PRODUKTRESUMÉ. Hård gelatinkapsel, 23,5 mm, med en rödbrun (orange) ogenomskinlig underdel och överdel.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Dipyridamol Actavis 200 mg hårda depotkapslar. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En depotkapsel innehåller 200 mg dipyridamol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Depotkapsel, hård. Hård gelatinkapsel, 23,5 mm, med en rödbrun (orange) ogenomskinlig underdel och överdel. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Sekundär prevention av ischemisk stroke och transitoriska ischemiska attacker antingen ensamt eller i kombination med acetylsalicylsyra. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen, vanligtvis en på morgonen och en på kvällen, vilka kan tas med eller utan mat. Pediatrisk population Dipyridamol Actavis rekommenderas inte till barn då säkerhet och effekt för dipyridamol för barn ännu inte fastställts. Administreringssätt För oral administrering. Kapslarna ska sväljas hela utan att tuggas. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet 1

2 Bland andra egenskaper fungerar dipyridamol som en potent vasodilator. Den ska därför användas med försiktighet till patienter med svår koronarsjukdom inklusive instabil angina och/eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, subvalvulär aortastenos eller hemodynamisk instabilitet (t ex okompenserad hjärtinsufficiens). Patienter som behandlas med regelbundna orala doser av Dipyridamol Actavis ska inte få ytterligare intravenös dipyridamol. Enligt klinisk erfarenhet ska patienter som behandlas med oralt dipyridamol och som ska genomgå farmakologiskt stresstest med intravenöst dipyridamol, avbryta behandlingen med oralt intaget dipyridamol 24 timmar före stresstestet. Hos patienter med myastenia gravis kan dosjustering av myastenibehandlingen vara nödvändig efter ändring av dipyridamoldosen (se avsnitt 4.5). Ett litet antal fall har rapporterats där okonjugerat dipyridamol i varierande grad har inkorporerats i gallstenar (upp till 70 % av stenarnas torrvikt). Dessa patienter var alla äldre, hade tecken på uppåtstigande kolangit och hade behandlats med oralt dipyridamol under flera år. Det finns inga bevis för att dipyridamol orsakade gallstenarna hos dessa patienter. Det är möjligt att bakteriell deglukuronidering av konjugerat dipyridamol i gallan är den mekanism som orsakar förekomsten av dipyridamol i gallstenar. Dipyridamol ska användas med försiktighet hos patienter med koagulationsstörningar. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Dipyridamol ökar plasmanivåerna och kardiovaskulära effekter av adenosin. Dosjustering av adenosin ska därför övervägas om behandling med dipyridamol är oundviklig. Det finns bevis för att effekterna av acetylsalicylsyra och dipyridamol på trombocyters beteende är additiv. När dipyridamol kombineras med någon substans som påverkar blodkoagulationen, såsom trombocytaggregationshämmare och antikoagulantia, ska säkerhetsprofilen för dessa preparat beaktas. Tillägg av dipyridamol till acetylsalicylsyra ökar inte incidensen av blödningskomplikationer. När dipyridamol administrerades tillsammans med warfarin, var antalet blödningar och svårighetsgraden av dessa oförändrad jämfört med administrering av enbart warfarin. Dipyridamol kan förstärka den hypotensiva effekten av blodtryckssänkande preparat och kan även motverka effekten av kolinesterasinhibitorer och därmed försämra myastenia gravis. Effekten av dipyridamol kan försvagas av xantiner. Detta bör speciellt tas i beaktning vid intravenös administrering av teofyllin (se avsnitt 4.9). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av dipyridamol till gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Dipyridamol Actavis under graviditet. Amning Dipyridamol utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. 2

3 Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Dipyridamol Actavis efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Fertilitet Inga studier av Dipyridamol Actavis effekter på fertilitet har genomförts på människor. Prekliniska studier med dipyridamol visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att de kan få biverkningar såsom yrsel under behandling med Dipyridamol Actavis. Om patienten upplever yrsel ska potentiellt farliga uppgifter såsom att framföra fordon och använda maskiner undvikas. 4.8 Biverkningar Biverkningar vid terapeutiska doser är vanligtvis lindriga och övergående. Följande biverkningar har rapporterats, frekvenser har tilldelats baserat på en klinisk prövning (ESPS-2) där 1654 patienter fick enbart dipyridamol. Följande biverkningsfrekvenser används: Mycket ( 1/10), ( 1/100,<1/10), mindre ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni* Immunsystemet Överkänslighet* Angioödem* Centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk Yrsel Hjärtat Angina pectoris Takykardi* Blodkärl Hypotension* Värmevallningar* Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Bronkospasm* Magtarmkanalen Diarré Illamående Kräkningar 3

4 Hud och subkutan vävnad Utslag Urtikaria* Muskuloskeletala systemet och bindväv Myalgi Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Blödning efter operation* Blödning under operation* * Denna biverkning rapporterades efter godkännandet för försäljning. Det har visat sig att dipyridamol inkorporeras i gallstenar (se avsnitt 4.4). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket Box Uppsala Webbplats: Överdosering Symtom På grund av det låga antalet observationer är erfarenhet av överdosering med dipyridamol begränsad. Symtom såsom att känna sig varm, rodnad, svettningar, accelererad puls, rastlöshet, svaghetskänsla, yrsel, blodtrycksfall och anginabesvär kan förväntas. Behandling Symtomatisk behandling rekommenderas. Administrering av xantin-derivat (t.ex. aminofyllin) kan vända de hemodynamiska effekterna av dipyridamolöverdosering. EKG-övervakning rekommenderas i en sådan situation. På grund av den omfattande vävnadsdistributionen och den övervägande eliminationen via levern kommer dipyridamol sannolikt inte kunna avlägsnas genom forcerade eliminationsmetoder. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel, exkl heparin, ATC-kod: B01AC07. Verkningsmekanism Dipyridamol hämmar upptaget av adenosin till erytrocyter, trombocyter och endotelceller in-vitro och in-vivo. Hämningen uppgår till 80 % vid dess maximum och är dosberoende vid terapeutiska koncentrationer (0,5-2 mikrog/ml). Detta leder till en lokal ökning av adenosinkoncentrationen, som via aktivering av trombocytens A2-receptor, höjer trombocyternas camp-nivåer. Därigenom hämmas trombocytaggregationen som svar på flera olika stimuli såsom trombocytaktiverande faktor (PAF), 4

5 kollagen och adenosindifosfat (ADP). Minskad trombocytaggregation minskar trombocytkonsumtionen mot normala nivåer. Adenosin har dessutom en vasodilaterande effekt och detta är en av mekanismerna bakom dipyridamols vasodilaterande effekt. Dipyridamol hämmar fosfodiesteras (PDE) i olika vävnader. Medan hämningen av camp-pde är svag, så hämmar terapeutiska nivåer cgmp-pde, vilket förstärker bildandet av cgmp medierad av EDRF (endothelium derived relaxing factor, även känd som kväveoxid (NO)). Dipyridamol stimulerar också biosyntesen och frisläppandet av prostacyklin från endotelet. Dipyridamol minskar den trombogena verkan av subendoteliala strukturer genom att öka koncentrationen av den skyddande mediatorn 13-hydroxioktadekadiensyra. Klinisk effekt och säkerhet I ESPS-2 (European Stroke Prevention Study 2) jämfördes den fasta doskombinationen av acetylsalicylsyra (ASA) och utökad frisättning av dipyridamol (ERDP) med enbart ASA och enbart ERDP. Behandlingen administrerades två gånger dagligen i alla grupper och totalt 6602 patienter med stroke eller tidigare TIA (transitorisk ischemisk attack) följdes upp under 24 månader. Risken för stroke minskade med 18 % vid enbart ASA jämfört med placebo, 16 % vid enbart ERDP och 37 % vid kombinationsbehandling. Riskreduceringen för kombinationen för att förebygga TIA var 36 % jämfört med placebo. Resultaten från ESPRIT-studien stödjer resultaten från ESPS-2. I ESPRIT-studien var det primära utfallet kombinerat, där död från alla vaskulära orsaker, icke-fatal stroke, icke-fatal hjärtinfarkt eller större blödningskomplikation ingick, beroende på vilket som hände först. Primärt utfall steg hos 13 % av patienterna som fått ASA och ERDP och hos 16 % för enbart ASA. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Maximal plasmakoncentration uppnås 2-3 timmar efter administrering. Efter en daglig dos på 400 mg (2x200 mg) ses en genomsnittlig maximal koncentration på 1,98 mikrog/ml och en lägsta koncentration på 0,53 mikrog/ml vid steady-state. Det finns ingen kliniskt relevant effekt av föda på farmakokinetiken för dipyridamol 200 mg depotkapslar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 70 %. Efter administrering två gånger dagligen av kapslarna med modifierad frisättning innehållande 150 mg och 200 mg visades dos-linjäritet för dipyridamol. Steady state-koncentrationen uppnås inom 2-3 dagars kontinuerlig dosering. Distribution Distributionsvolymen vid steady state (Vss) är cirka 100 l. Proteinbindningen av dipyridamol är cirka % och sker i huvudsak till surt alfa-1-glukoprotein och albumin. På grund av sina lipofila egenskaper distribueras dipyridamol till många organ. Icke-kliniska studier indikerar att dipyridamol inte passerar blod-hjärn-barriären i någon större utsträckning och överförs till placenta i väldigt låg utsträckning. Metabolism Metabolism av dipyridamol sker i levern. Dipyridamol metaboliseras genom konjugering med glukuronsyra vilket främst leder till bildning av en monoglukuronid och endast små mängder av diglukuronid. I plasma föreligger cirka 80 % av den totala mängden som modersubstans och 20 % av den totala mängden som monoglukuronid efter oral administrering. 5

6 Eliminering Den dominerande halveringstiden varierar från 2,2 till 3 timmar och har beräknats efter oral administrering av dipyridamol. En terminal halveringstid på omkring 15 timmar har observerats. Den terminala eliminationsfasen är av relativt liten betydelse eftersom den utgör en liten del av totalt AUC. Renal utsöndring av modersubstansen är försumbar (<0,5 %). Utsöndring i urin av glukuronidmetaboliterna är låg (5 %) och metaboliterna utsöndras huvudsakligen (cirka 95 %) via gallan till faeces, med visst belägg för entero-hepatisk återcirkulation. Totalt clearance är cirka 250 ml/min. Äldre Plasmakoncentrationer (mätt som AUC) hos äldre subjekt (> 65 år) var cirka 30 % högre med intag av dipyridamol 200 mg depotkapslar än hos unga (< 55 år) subjekt. Skillnaden beror främst på minskad clearance. Absorptionen verkar vara likartad. Nedsatt leverfunktion Patienter med nedsatt leverfunktion uppvisade ingen förändring av plasmakoncentrationer av dipyridamol, däremot sågs en ökning av (farmakologiskt inaktiva) glukuronider. Dosering utan restriktion rekommenderas så länge det inte finns kliniska fynd som tyder på leversvikt. Nedsatt njurfunktion Då den renala utsöndringen är mycket låg (5 %), väntas ingen förändring i farmakokinetiken vid fall av nedsatt njurfunktion. Inga farmakokinetiska skillnader för dipyridamol eller dess glukuronidmetaboliter har observerats hos patienter med kreatininclearance från 15 ml/min till > 100 ml/min) när data justerats för ålder. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver data som ingår i andra avsnitt i produktresumén. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselinnehåll Vinsyra Hypromellos Talk Hydroxipropylcellulosa Metakrylsyra - metylmetakrylatsampolymer (1:2) Trietylcitrat Kapselskal Gelatin Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6

7 6.3 Hållbarhet Oöppnad: 3 år Under användning: 100 dagar efter första öppnandet 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE-burkar stängda med PP-lock med integrerat torkmedel. Förpackningsstorlekar: 30 och 60 kapslar, multipack innehållande 100 (2 burkar med 50) kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur IS Hafnarfjordur, Island 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN