol i varierande mängd hittats i gallstenar (upp till 70 % av stenens torrvikt). Alla dessa patienter var äldre med stigande kolangit och hade behandlats med oralt dipyridamol under ett antal år. Det finns dock inga bevis för att dipyridamol var den initierande faktorn för gallstensbildning hos dessa patienter. Det är möjligt att bakteriell deglukuronidering av konjugerat dipyridamol är den mekanism som orsakar förekomsten av dipyridamol i gallstenar. Hjälpämnen Varje kapsel med modifierad frisättning innehåller färgämnet para-orange (E110), vilket kan orsaka allergiska reaktioner. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Adenosin Dipyridamol hämmar återupptaget av cellulärt adenosin, vilket ökar plasmakoncentrationen av adenosin. Detta förstärker de kardiovaskulära effekterna av adenosin, ökar risken för AV-block, bradykardi och ventrikulära extrasystolier. Dosanpassning av adenosin bör övervägas. Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmare När dipyridamol kombineras med antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmare bör varningarna om intolerans och risker för dessa läkemedel beaktas. Tillägg av dipyridamol till acetylsalicylsyra ökar inte incidensen av blödningskomplikationer, men potentierar sådana händelser. Blodtryckssänkande preparat Dipyridamol kan öka den hypotensiva effekten av blodtryckssänkande läkemedel. Kolinesterasinhibitorer Dipyridamol kan motverka antikolinesteraseffekten av kolinesterashämmare, vilket potentiellt kan förvärra myasthenia gravis. Indometacin Dipyridamol i kombination med indometacin kan leda till vätskeretention. Enzyminducerande läkemedel

3 Enzyminducerande läkemedel, som fenytoin, kan öka clearance av dipyridamol. Övriga läkemedel med hög proteinbindning Proteinbindning av dipyridamol hos människa är 98-99%: det binds med hög affinitet till alfa-1-syra glykoprotein, men även till andra albuminer. Det finns en teoretisk risk för kompetetiv interferens med andra läkemedel med hög proteinbindning, vilket kan leda till potentiella interaktioner. Även om inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier existerar, har säkerhetsprofilen för dipyridamol efter åratal av global användning inte visat några tecken på kompetetiv interaktion. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inte tillräckliga bevis på säkerheten vid graviditet hos människa, men dipyridamol har använts i många år utan tydliga negativa konsekvenser. Djurstudier har inte visat någon risk. Läkemedlet ska dock inte användas under graviditet, särskilt inte under första trimestern, om inte den förväntade nyttan bedöms vara större än den möjliga risken för fostret (se avsnitt 5.3). Amning Dipyridamol Glenmark 200 mg ska endast användas under amning om det är absolut nödvändigt. Dipyridamol passerar över i bröstmjölk. Fertilitet Inga studier på effekten av dipyridamol på fertilitet har genomförts på människa. Prekliniska studier av dipyridamol visar inte på några skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter bör dock informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel under behandling med dipyridamol. Om patienter upplever yrsel ska de undvika potentiellt farliga handlingar som att köra bil eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar vid terapeutiska doser är vanligtvis milda och övergående. Säkerhetsprofilen har bestämts utifrån ESPS-2-studien med totalt 6602 patienter, där 1654 patienter behandlades med dipyridamol med modifierad frisättning, samt spontana biverkningsrapporter. Frekvensintervall Mycket vanliga (> 1/10), kan påverka fler än 1 av 10 personer Vanliga (>1/100, <1/10), kan påverka upp till 1 av 10 personer (>1/1000, <1/100), kan påverka upp till 1 av 100 personer Sällsynta (>1/10 000, <1/1000) kan påverka upp till 1 av 1000 personer Mycket sällsynta (<1/10 000) kan påverka upp till 1 av personer Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni Immunsystemet Överkänslighetsreaktioner Angioödem Anafylaktiska reaktioner

4 Centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk Yrsel Hjärtat Angina pectoris Takykardi Blodkärl Hypotoni Värmevallningar Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Bronkospasm Laryngospasm Magtarmkanalen Diarré Illamående Kräkningar Hud och subkutan vävnad Utslag Urtikaria Muskuloskeletala systemet och bindväv Myalgi Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Blödning efter ingrepp Blödning under operation Lever och gallvägar Dipyridamol har absorberats i gallstenar (se avsnitt 4.4) Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Symtom På grund av det låga antalet observationer, är erfarenhet av överdosering med dipyridamol begränsad. Symtom som kan förväntas är värmekänsla, blodvallningar, svettningar, snabbare puls, rastlöshet, känsla av svaghet, yrsel, sänkning av blodtrycket och kärlkrampsbesvär.

5 Behandling Symtomatisk behandling rekommenderas. På grund av det enterohepatiska kretsloppet kan upprepad administrering av aktivt kol, om nödvändigt i kombination med ett laxermedel, övervägas. Administrering av xantinderivat (t.ex. aminofyllin) kan motverka de hemodynamiska effekterna av dipyridamolöverdosering. EKG-övervakning rekommenderas i en sådan situation. På grund av den omfattande vävnadsdistributionen och dess eliminering främst via levern kommer dipyridamol sannolikt inte kunna avlägsnas genom forcerade elimineringsmetoder. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel, ATC-kod: B01AC07 Verkningsmekanism Dipyridamol hämmar upptaget av adenosin i erytrocyter, trombocyter och endotelceller in vitro och in vivo; med maximal hämning som uppgår till 80% och är dosberoende vid terapeutiska koncentrationer (0,5-2 μg/ml). Följaktligen är den lokala koncentrationen av adenosin förhöjd för att verka på trombocytens A 2 - receptor, vilket stimulerar trombocytens adenylatcyklas och därigenom ökar trombocytens campnivåer. Således hämmas trombocytaggregationen som svar på olika stimuli såsom trombocytaktiveringsfaktor (PAF), kollagen och adenosindifosfat (ADP). Reducerad trombocytaggregation sänker trombocytförbrukningen till normala nivåer. Dessutom har adenosin en vasodilaterande effekt och detta är en av de mekanismer bakom dipyridamols vasodilaterande effekt. Dipyridamol inhiberar fosfodiesteras (PDE) i olika vävnader. Även om hämningen av camp-pde är svag hämmar dipyridamol vid terapeutiska nivåer cgmp-pde och förstärker därigenom den ökning av cgmp som produceras av EDRF (endotelderiverad relaxerande faktor, känt som kväveoxid (NO)). Dipyridamol stimulerar även prostacyklins biosyntes och frisättning genom endotelet. Dipyridamol minskar den trombogena verkan av subendoteliala strukturer genom att öka koncentrationen av den skyddande mediatorn 13-HODE (13-hydroxyoktadekansyra). Klinisk effekt och säkerhet I ESPS-2 (European Stroke Prevention Study 2) jämfördes den fasta doskombinationen av acetylsalicylsyra (ASA) 25 mg och en depåberedning av dipyridamol (ERDP) 200 mg med enbart ASA 25 mg eller med enbart ERDP 200 mg. Behandling i alla grupper administrerades två gånger dagligen och totalt 6602 patienter med stroke eller tidigare TIA följdes upp i 24 månader. Risken för slaganfall jämfört med placebo reducerades med 18% med enbart ASA; 16% med enbart ERDP och 37% med kombinationsbehandling. Riskreduktionen för kombinationen för att förebygga TIA var 36% jämfört med placebo. Resultaten av ESPRIT-studien stöds av resultaten från ESPS-2. I ESPRIT var det primära utfallsmåttet sammansättningen av dödsfall av alla vaskulära orsaker, icke-fatal stroke, icke-fatal hjärtinfarkt eller större blödningskomplikationer, beroende på vilket som inträffade först. Primära utfallshändelser uppstod hos 13% av patienterna på ASA mg dagligen och ERDP 400 mg dagligen och hos 16% av patienterna på enbart ASA. En metaanalys från 1995 av sex kliniska studier som publicerades har visat att tillägg av dipyridamol till kumarin-antikoaguleringsbehandlingar med olika doser (ingen INR-anpassad warfarinbehandling har undersökts) har minskat emboliseringsfrekvensen efter klaffimplantation med en mekanisk protes.

6 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Dipyridamol depotkapslar i pelletsberedning har utvecklats för långtidsbehandling. Den ph-beroende lösligheten som förhindrar upplösning av Dipyridamol Glenmark i magtarmkanalens nedre delar har lösts genom en kombination med vinsyra. Fördröjd frisättning uppnås genom ett diffusionsmembran som sprejas på pelletsen. Absorption Efter intag uppnås maximal plasmakoncentration inom 2-3 timmar. Genomsnittlig maximal plasmanivå vid underhållsbehandling med en daglig dos av 300 mg (150 mg två gånger dagligen) är 1 μg/ml, lägsta koncentrationen är 0,35 μg/ml. Med en daglig dos på 400 mg (200 mg två gånger dagligen) är motsvarande högsta koncentration 2 μg/ml, och lägsta koncentration 0,53 μg/ml. Nästan fullständig absorption av Dipyridamol Glenmark kapslar med modifierad frisättning kan antas. Den absoluta biotillgängligheten är ca 70%; 1/3 av dosen avlägsnas via första passage-metabolism. Det finns ingen kliniskt relevant effekt av födointag på farmakokinetiken för Dipyridamol Glenmark 200 mg kapslar med modifierad frisättning. Doslinearitet har påvisats hos dipyridamol efter oral administrering 2 gånger per dag av kapslar med modifierad frisättning innehållande 150 och 200 mg. Olika kinetiska studier vid steady state visade att alla farmakokinetiska parametrar som är tillämpliga för att karakterisera de farmakokinetiska egenskaperna hos läkemedel med modifierad frisättning är antingen ekvivalenta eller något förbättrade hos dipyridamol kapslar med modifierad frisättning som ges 2 gånger per dag jämfört med dipyridamol tabletter administrerade 3 gånger per dag/4 gånger per dag. Biotillgängligheten är något högre, högsta koncentrationen är likartad, lägsta koncentrationen är betydligt högre och fluktuationer av högsta koncentrationen är mindre. Distribution På grund av dess höga lipofilicitet, log P 3,92 (n-oktanol/0,1 N, NaOH) distribueras dipyridamol till många organ. Prekliniska studier tyder på att dipyridamol distribueras företrädesvis till levern och därefter till lungor, njurar, mjälte och hjärta. Läkemedlet passerar inte genom blodhjärnbarriären i någon signifikant utsträckning och passerar placenta i mycket liten grad. Icke-kliniska data har också visat att dipyridamol kan utsöndras i bröstmjölk. Dipyridamols proteinbindning är cirka %, huvudsakligen bundet till alfa-1-syraglykoprotein och albumin. Metabolism Metabolismen av dipyridamol sker huvudsakligen i levern. Dipyridamol metaboliseras genom konjugering till glukuronsyra, främst till monoglukuronid och endast litet till di-glukuronider. I plasma föreligger cirka 80% av den totala mängden som dipyridamol och cirka 20-% som monoglukuronid efter oral administrering. Eliminering Den dominerande halveringstiden är mellan 2,2 till 3 timmar har beräknats efter administrering av Dipyridamol Glenmark. En förlängd slutlig halveringstid på ca 15 timmar observerades. Denna förlängda slutliga eliminationsfas är av mindre betydelse eftersom det utgör en liten del av den totala AUC, då steady state påvisats uppnås efter 2 dagar med doseringen 3 och 4 gånger dagligen. Ingen signifikant ackumulering av läkemedlet observeras efter upprepad dosering. Renal utsöndring av oförändrat dipyridamol är försumbar (<0,5%). Utsöndring i urin av glukuronidmetaboliterna är låg (5%). Metaboliter utsöndras huvudsakligen (ca 95 %) via gallan till faces, med visst belägg för entero-hepatisk återcirkulation. Totalt clearance är ca 250 ml/min och den genomsnittliga elimineringstiden är cirka 8 timmar (resultatet av en verklig MRT på cirka 6,4 timmar och en genomsnittlig absorptionstid på 1,4 timmar). Övriga särskilda populationer

7 Äldre personer Plasmakoncentrationerna (fastställt som AUC) hos äldre försökspersoner (> 65 år) var cirka 50 % högre vid tablettbehandling och cirka 30 % högre vid intag av dipyridamol än hos yngre (< 55 år) försökspersoner. Orsaken till skillnaden är i huvudsak minskad clearance; absorptionen tycks vara jämförbar. Liknande ökningar i plasmakoncentrationer hos äldre patienter observerades i studien ESPS2. Nedsatt leverfunktion Patienter med leverinsufficiens uppvisade ingen förändring i plasmakoncentrationerna av dipyridamol, men en ökning av (farmakodynamiskt inaktiva) glukuronider. Det tyder på att dipyridamol doseras utan restriktioner så länge det inte finns kliniska fynd som tyder på leversvikt. Nedsatt njurfunktion Då den totala renala utsöndringen är mycket låg (cirka 5 %), förväntas inte nedsatt njurfunktion påverka dipyridamols farmakokinetik. I studien ESPS2, som utfördes på patienter med kreatininclearance mellan cirka 15 ml/min och > 100 ml/min, observerades inga förändringar i farmakokinetik för dipyridamol eller dess glukuronidmetabolit vid korrigering av data för åldersskillnader. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Dipyridamol har i stor utsträckning studerats på djurmodeller och inga kliniskt signifikanta fynd har observerats vid doser motsvarande de terapeutiska doserna hos människa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapsel: Vinsyra Hypromellos Talk Akaciagummi Povidon Hypromellosftalat Metakrylsyra-metylakrylat-sampolymer (1:2) Triacetin Kapselhölje Titandioxid (E171) Järnoxid röd (E172) Para-orange (E110) Gelatin Märkbläck (TekPrint SW-9008 Black Ink): Shellack Järnoxid svart (E172) Kalimhydroxid 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant.

8 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaras i originalförpackningen med torkmedel. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE burkar med polypropylen lock och värmeförseglat folielock (tillverkad av Alu/Adhesive/PET/HS (kontaktskikt)). Burkarna innehåller 5 g molekylsiktpåse och 5 g kiselgelpåse som torkmedel. Förpackningsstorlekar: 50, 60 eller multipack, innehållande 100 (2 kartonger med 50) kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestr. 31, Gröbenzell, Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN