PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN. Clindamycin Mylan 150 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Clindamycin Mylan 150 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En ml lösning innehåller klindamycinfosfat motsvarande 150 mg klindamycin. En 2 ml injektionsflaska innehåller 300 mg klindamycin. En 5 ml injektionsflaska innehåller 600 mg klindamycin. Hjälpämnen med känd effekt: En 2 ml injektionsflaska (fyllnadsvolym 2 ml) innehåller 13 mg natrium (0,57 mmol). En 5 ml injektionsflaska (fyllnadsvolym 4 ml) innehåller 26 mg natrium (1,13 mmol). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektions-/infusionsvätska, lösning Clindamycin Mylan 150 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning är en klar, färglös till ljusgul lösning utan synliga partiklar, förpackad i en klar injektionsflaska. ph = 5,5 7,0 Osmolalitet = mosmol/kg 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Clindamycin Mylan 150 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn (se avsnitt 4.2 och 5.1): - skelett- och ledinfektioner - kronisk sinuit - infektioner i nedre luftvägarna - komplicerade intraabdominella infektioner - bäckeninfektioner och genitala infektioner hos kvinnor - komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. Vid infektioner orsakade av aeroba bakterier utgör klindamycin ett alternativ för behandling om andra antibakteriella medel är inaktiva eller kontraindicerade (t.ex. vid allergi mot penicilliner). Vid infektioner orsakade av anaeroba bakterier kan klindamycin övervägas som förstahandsmedel. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna och ungdomar äldre än 12 år 1

2 - för behandling av svåra infektioner (såsom intraabdominella infektioner, bäckeninfektioner hos kvinnor eller andra svåra infektioner): ml Clindamycin Mylan dagligen (motsvarande mg klindamycin) - uppdelat på 2 4 lika stora doser, i allmänhet i kombination med ett antibiotikum med god effekt mot aeroba gramnegativa bakterier, särskilt vid behandling av intraabdominella infektioner (såsom peritonit och bukabscess) bäckeninfektioner och genitala infektioner hos kvinnor (såsom bäckeninflammation, endometrios, perivaginala infektioner, tuboovariala abscesser, salpingit och cellulit i bäckenet) misstänkta polymikrobiella lunginfektioner (såsom aspirationspneumoni, lungabscess, nekrotiserande pneumoni och empyem) - för behandling av mindre komplicerade infektioner: ml Clindamycin Mylan dagligen (motsvarande mg klindamycin) uppdelat på tre eller fyra lika stora doser. Den maximala dagliga dosen till vuxna och ungdomar äldre än 12 år är vanligtvis 18 ml Clindamycin Mylan (motsvarande mg klindamycin) uppdelat på 2 4 lika stora doser. Doser upp till mg/dag har getts vid livshotande infektioner. Enskilda intramuskulära injektioner om mer än 600 mg eller administrering av mer än 1,2 g i en enskild infusion på en timme rekommenderas ej. Alternativt kan den första dosen av läkemedlet ges som en enskild snabb infusion åtföljt av en kontinuerlig intravenös infusion. Pediatrisk population Barn (äldre än 1 månad upp till 12 år): Allvarliga infektioner: mg/kg/dag uppdelat på 3 eller 4 lika stora doser. Svårare infektioner: mg/kg/dag uppdelat på 3 eller 4 lika stora doser. Vid svåra infektioner rekommenderas det att barn ges minst 300 mg/dag oavsett kroppsvikt. Äldre patienter Farmakokinetiska studier med klindamycin har inte visat några kliniskt viktiga skillnader mellan yngre och äldre personer med normal leverfunktion och normal (åldersjusterad) njurfunktion efter oral eller intravenös administrering. Dosjustering är därför inte nödvändig för äldre med normal leverfunktion och normal (åldersjusterad) njurfunktion (se avsnitt 5.2). Dosering för patienter med leversjukdomar Hos patienter med måttlig till svår leversjukdom förlängs halveringstiden för eliminering av klindamycin. Dosminskning behövs i allmänhet inte om Clindamycin Mylan administreras var åttonde timme. Plasmakoncentrationen av klindamycin ska dock övervakas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Beroende på resultaten kan dosminskning eller ett utökat dosintervall krävas. Dosering hos patienter med njursjukdomar Hos patienter med njursjukdomar förlängs halveringstiden för eliminering, men ingen dosminskning krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller anuri ska plasmakoncentrationen övervakas. Beroende på resultaten kan dosminskning eller utökning av dosintervallet till 8 eller till och med 12 timmar krävas. Dosering vid hemodialys Klindamycin kan inte avlägsnas genom hemodialys. Ingen extra dos krävs därför före eller efter hemodialys. Vid infektioner orsakade av betahemolytiska streptokocker bör behandlingstiden vara minst 10 dagar för att skydda mot efterföljande reumatisk feber eller glomerulonefrit. 2

3 Administreringssätt Clindamycin Mylan administreras som intramuskulär injektion (i.m.) eller intravenös infusion (i.v.). Clindamycin Mylan måste spädas före intravenös administrering och ska infunderas under minst minuter. Koncentrationen ska inte överstiga 12 mg klindamycin per ml lösning. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Läkemedlet ska inspekteras visuellt före användning och även efter spädning. Clindamycin Mylan får inte användas om lösningen innehåller partiklar eller har en stark färg. Endast klara lösningar utan synliga partiklar får användas. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen, linkomycin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet Klindamycin ska endast användas för behandling av allvarliga infektioner. Då användning av klindamycin övervägs bör läkaren beakta typen av infektion och risken för eventuell diarré, eftersom fall av kolit har rapporterats under behandling eller upp till två eller tre veckor efter användning av klindamycin. Försiktighet ska iakttas hos patienter med - nedsatt lever- och njurfunktion (se avsnitt 4.2), - störningar i neuromuskulär överföring (myasthenia gravis, Parkinsons sjukdom etc.) eller som tidigare har haft gastrointestinala störningar (t.ex. tidigare inflammationer i kolon) - atopiska sjukdomar. Vid långtidsbehandling och hos spädbarn yngre än ett år ska regelbunden kontroll av leverfunktion, njurfunktion och blodbild utföras. I mycket sällsynta fall kan svåra, akuta allergiska reaktioner såsom anafylaktisk chock förekomma, eventuellt redan efter den första dosen. Om detta inträffar måste klindamycinbehandlingen omedelbart sättas ut och lämpliga akutåtgärder sättas in (t.ex. antihistaminer, kortikosteroider, sympatomimetika och vid behov konstgjord andning). Snabb intravenös injektion kan orsaka allvarliga hjärtbiverkningar (se avsnitt 4.8) och ska undvikas. Behandling med antibakteriella läkemedel ändrar den normala floran i kolon och ger upphov till överväxt av Clostridium difficile. Detta har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella läkemedel, inklusive klindamycin. Clostridium difficile producerar toxinerna A och B som bidrar till utvecklingen av Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) och är den primära orsaken till antibiotika-associerad kolit. Hypertoxinproducerande stammar av C. difficile är förknippade med ökad sjuklighet och dödlighet eftersom dessa infektioner kan vara resistenta mot antimikrobiell behandling och kan kräva kolektomi. Det är viktigt att överväga diagnosen CDAD hos patienter som får diarré efter administrering av antibakteriella läkemedel. Den kan utvecklas till kolit, inklusive pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.8), som kan variera från lindrig till livshotande kolit. Om antibiotika-associerad diarré eller antibiotika-associerad kolit misstänks eller bekräftas, ska pågående behandling med antibakteriella medel, inklusive klindamycin, sättas ut och lämpliga behandlingsåtgärder omedelbart sättas in. Läkemedel som hämmar peristaltiken är kontraindicerade i denna situation. 3

4 Kolit: Pseudomembranös kolit, vilket kan ha dödlig utgång och är förknippat med svår och ihållande diarré, har rapporterats under behandling och upp till två till tre veckor efter användning av klindamycin. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Clindamycin Mylan till patienter med benägenhet för gastrointestinala sjukdomar, särskilt kolit. Läkemedel som orsakar tarmkongestion och läkemedel som minskar motiliteten bör undvikas. Om svår diarré inträffar under behandlingen ska Clindamycin Mylan omedelbart sättas ut och lämpliga diagnostiska åtgärder och behandlingsåtgärder sättas in. Clindamycin Mylan ska inte användas vid akuta infektioner i luftvägarna som orsakas av virus. Användning av klindamycin kan också leda till överväxt av organismer som ej är känsliga för klindamycin, särskilt jästsvamp. Klindamycin diffunderar inte ut i cerebrospinalvätskan i tillräcklig mängd och ska därför inte användas vid behandling av hjärnhinneinflammation. Koncentrationen av klindamycin i serum bör övervakas kontinuerligt, särskilt hos patienter som behandlas med höga doser. Klindamycinfosfat får inte injiceras outspädd som en intravenös bolusdos, utan bör administreras som en infusion under minst minuter enligt instruktionerna i avsnitt 4.2. I vissa fall kan klindamycin utgöra ett behandlingsalternativ för patienter med penicillinallergi (penicillinöverkänslighet). Det har inte förekommit några rapporter om korsallergi mellan klindamycin och penicillin och baserat på strukturella skillnader mellan substanserna är korsallergi inte att förvänta. I enskilda fall har dock anafylaxi (överkänslighet) mot klindamycin observerats hos personer med befintlig penicillinallergi. Detta bör beaktas innan patienter med penicillinallergi behandlas med klindamycin. Pediatrisk population Säkerhet och lämplig dosering för spädbarn yngre än en månad har inte fastställts. 2 ml injektionsflaska: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 2 ml fyllnadsvolym, d.v.s. är näst intill natriumfritt. 5 ml injektionsflaska: Detta läkemedel innehåller 0,57 mmol (26 mg) natrium per 4 ml fyllnadsvolym. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats natriumfattig kost. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Vitamin K-antagonister: Förhöjda mätresultat vid koagulationstester (PT/INR) och/eller blödningar har rapporterats hos patienter som behandlas med klindamycin tillsammans med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin, acenokumarol och fluindion). Därför bör mätresultat från koagulationstester följas noga hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister. Antagonism mellan klindamycin och erytromycin har påvisats in vitro. På grund av möjlig klinisk signifikans av denna interaktion ska dessa två läkemedel inte ges samtidigt. Det förekommer korsresistens mellan klindamycin och erytromycin. Patogener har även uppvisat korsresistens mellan klindamycin och linkomycin. Klindamycin som administreras via injektion har visat sig ha neuromuskulärt blockerande egenskaper som kan förstärka effekten av andra neuromuskulära blockerare. Klindamycin ska därför användas med försiktighet hos patienter som behandlas med sådana preparat. 4

5 Klindamycin metaboliseras främst av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP3A5 till den huvudsakliga metaboliten klindamycinsulfoxid och den mindre metaboliten N-desmetylklindamycin. CYP3A4- och CYP3A5-hämmare kan därför öka plasmakoncentrationerna av klindamycin. Några exempel på starka CYP3A-hämmare är itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir och kobicistat. Försiktighet bör iakttas om klindamycin används tillsammans med starka CYP3A4- hämmare. Inducerare av dessa enzymer kan öka clearance av klindamycin, vilket ger sänkta plasmakoncentrationer. I en prospektiv studie med oralt administrerat klindamycin sågs ca 80 % lägre dalvärde av klindamycin om det gavs tillsammans med rifampicin, en stark inducerare av CYP3A4. I närvaro av starka CYP3A4-inducerare som rifampicin, Johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenytoin och fenobarbital ska patienten övervakas avseende försämrad behandlingseffekt. In vitro-studier visar att klindamycin inte hämmar CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP2D6. Några kliniskt betydelsefulla interaktioner mellan klindamycin och samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa CYP-enzymer är därför osannolika. Baserat på in vitro-data kan klindamycin vid oral administrering hämma CYP3A4 i tarmen, men kliniskt betydelsefulla effekter av parenteralt administrerat klindamycin på samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 är osannolika. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Orala och subkutana reproduktionstoxikologiska studier på råttor och kaniner visade ingen evidens för nedsatt fertilitet eller fosterskada orsakad av klindamycin, utom vid doser som orsakade toxicitet hos modern. Reproduktionsstudier på djur är inte alltid prediktiva för effekter på människa. Klindamycin passerar över placentan hos människa. Efter upprepade doser av läkemedlet motsvarade koncentrationen av klindamycin i fostervattnet ungefär 30 % av moderns blodkoncentration. I en stor studie på gravida kvinnor där man undersökte cirka 650 nyfödda som exponerats under graviditetens första trimester sågs ingen ökad missbildningsfrekvens. Data avseende säkerhet av klindamycin under graviditet är emellertid otillräckliga. I kliniska prövningar på gravida kvinnor har systemisk administrering av klindamycin under andra och tredje trimestern inte associerats med en ökad frekvens av kongenitala missbildningar. Klindamycin ska endast användas under graviditet om ett klart behov föreligger. Amning Oralt och parenteralt administrerat klindamycin har rapporterats förekomma i bröstmjölk i en koncentration som varierat från 0,7 till 3,8 mikrog/ml. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos barn som ammas ska ammande mödrar inte ta klindamycin. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med klindamycin injektionsvätska efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Fertilitet Fertilitetsstudier på råttor som behandlats oralt med klindamycin visade inga effekter på fertiliteten eller parningsförmågan. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Klindamycin har mindre till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomsten av vissa biverkningar (såsom svindel, sömnighet och huvudvärk) kan dock försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner samt försämra reaktionsförmågan. 5

6 4.8 Biverkningar Tabellen nedan listar de biverkningar som har identifierats i kliniska prövningar och under övervakning efter marknadsintroduktion, presenterade efter klassificering av organsystem och frekvens. Frekvensgrupperna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. 6

7 Organsystem Infektioner och infestationer Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, < 1/10 pseudomembranös kolit # Mindre vanliga 1/1 000, <1/100 eosinofili Sällsynta 1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta < 1/ Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) vaginal infektion agranulocytos, leukopeni, neutropeni, trombocytope ni Immunsyste met Centrala och perifera nervsystemet smakstörninga r (dysgeusi) anafylaktoid reaktion, anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion*, överkänslighet, läkemedelsrea ktion/läkemed elsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) huvudvärk, sömnighet, svindel Hjärtat Blodkärl Magtarmkan alen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad tromboflebit pseudomembr anös kolit, diarré, buksmärta onormala leverfunktions värden makulopapulö sa utslag, hudutslag hjärt- och andningsstilles tånd, hypotoni illamående, kräkningar erythema multiforme, klåda, urtikaria gulsot toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens- Johnsons syndrom (SJS), akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), angioödem, exfoliativ dermatit, bullös dermatit, 7

8 Muskuloskele tala systemet och bindväv Reproduktio nsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerin gsstället smärta, abscess polyartrit erythema multiforme, pruritus, vesikulobullös eller bullös dermatit, utslag som påminner om mässling vaginit lokal irritation vid injektionsställ et # Se avsnitt 4.4 Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Inga symtom på överdosering har ännu observerats. Hemodialys och peritonealdialys är inte effektiva metoder för att avlägsna klindamycin ur serum. Det finns ingen specifik antidot. Eftersom Clindamycin Mylan administreras intramuskulärt eller intravenöst är magsköljning inte till någon nytta. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk; makrolider, linkosamider och streptograminer; linkosamider, ATC-kod: J01FF01 Verkningsmekanism Klindamycin binder vid den bakteriella ribosomens 50S-subenhet på ett liknande sätt som makrolider såsom erytromycin och hämmar proteinsyntesen. Klindamycins verkan är framför allt bakteriostatisk, även om höga koncentrationer kan ha långsam baktericid verkan på känsliga stammar. Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande Effekten är i huvudsak beroende av den tid som den aktiva substansen överskrider den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den infekterande organismen. Resistensmekanism(er) 8

9 Resistens mot klindamycin kan bero på följande mekanismer: Resistens hos stafylokocker och streptokocker baserar sig ofta på ökad bindning av metylgrupper till 23S rrna (så kallad konstitutiv MLS B -resistens), vilket leder till en kraftig minskning av klindamycins bindningsaffinitet till ribosomen. Majoriteten av meticillinresistant S. aureus (MRSA) uppvisar konstitutiv MLS B -resistens och är därför resistent mot klindamycin. Infektioner som orsakas av makrolidresistenta stafylokocker ska inte behandlas med klindamycin, inte ens vid påvisad känslighet in vitro, eftersom behandling kan leda till urval av mutanter med konstitutiv MLS B -resistens. Stammar med konstitutiv MLS B -resistens uppvisar fullständig korsresistens mellan klindamycin och linkomycin, makrolider (t.ex. azitromycin, klaritromycin, erytromycin, roxitromycin, spiramycin) och streptogramin B. Brytpunkter Följande minsta inhiberande koncentrationer för känsliga och resistenta bakterier har fastställts: EUCAST (the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-brytpunkter (version 7.1, gäller från ) Patogen Känslig Resistent Staphylococcus spp. 1 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus grupp A, B, C, G 1, 2 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae 3 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Streptokocker tillhörande viridansgruppen 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Gramnegativa anaerober 4 mg/l > 4 mg/l Grampositiva anaerober 4 mg/l > 4 mg/l 1 Inducerbar klindamycinresistens kan påvisas genom antagonistisk verkan av makrolider på klindamycinaktivitet. Om ingen antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som känslig. Om antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som resistent och tillägg av följande kommentar övervägas: "Klindamycin kan fortfarande användas för kortvarig behandling av mindre allvarliga hudoch mjukdelsinfektioner eftersom utveckling av konstitutiv resistens är osannolik under sådan behandling. 2 Den kliniska betydelsen av inducerbar klindamycinresistens vid kombinationsbehandling av svår infektion orsakad av S. pyogenes är inte känd. 3 Inducerbar klindamycinresistens kan påvisas genom antagonistisk verkan av makrolider på klindamycinaktivitet. Om ingen antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som känslig. Om antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som resistent. Prevalensen av förvärvad resistens Prevalensen av förvärvad resistens hos en art kan variera geografiskt och över tid. Lokal information om resistens är därför önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Specialisthjälp bör sökas vid behov när den lokala prevalensen är sådan att läkemedlets användbarhet är tveksam vid åtminstone vissa typer av infektioner. Särskilt då det gäller svåra infektioner eller då behandlingen misslyckats rekommenderas mikrobiologisk diagnos, vilket omfattar identifiering av den patogena organismen och dess känslighet för klindamycin. Prevalensen av förvärvad resistens i Europa baserat på data för de senaste fem åren från nationella tyska resistensövervakningsprojekt och studier (Z.A.R.S. januari 2017) Vanligen känsliga arter Aeroba grampositiva mikroorganismer Actinomyces israelii Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptokocker tillhörande viridansgruppen^ 9

10 Anaeroba mikroorganismer Bacteroides spp. (förutom B. fragilis) Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Peptoniphilus spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Propionibacterium spp. Veillonella spp. Andra mikroorganismer Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Gardnerella vaginalis Mycoplasma hominis Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem Aeroba grampositiva mikroorganismer Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (meticillinresistanta) + Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Aeroba gramnegativa mikroorganismer Moraxella catarrhalis $ Anaeroba mikroorganismer Bacteroides fragilis Naturligt resistenta organismer Aeroba grampositiva mikroorganismer Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aeroba gramnegativa mikroorganismer Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Anaeroba mikroorganismer Clostridium difficile Andra mikroorganismer Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Inga uppdaterade data fanns tillgängliga när tabellerna offentliggjordes. Baserat på primär litteratur, vetenskaplig standardlitteratur och behandlingsrekommendationer antas arterna vara känsliga. $ Hos de flesta isolat visar den naturliga känsligheten intermediär resistens. + Åtminstone ett område där förekomsten av resistens är högre än 50 %. ^ Samlingsnamn för en heterogen grupp av streptokockarter. Förekomsten av resistens kan variera beroende på streptokockarter. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Klindamycinderivatens farmakokinetik skiljer sig endast fram till absorption och spjälkning av estrarna. Därefter förekommer klindamycin i kroppen som fri bas (aktiv form). Estrarna anses därför vara prodrugs. 10

11 Klindamycinfosfat är en vattenlöslig ester för parenteral användning. Efter intramuskulär injektion av 300 mg uppnås den maximala koncentrationen i serum efter 3 timmar och är cirka 6 mikrog/ml. Efter intravenös administrering av 300 mg är den genomsnittliga koncentrationen i serum efter en timme cirka 4 6 mikrog/ml. Distribution Graden av bindning av klindamycin till plasmaproteiner är koncentrationsberoende och i det terapeutiska intervallet är den %. Klindamycin distribueras lätt till vävnader, passerar placentabarriären och passerar över i bröstmjölk. Diffusion till det subaraknoidala rummet är otillräcklig även vid hjärnhinneinflammation. Höga koncentrationer uppnås i benvävnad, synovialvätska, pleuravätska, upphostningar och var. Följande samtidiga serumkoncentrationer av läkemedlet har rapporterats: i benvävnad 40 % (20 75 %), i synovialvätska 50 %, i peritonealvätska 50 %, i pleuravätska %, i upphostningar % och i var 30 %. Metabolism Klindamycin metaboliseras huvudsakligen i levern. Halveringstiden för klindamycin i serum är cirka 3 timmar hos vuxna och cirka 2 timmar hos barn. Hos patienter med nedsatt njurfunktion och måttligt till svårt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden för eliminering. Vissa metaboliter är mikrobiologiskt aktiva (N-demetyl och sulfoxid). Läkemedel som inducerar leverenzymer förkortar den genomsnittliga retentionstiden för klindamycin i kroppen. Eliminering 2/3 av klindamycindosen elimineras via avföringen och 1/3 via urinen. Mindre än 10 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Klindamycin kan inte avlägsnas genom dialys. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Symtom på förgiftning är minskad aktivitet hos djuren och kramper. Efter upprepade (intramuskulära) doser av klindamycin till hundar rapporterades en ökning av ASAT och ALAT och även en lätt ökning av levervikten utan morfologiska förändringar. Långvarig administrering av klindamycin till hundar orsakade skador på magslemhinnan och gallblåsan. Efter intramuskulär och subkutan administrering observerades lokala reaktioner vid injektionsstället (inflammationer, blödningar och vävnadsskada), men koncentrationen av den administrerade lösningen var avsevärt högre än den maximala terapeutiska koncentrationen. Mutagenicitet och tumörframkallande potential In vitro- och in vivo-studier för klindamycin tyder inte på mutagen potential. Inga långtidsstudier har utförts på djur för bedömning av tumörframkallande potential av klindamycin. Reproduktionstoxicitet Studier på råttor och möss som behandlats med klindamycin gav inga belägg för nedsatt fertilitet eller embryo-/fostertoxiska effekter. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Dinatriumedetat Natriumhydroxid (för ph-justering) Saltsyra (för ph-justering) Vatten för injektionsvätskor 11

12 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Följande läkemedel är fysikaliskt inkompatibla med klindamycin: ampicillin, fenytoinnatrium, barbiturater, aminofyllin, kalciumglukonat, ciprofloxacin, magnesiumsulfat, ceftriaxonnatrium, difenylhydantoin, idarubicinhydroklorid. Lösningar innehållande klindamycinsalter har ett lågt phvärde och inkompatibilitet kan rimligen förväntas med alkaliska preparat eller med läkemedel som är instabila vid lågt ph. 6.3 Hållbarhet Oöppnad injektionsflaska: 12 månader. Efter spädning: Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 48 timmar vid 25 C och 2 8 C efter spädning med 0,9 % natriumkloridlösning och 5 % glukoslösning och Ringers laktatlösning. Efter första öppnande eller spädning: Ur en mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart förvaringstider och -förhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 25 ºC, såvida inte öppning och spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Oöppnad injektionsflaska av glas förvaras vid högst 25 C. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Förpackningstyp och innehåll 2 ml rörformad injektionsflaska av klart typ I flintglas som är försedd med en brombutylgummipropp och flip-off-försegling av aluminium. 5 ml rörformad injektionsflaska av klart typ I flintglas som är försedd med en brombutylgummipropp och flip-off-försegling av aluminium. Förpackningsstorlekar 2 ml: kartong med 1/3/5/6/10/20/25/50 injektionsflaskor 5 ml: kartong med 1/3/5/6/10/20/25/50 injektionsflaskor Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Klindamycin måste spädas före intravenös administrering (koncentrationen får inte överstiga 18 mg klindamycin per ml) och ska ges som en infusion under minst minuter (infusionshastigheten får inte överstiga 30 mg/minut). Det får aldrig administreras som en intravenös bolusinjektion. De vanligaste infusionshastigheterna anges nedan: Dos Spädningsvätska Koncentration av klindamycin Infusionstid minst 300 mg 50 ml 6 mg/ml 10 minuter 600 mg 50 ml 12 mg/ml 20 minuter 900 mg 100 ml 9 mg till 18 mg/ml 30 minuter mg 100 ml 12 mg/ml 40 minuter Klindamycin kan spädas med 0,9 % natriumkloridlösning, 5 % glukoslösning och Ringers 12

13 laktatlösning. Intramuskulär administrering är indicerat då intravenös infusion av någon anledning inte är möjlig. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 Irland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN