Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt. Inhibace plus «Roche» - Filmtabletten

Transkript

1 BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORMER, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT AV LÄKEMEDLEN, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA 1

2 Medlemsstat EU/EEA Österrike Belgien Tjeckien Tyskland Grekland Ungern Italien Innehavare av godkännande för försäljning Roche Austria GmbH, Engelhorngasse 3, A Vienna Austria N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche s.r.o. Dukelskych hrdinu 567/ / Praha 7 Czech Republic Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse /Grenzach Germany Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str. Maroussi Attiki Greece Roche Hungary Ltd Edison ut / Budaörs Hungary Roche S.p.A Via G.B Stucchi /Monza Italy Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Inhibace plus «Roche» - Filmtabletten 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Co-Inhibace 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Inhibace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Dynorm Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Vascace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Inhibace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Inibace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning 2

3 Medlemsstat EU/EEA Luxemburg Polen Portugal Spanien Innehavare av godkännande för försäljning N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche Polska Sp.z.o.o. Ul. Domaniewska 39B / Warsaw Poland Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional / Amadora Portugal Roche Farma S.A. Eucalipto n / Madrid Spain Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Co-Inhibace 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Inhibace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Inibace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning Inhibace Plus 5 mg/12.5 mg Filmdragerad tablett Oral användning 3

4 BILAGA II EMA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 4

5 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Vascace Plus och associerade namn (se bilaga I) Vascace Plus är en kombination av cilazapril (en hämmare av angiotensinkonverterande enzym, ACEhämmare) och hydroklortiazid (ett tiaziddiuretikum). Vascace Plus används för att behandla hypertoni hos patienter som inte svarar tillfredsställande på administrering av dessa komponenter var för sig. Vascace Plus ingår i den förteckning över produkter vars produktresuméer skulle harmoniseras på grund av medlemsstaternas skilda beslut rörande produktens godkännande. CHMP behandlade ett flertal områden i produktinformationen som behövde harmoniseras. Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog följande harmoniserade text: Vascace Plus är indicerat för behandling av hypertoni hos patienter vars blodtryck inte är tillräckligt kontrollerat med enbart cilazapril eller enbart hydroklortiazid och som har stabiliserats på de enskilda komponenterna i samma proportioner. Ordalydelsen för behandlingsindikationerna för Vascace Plus var identisk i många EU-länder. Ett diuretikum som hydroklortiazid förstärker ACE-hämmarens effekt genom att stimulera renin-angiotensinsystemet och förändra hypertonin till ett mer reninberoende tillstånd. Till stöd för den föreslagna indikationen lade innehavaren av godkännande för försäljning fram fyra placebokontrollerade kliniska prövningar sponsrade av Roche och omfattande patienter med hypertoni. Av dessa patienter med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck i sittande mmhg) behandlades patienter med kombinationen cilazapril/hydroklortiazid, 453 med enbart cilazapril, 366 med enbart hydroklortiazid och 238 med placebo. Över 600 patienter fick kombinationen cilazapril/hydroklortiazid i minst 6 månader och ungefär 200 patienter av dessa fick denna behandlingskombination i ett år eller längre. Förutom patienterna i dessa kliniska prövningar utvärderades effekten av behandlingskombinationen också på patienter från den ursprungliga ansökan om nytt läkemedel (NDA, new drug application) för cilazapril som monoterapi, vilka behandlades med cilazapril med tillägg av hydroklortiazid. Vid analys av den blodtryckssänkande effekten av kombinationen visade resultaten från dessa prövningar att ett tillägg av hydroklortiazid till cilazaprilregimen ger större sänkning av diastoliskt blodtryck i sittande (SDBP, sitting diastolic blood pressure). I en prövning (protokoll nr N2960C) visades att patienterna fick en total sänkning av SDBP på 4,3 mmhg före tillägg av hydroklortiazid och 11,1 mmhg efter tillägg av hydroklortiazid. En randomiserad, blindad, multicenter långtidsprövning med parallella grupper utfördes också specifikt på äldre patienter med lätt till måttlig hypertoni. Totalt ingick 214 patienter i åldern år i prövningen. Av dessa patienter hade 108 patienter initialt behandlats med cilazapril och 106 patienter med hydroklortiazid. Av dessa svarade 68 patienter på monoterapi med cilazapril och 70 patienter på hydroklortiazid. De 76 patienter som inte svarade fick kombinationsbehandling. Den blodtryckssänkande effekten i kombinationsgruppen varade under hela långtidsstudien och var av samma storleksordning som observerats efter de första veckorna av behandlingskombinationen cilazapril/hydroklortiazid, utan toleransutveckling mot behandlingen. Toppvärdet för storleken på den blodtryckssänkande effekten av kombinationsbehandlingen (15 mmhg) medförde ingen ökning av incidensen av hypotensiva händelser, vilket skulle kunna vara ett problem hos äldre patienter. Innehavaren av godkännande för försäljning lade också fram publicerade studier som utvärderade kombinationen av cilazapril och hydroklortiazid: Pordy et al (1995; 1994), Martina et al (1994), Yodfat et al. (1994) och Sanchez (1989). CHMP noterade att utbyte av den fria kombinationen av de aktiva substanserna vid samma dos är en godtagbar indikation grundat på långtidserfarenheterna av samtidig användning. Tillägg till cilazapril 5

6 kan också accepteras eftersom hydroklortiaziddosen är låg och lämplig som initial dos vid kombinationsbehandling för personer som inte svarat på behandling med ACE-hämmare och det finns vissa data om effekt och säkerhet hos personer som inte svarat på monoterapi med cilazapril. CHMP ansåg också att tillägg till hydroklortiazid och till de patienter som inte svarat på hydroklortiazid inte kan godkännas eftersom endast den högsta cilazaprildosen finns i den fasta kombinationen och dosen måste titreras upp med komponenterna var för sig. På grundval av detta godkände CHMP följande harmoniserade text för indikationen: Vascace Plus är indicerat för behandling av hypertoni hos patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med enbart cilazapril. Avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt Flera kliniska prövningar har visat att doser på 5 mg cilazapril och 12,5 mg hydroklortiazid gav större sänkning av blodtrycket än någon av komponenterna var för sig hos patienter med lätt till måttlig hypertoni vars blodtryck inte kunde normaliseras med enbart cilazapril. För att motivera den föreslagna dosen (5 mg cilazapril och 12,5 mg hydroklortiazid) presenterade innehavaren av godkännande för försäljning data från flera placebokontrollerade och randomiserade prövningar. Dessa utfördes på patienter som randomiserades till en av flera möjliga behandlingsgrupper med cilazaprildoser på 0,5 mg, 1,0 mg eller 2,5 mg och hydroklortiaziddoser på 6,25 mg, 12,5 mg eller 25 mg, enbart eller i kombination. Den lägsta dosen som gav signifikant effekt var 2,5/6,25 mg. Rekommendationen om dosering en gång dagligen grundas på att man fann att en skenbart subterapeutisk dos av hydroklortiazid i kombination med cilazapril förstärker den blodtryckssänkande effekten. Fördubbling av den initiala dosen (5,0 mg cilazapril och 12,5 mg hydroklortiazid) ökade effekten ytterligare. Analys av enskilda studier tyder på att så gott som alla cilazaprildoser som ges tillsammans med 25 mg hydroklortiazid har samma effekt på blodtryckets dalvärde. Grundat på dessa data är kombinationen cilazapril 5 mg och hydroklortiazid 12,5 mg en gång dagligen ett lämpligt kliniskt val till patienter vars blodtryck inte normaliseras med enbart cilazapril. CHMP godkände följande förslag till harmoniserad text för dosering: Doseringen av Vascace Plus är en tablett (5,0 mg cilazapril och 12,5 mg hydroklortiazid) en gång dagligen. Patienter med nedsatt njurfunktion Texten i produktinformationen (CDS, core data sheet) för patienter med nedsatt njurfunktion har använts i detta avsnitt av produktresumén i de flesta länder. CHMP enades om följande text: Om samtidig diuretikabehandling krävs för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion är loopdiuretika att föredra framför tiaziddiuretika för användning tillsammans med cilazapril. Vascace Plus rekommenderas därför inte till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3). Patienter med levercirros Doseringsrekommendationerna för patienter med cirros/nedsatt leverfunktion varierade betydligt mellan medlemsländerna. I flera länder fanns ingen information om denna patientgrupp i avsnitt 4.2. I andra länder fanns en modifierad text som också innefattade nedsatt leverfunktion, alternativt var behandling av patienter med nedsatt leverfunktion kontraindicerad. Det patofysiologiska sambandet mellan nedsatt leverfunktion, kardiovaskulär funktion och arteriell hypertoni är komplext. Tillståndet är svårt att behandla och ganska ovanligt, eftersom patienter med cirros har en tendens att ha lågt blodtryck. Kombinationsbehandling med blodtryckssänkande medel behövs sällan. En mycket försiktig behandlingsregim krävs på grund av cilazaprils terapeutiska egenskaper och en hänvisning till avsnitt 4.4 har lagts till. CHMP enades om följande text: Eftersom kraftig hypotoni kan uppträda hos patienter med levercirros som behandlas med standarddoser av ACE-hämmare måste omsorgsfull dostitrering göras för varje enskild komponent om patienter med levercirros skulle behöva behandling med cilazapril och hydroklortiazid (se avsnitt 4.4). 6

7 Äldre personer Flera länder använde samma eller något ändrade ordalydelser i produktresumén. Eftersom man inte föreslår att behandling inleds med den fasta kombinationen godkände CHMP följande: "I kliniska studier var effekt och tolerabilitet för cilaprazil och hydroklortiazid administrerade samtidigt densamma hos både äldre och yngre patienter med hypertoni. Farmakokinetiska data visar dock lägre clearance av båda komponenterna hos äldre patienter (se avsnitt 5.2). Barn CHMP godkände att användning av Vascace Plus till barn inte rekommenderas. Avsnitt 4.3 Kontraindikationer Innehavaren av godkännande för försäljning medgav att det finns ett stort antal kontraindikationer i medlemsstaternas produktresuméer och förklarade följande: Kontraindikationerna var ibland relativa snarare än absoluta. I vissa produktresuméer tog man upp relativa kontraindikationer i avsnitt 4.4 (Varningar och försiktighet) och inte i avsnitt 4.3. Avsaknad av data om säkerheten för specifika patientgrupper var den enda anledningen till att vissa kontraindikationer togs upp. Tillstånd vid vilka Vascace Plus inte är rekommenderad behandling (t.ex. hyperaldosteronism) men inte orsakar någon specifik skada tas upp som kontraindikationer. CHMP godtog inte att allvarligt nedsatt leverfunktion och/eller kolestas angavs som kontraindikation, inte heller refraktär hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi eller symtomatisk hyperurikemi, enligt förslag från innehavaren av godkännande för försäljning. Enligt rekommendation från arbetsgruppen för biverkningsbevakning (PhVWP) är blodtryckssänkande läkemedel kontraindicerade i andra och tredje trimestern av en graviditet och det finns ingen kontraindikation för användning under första trimestern eller under amning. CHMP godkände en ändring av texten om Graviditet och amning (se avsnitt 4.6) under detta avsnitt till Andra och tredje graviditetstrimestern (se avsnitten 4.4 och 4.6). Avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet Det fanns skillnader på detaljnivå mellan medlemsstaterna när det gäller varningar och försiktighet. I vissa medlemsstater hade man lagt till information som varnade för risk för hypotoni, renovaskulär hypertoni/renal arteriell stenos, njurtransplantation, användning vid samtidig hjärtsvikt, anemi, hosta, etniska grupper, primär aldosteronism och dopning. I de fall varningar och försiktighetsåtgärder gällde cilazapril föreslog innehavaren av godkännande för försäljning en text i linje med den som användes för det nyligen harmoniserade Vascace. Som stöd för förslagen i avsnitt 4.4 inlämnade innehavaren av godkännande för försäljning följande undersökningar av biverkningar av ACE-hämmare och tiaziddiuretika från den tillgängliga vetenskapliga litteraturen: Aronson JK (red.). Meyler s Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions Sweetman SC (red.), Martindale: The Complete Drug Reference 36. London: Pharmaceutical Press < (sep nov 2009). I vissa produktresuméer ingick varningar om användning av anestetika under rubriken hypotoni. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en separat varning om detta problem i avsnitt 4.4. Nedsatt njurfunktion Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog att en varning skulle införas om hypotoni och nedsatt njurfunktion efter kombinationsbehandling med cilazapril och hydroklortiazid hos patienter med renal arteriell stenos. 7

8 CHMP bad innehavaren av godkännande för försäljning att anpassa produktresumén för Vascace Plus i linje med den godkända produktresumén för Vascace och godkände den harmoniserade texten för detta stycke. Angioödem Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog att symtom och tecken på angioödem skulle beskrivas mera koncist och att man skulle använda termen akut orofaryngealt ödem och luftvägsobstruktion (som i Meylers översikt). Den föreslagna texten innehöll ett allmänt uttalande om akutbehandling av angioödem. Specifika behandlingsråd inkluderades inte eftersom behandlingsprotokollen kan skilja sig åt mellan länderna. Anafylaxi I vissa produktresuméer ingick en detaljerad beskrivning av symtomen vid anafylaxi. Den text om anafylaxi som föreslogs av innehavaren av godkännande för försäljning och godkändes av CHMP följde gällande CDS för Vascace Plus och Meylers och Martindales översikter av ACE-hämmare. Leversjukdomar Den föreslagna texten om leversjukdomar innehöll all information som fanns i CDS och i de lokala produktresuméerna för Vascace Plus, och följde ordalydelsen i Meylers och Martindales översikt. Anmärkningen om den ökade risken för hypotoni hos patienter med cirros, som redan fanns i några produktresuméer, fick stöd av Meylers översikt. Texten som föreslogs av innehavaren av godkännande för försäljning innehöll även en kommentar om användningen av ACE-hämmare på patienter med leverscirros och ascites, enligt förslaget från CHMP för den EU-harmoniserade produktresumén för Vascace. Serumelektrolyter Elektrolytrubbningar av typen hypokalemi, hyponatremi och dehydrering har oftast samband med tiazidbehandling medan ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi. Den text som föreslagits av innehavaren av godkännande för försäljning baserades på Meylers översikt av ACE-hämmare och tiaziddiuretika och följer CDS och den senaste produktresumén för Vascace Plus. I några produktresuméer rekommenderas att vätske- och elektrolytrubbningar ska normaliseras innan behandlingen inleds. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog dock ingen sådan varning och menade att detta är underförstått i varningen om att patienternas njurfunktion och elektrolyter ska kontrolleras regelbundet, vilket ingår i den föreslagna produktresumén. CHMP godkände detta förslag. Gikt Gikt ingick bland kontraindikationerna i några produktresuméer för Vascace Plus och ingick i avsnitt 4.4 i de flesta övriga produktresuméer och i CDS. Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog en varning om gikt i avsnitt 4.4. Det är väl känt att tiazider som klass kan öka urinsyrahalten (Meyler, Martindale). En litteraturgenomgång tyder dock på att låg dos av hydroklortiazid (t.ex. 12,5 mg/dag) endast är kopplat till minimal ökning av urinsyrahalten i serum i en omfattning som eventuellt inte är kliniskt relevant. Tillsatsen av en ACE-hämmare kan dessutom försvaga denna effekt ytterligare. Med tanke på detta föreslog innehavaren av godkännande för försäljning att en varning för användning till patienter med gikt i anamnesen läggs till, men att gikt inte ska ingå som kontraindikation. Porfyri I nuvarande CDS och i vissa produktresuméer ingick en varning om användning av tiazider till patienter med porfyri grundat på en varning i Martindales översikt. Varningen är möjligen baserad på farhågor om korsreaktioner med sulfonamidantibiotika, som är kända för att förvärra porfyri. Hydroklortiazid anges idag som säkert eller troligen säkert av flera auktoriteter (t.ex. europeiska porfyri-initiativet databasen för läkemedel vid akut porfyri Med tanke på detta föreslog innehavaren av godkännande för försäljning att texten ändras enligt följande: Vascace Plus bör användas med försiktighet till patienter med porfyri. 8

9 Lipidprofil Flera produktresuméer för Vascace Plus innehöll en varning om tiazids effekt på lipidprofilen. CHMP godkände innehavaren av godkännande för försäljnings förslag om att denna biverkning av tiazid skulle ingå i avsnitt 4.8 och inte i avsnitt 4.4. CHMP godkände största delen av förslaget förutom delen om graviditet. Innehavaren av godkännande för försäljning instämde i CHMP:s kommentar och förslaget från PhVWP (arbetsgruppen för biverkningsbevakning) användes som harmoniserad text. Avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Många läkemedel förtecknades för Vascace Plus i en eller flera lokala produktresuméer. Antalet produkter för Vascace Plus är betydligt högre än för enbart cilazapril eftersom flera molekyler hade lagts till för vilka en potentiell interaktion med hydroklortiazid misstänktes. CHMP krävde att innehavaren av godkännande för försäljning skulle anpassa detta avsnitt till den harmoniserade produktresumén för Vascace i de delar som avser ACE-hämmaren. När det gäller hydroklortiazid skulle innehavaren av godkännande för försäljning lägga till möjliga interaktioner med digoxin och komplettera listan med icke-depolariserande muskelavslappnande medel, kalciumsalter och vitamin D, antikolinergika, amantidin, cytotoxiska läkemedel och cyklosporin. Innehavaren av godkännande för försäljning ändrade produktresumén enligt CHMP:s begäran. Förteckningen över läkemedel som kan interagera med antingen cilazapril eller hydroklortiazid uppdaterades. CHMP godkände informationen om möjliga interaktioner och följderna av dessa. Avsnitt 4.6 Graviditet och amning I innehavaren av godkännande för försäljnings ursprungliga förslag till CDS och produktresumé ingick information om att användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester var kontraindicerad. Detta grundades på resultat från en epidemiologisk studie där man fann att exponering för ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern var kopplat till ökad risk för omfattande medfödda missbildningar, bland annat av centrala nervsystemet och njurarna. CHMP:s ståndpunkt var dock en annan. Efter granskning och diskussion om ACE-hämmares teratogena potential kom arbetsgruppen för biverkningsbevakning (PhVWP) fram till att en kontraindikation för ACE-hämmare under första graviditetstrimestern inte är motiverad med tanke på de begränsade bevisen på teratogen risk. CHMP drog slutsatsen att kontraindikationen under den första graviditetstrimestern måste tas bort från produktinformationen för Vascace Plus och att informationen skulle uppdateras så att den innehåller den ordalydelse som rekommenderas av PhVWP för både graviditet och amning. Den text som ursprungligen föreslogs för hydroklortiazidkomponenten i Vascace Plus stämde redan överens med PhVWP:s förslag. Den har därför inte ändrats. Den reviderade föreslagna texten om amning har ändrats och följer den text som har godkänts för produktresumén för Vascace, med mindre förändringar för att återspegla kombinationen av cilazapril + hydroklortiazid. CHMP godkände den harmoniserade texten. Avsnitt 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Den föreslagna texten följde ordalydelsen i den gällande lokala produktresumén för Vascace Plus och var densamma som den som föreslogs för den reviderade versionen av den EU-harmoniserade produktresumén för Vascace. Med tanke på att det finns en trolig effekt på förmågan att framföra fordon, grundad på läkemedlets farmakologiska verkningssätt, godkände CHMP följande text: Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör hänsyn tas till att yrsel och trötthet kan inträffa under behandling med Vascace Plus (se avsnitten 4.4 och 4.8). Avsnitt 4.8 Biverkningar 9

10 Den föreslagna sammanfattningen av säkerhetsprofilen har uppdaterats av innehavaren av godkännande för försäljning med hänsyn tagen till de senaste riktlinjerna och till definitionen av frekvens i de studier som utgör stöd för uppgifterna. Innehavaren av godkännande för försäljning använde publicerade metaanalyser av mono- och kombinationsbehandling som grund för detta avsnitt. Frekvensberäkningarna grundades på andelen patienter som rapporterade respektive biverkning under de kliniska prövningarna av Vascace Plus. För sådana biverkningar som tas upp i produktresumén och som inte rapporterades vid de kliniska prövningarna har man angett frekvensen med hjälp av regeln om 3 som rekommenderas i riktlinjerna för produktresuméer. Biverkningen huvudvärk har införts i förteckningen över biverkningar av cilazapril, enligt krav från CHMP, under kategorin vanliga. En förklaring har lagts till i stycke c) Beskrivning av vissa biverkningar och lyder: Huvudvärk är en ofta rapporterad biverkning, dock är incidensen av huvudvärk större hos patienter som får placebo än hos patienter som får cilazapril + hydroklortiazid. Namn och organsystemklasser har anpassats till MedDRA för cilazapril och hydroklortiazid. Biverkningen lupusliknande syndrom återfinns nu under organsystemklassen Immunsystem i båda delarna av biverkningstabellen (dvs. biverkningar av cilazapril och biverkningar av hydroklortiazid). CHMP godkände förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning efter att frekvenskategorierna i produktresumén för Vascace Plus hade harmoniserats till att överensstämma med dem i produktresumén för Vascace. Biverkningen arytmi, som redan finns i tabellen över biverkningar av cilazapril, har lagts till i tabellen över biverkningar av hydroklortiazid. Avsnitt 4.9 Överdosering Förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning innehöll kortfattade men tillräckliga anvisningar för behandling av en överdos av kombinationen cilazapril/hydroklortiazid, eftersom alltför detaljerade anvisningar eventuellt inte speglar den specifika patientsituationen vid en överdosering. CHMP noterade att cilazapril-delen i detta avsnitt hade anpassats till den godkända produktresumén för Vascace. Informationen om överdosering av hydroklortiazid följer övriga godkända produktresuméer för kombinationer av ACE-hämmare och hydroklortiazid (ramipril/hydroklortiazid). CHMP godkände avsnittet. Avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Den text som föreslogs för detta avsnitt av den harmoniserade märkningen var identisk med texten i CDS. På ett kortfattat sätt beskrivs några viktiga fakta om dessa två molekyler. Vid granskning av nyare publikationer i ämnet fann man inte några nya uppgifter om cilazapril som kunde anses som relevanta för läkare vid patientbehandling med Vascace Plus och som borde ingå i dokumentet. Stycket Kliniska studier/effektivitetsstudier har omformulerats något för att göras tydligare. CHMP godkände den harmoniserade texten i detta avsnitt. Avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Bortsett från viss ytterligare information om distributionen av cilazapril och hydroklortiazid följer den text som föreslogs för detta avsnitt av den harmoniserade märkningen ordalydelsen i CDS. På ett kortfattat sätt beskrivs några viktiga fakta om dessa två molekyler. Vid granskning av nyare publikationer i ämnet fann man inte några nya uppgifter om de farmakokinetiska egenskaperna hos cilazapril och hydroklortiazid som kunde anses som relevanta för läkare vid patientbehandling med Vascace Plus och som borde ingå i dokumentet. Information om farmakokinetiken för hydroklortiazid i särskilda populationer har lagts till i avsnitt

11 CHMP godkände den harmoniserade texten. Avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Den text som föreslogs av innehavaren av godkännande för försäljning omfattade alla uppgifter som finns i de nationella produktresuméerna. Den återspeglar relevant information om icke-kliniska säkerhetsdata för cilazapril och hydroklortiazid. CHMP godkände den harmoniserade texten. 11

12 SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL CHMP rekommenderar ändring av de godkännanden för försäljning för vilka produktresumé, märkning och bipacksedel återfinns i bilaga III för Vascace Plus och associerade namn (se bilaga I), med beaktande av följande: Det hänskjutna ärendet avsåg harmonisering av produktresumé, märkning och bipacksedel. Den produktresumé, märkning och bipacksedel som föreslagits av innehavaren av godkännande för försäljning har bedömts på grundval av den dokumentation som redovisats och den vetenskapliga diskussionen i kommittén. 12

13 BILAGA III PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 13

14 PRODUKTRESUMÉ 14

15 1. LÄKEMEDLETS NAMN Vascace Plus och associerade namn (se bilaga I) 5 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter [Se bilaga I. - Kompletteras nationellt] 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vascace Plus är indicerat för behandling av hypertoni hos vuxna patienter som ej uppnår tillräcklig blodtryckskontroll med enbart cilazapril. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Dosen av Vascace Plus är en tablett (5,0 mg cilazapril och 12,5 mg hydroklortiazid) som administreras en gång dagligen. Eftersom intag av föda inte har någon kliniskt signifikant påverkan på absorptionen kan Vascace Plus administreras före eller efter måltid. Dosen bör alltid tas vid ungefär samma tidpunkt på dagen. Tabletterna får inte tuggas eller krossas och ska alltid sväljas tillsammans med vatten. Patienter med nedsatt njurfunktion När samtidig behandling med diuretika är nödvändig hos patienter med starkt nedsatt njurfunktion är ett loopdiuretikum snarare än ett tiaziddiuretika att föredra vid användning tillsammans med cilazapril. Vascace Plus rekommenderas därför inte till patienter med starkt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3). Patienter med levercirros På grund av att betydande hypotoni kan förekomma hos patienter med levercirros som behandlas med standarddosering med ACE-hämmare, krävs försiktig dostitrering av varje enskild komponent om patienter med levercirros behöver behandling med cilazapril och hydroklortiazid (se avsnitt 4.4). Äldre I kliniska studier har effekt och tolerabilitet av cilazapril och hydroklortiazid som administrerats samtidigt varit likvärdig hos både äldre och yngre patienter med hypertoni, även om farmakokinetiska data visar att clearance av båda komponenterna var nedsatt hos äldre patienter (se avsnitt 5.2). Pediatrisk population Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Därför rekommenderas inte Vascace Plus till denna patientgrupp. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot cilazapril, andra ACE-hämmare, hydroklortiazid, andra tiaziddiuretika, sulfonamider eller mot något hjälpämne i Vascace Plus. - Angioödem i anamnesen, förknippad med tidigare behandling med ACE-hämmare. 15

16 - Ärftligt eller idiopatiskt angioödem. - Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m 2 ) eller anuri. - Andra eller tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6). 4.4 Varningar och försiktighet Graviditet Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6). Det finns begränsad erfarenhet med hydroklortiazid under graviditet. Tiazider passerar placenta och kan förknippas med neonatal gulsot, trombocytopeni och elektrolytrubbningar. Minskningar i moderns blodvolym kan också påverka placentaperfusionen negativt. Hydroklortiazid ska inte användas mot graviditetsödem, graviditetshypertoni eller preeklampsi på grund av risken för minskad plasmavolym och hypoperfusion i placenta utan gynnsam effekt på sjukdomsförloppet. Hydroklortiazid bör inte användas som behandling av essentiell hypertoni hos gravida kvinnor förutom i sällsynta situationer då ingen annan behandling kan användas. Hypotoni Patienter bör påbörja behandling med Vascace Plus först efter att de har stabiliserats på varje komponent givet med samma dos som den kombinerade produkten. ACE-hämmare kan orsaka allvarlig hypotoni, särskilt när behandlingen påbörjas. Det är mest sannolikt att första-dos hypotoni förekommer hos patienter vars renin-angiotensin-aldosteronsystem är aktiverat, såsom vid renovaskulär hypertoni eller andra orsaker till renal hypoperfusion, salt- eller vätskebrist, eller tidigare behandling med andra vasodilaterande läkemedel. Dessa tillstånd kan samexistera, särskilt vid svår hjärtsvikt. Hypotoni bör behandlas genom att placera patienten i liggande ställning och genom volymökning. När patientens vätskebrist är behandlad kan cilazaprilbehandlingen fortsätta, men ska ges med en längre dos eller avbrytas om hypotonin kvarstår. Riskpatienter ska starta behandlingen med cilazapril under medicinsk övervakning med en låg begynnelsedos och noggrann titrering. Om möjligt bör behandling med diuretika avbrytas temporärt. Liknande försiktighetsåtgärder ska vidtas för patienter med angina pectoris eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka hypotoni kan orsaka myokard eller cerebral ischemi. Nedsatt njurfunktion Vascace Plus är kontraindicerat till patienter med kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m 2. Hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning bör cilazaprildosen justeras i enlighet med kreatininclearance. Rutinkontroll av kalium och kreatinin utgör del av normal medicinsk praxis för patienter med nedsatt njurfunktion. ACE-hämmare har erkänt njurskyddande effekter, men kan orsaka reversibel försämring av njurfunktionen vid minskad renal perfusion oavsett om det beror på bilateral njurartärstenos, svår kronisk hjärtsvikt, vätskebrist, hyponatremi eller höga doser med diuretika och hos dem som behandlas med NSAID. Förebyggande åtgärder omfattar avbrytande eller tillfälligt utsättande av diuretika, påbörjande av behandling med mycket små doser med ACE-hämmare och noggrann dostitrering. Hos patienter med njurartärstenos kan aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet hjälpa till att bibehålla den renala perfusionen genom att orsaka sammandragning av den efferenta arteriolen. Blockering av bildandet av angiotensin II, och troligen också en ökning i bildandet av bradykinin, orsakar efferent arteriolär vasodilatation som resulterar i minskat glomerulärt filtrationstryck. Hypotoni bidrar dessutom till en minskad renal perfusion (se avsnitt 4.4 Hypotoni ). Som för andra 16

17 medel som verkar på renin-angiotensinsystemet, finns en ökad risk för njurinsufficiens, inkluderande akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med cilazapril. Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar bör behandlingen avbrytas. Överkänslighet/angioödem Angioödem har förknippats med ACE-hämmare med en rapporterad incidens om 0,1%-0,5%. Angioödem på grund av ACE-hämmare kan uppträda som återkommande episoder av ansiktssvullnad, som försvinner när läkemedlet sätts ut, eller som akut orofaryngealt ödem och luftvägsobstruktion, som kräver akutbehandling och kan vara livshotande. En annan form av angioödem är angioödem av tarmarna, vilken brukar uppkomma inom de första timmarna efter att behandlingen påbörjats. Risken för angioödem tycks vara större hos svarthyade än hos icke svarthyade patienter. Patienter som tidigare haft angioödem, utan samband med ACE-hämmare, kan löpa ökad risk för angioödem vid behandling med ACE-hämmare. Anafylaxi Hemodialys Anafylaxi har förekommit hos patienter som behandlats med ACE-hämmare vid användning av högpermeabla dialysmembran (t ex AN 69). Till dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett blodtryckssänkande medel från en annan läkemedelsklass. Aferes med low density lipoprotein (LDL) Livshotande anafylaxi har förekommit hos patienter som fått ACE-hämmare vid LDL-aferes med dextransulfat. Detta kan undvikas genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACEhämmare före varje aferes. Hyposensibilisering Anafylaktiska reaktioner kan förekomma hos patienter som behandlas med ACE-hämmare och som genomgår hyposensibilisering med geting- eller bigift. Cilazapril måste sättas ut innan hyposensibiliseringsbehandlingen startar och ska inte ersättas med en β-blockerare. Leversjukdomar Enstaka fall av leverfunktionsstörningar, så som förhöjda levervärden (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas, gamma GT) och kolestatisk hepatit med eller utan nekros har rapporterats hos patienter som behandlats med cilazapril. Patienter som utvecklar ikterus eller kraftigt förhöjda leverenzymnivåer ska avbryta behandlingen med Vascace Plus och erhålla lämplig medicinsk uppföljning. Hos patienter med levercirros (utan ascites) som behöver behandling mot hypertoni, bör cilazaprilbehandlingen startas med en låg dos och med stor försiktighet på grund av att betydande hypotoni kan inträffa (se avsnitt 4.2). Hos patienter med ascites rekommenderas inte cilazapril. Användning av tiazider hos patienter med cirros kan utlösa hepatisk encefalopati till följd av små förändringar i vätske- och elektrolytbalansen. Neutropeni I sällsynta fall har neutropeni och agranulocytos rapporterats i samband med både tiazider och ACEhämmare, särskilt hos patienter med njursvikt eller kollagen vaskulär sjukdom samt hos dem som får immunsuppressiv behandling. Regelbundna kontroller av leukocyter rekommenderas hos dessa patienter. Serumelektrolyter Elektrolyter och njurfunktion ska kontrolleras hos alla patienter som får Vascace Plus. ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av suppression av aldosteron. Effekten är vanligtvis inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion och/eller hos patienter som behandlas med kaliumsupplement (inkluderande saltersättningsmedel), kan emellertid hyperkalemi uppkomma. 17

18 Tiazider ökar utsöndringen av kalium och kan orsaka hypokalemi. Hypokalemi kan också uppkomma hos patienter som får Vascace Plus, men i mindre omfattning än vad som sett hos patienter som fått tiazider i monoterapi. Tiazider kan också orsaka hyponatremi och dehydrering. Risken för hyponatremi är större hos kvinnor, patienter med hypokalemi eller lågt intag av natrium och hos äldre. Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och leda till ökning av kalcium i serum och bör sättas ut innan paratyreoideafunktionen kontrolleras. Diabetes Vid administrering av ACE-hämmare till diabetespatienter kan den blodglukossänkande effekten av perorala antidiabetika eller insulin förstärkas, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Tiazider kan motarbeta den blodglukossänkande effekten av perorala antidiabetika eller insulin och kan utlösa diabetes hos riskpatienter. Glukosnivån bör följas noggrant under den inledande behandlingen med varje komponent av Vascace Plus. Andra metabola sjukdomar Tiazider kan förhöja urinsyranivåerna i serum och kan framkalla akut gikt. Därför bör Vascace Plus användas med försiktighet till patienter med gikt i anamnesen. Vascace Plus ska användas med försiktighet till patienter med porfyri. Kirurgi/anestesi Anestesimedel med blodtryckssänkande effekter kan orsaka hypotoni hos patienter som får ACEhämmare. Hypotonin kan korrigeras genom volymökning. Aortastenos/hypertrofisk kardiomyopati ACE-hämmare bör ges med försiktighet till patienter med obstruktiv hjärtsjukdom (t ex mitralisklaffstenos, aortastenos, hypertrofisk kardiomyopati), eftersom hjärtminutvolymen inte kan öka för att kompensera för systemisk vasodilatation och det finns en risk för allvarlig hypotoni. Laktosintolerans På grund av att laktosmonohydrat finns i tabletterna bör patienter med något av följande ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. Etnicitet ACE-hämmare är mindre effektiva på att sänka blodtrycket hos patienter med svart hudfärg. Dessa patienter löper också en högre risk att få angioödem. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktioner främst relaterade till cilazapril Litium Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan öka risken för litiumtoxicitet och förstärka den redan ökade risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare. Användning av cilazapril tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåer göras. Andra blodtryckssänkande medel Om Vascace Plus ges i kombination med andra blodtryckssänkande medel kan en additiv effekt ses. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium Även om serumkalium vanligtvis förblir inom normala gränser kan hyperkalemi förekomma hos vissa patienter som behandlas med cilazapril. Kaliumsparande diuretika (t ex spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till avsevärda höjningar av serumkalium. Därför rekommenderas inte kombination med cilazapril och ovan nämnda 18

19 läkemedel (se avsnitt 4.4). Om samtidig användning är indicerad p g a påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium. Diuretika (tiazider eller loopdiuretika) Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist och leda till hypotoni vid behandlingsstart med cilazapril (se avsnitt 4.4). Den hypotensiva effekten kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller saltintag eller genom att cilazaprilbehandlingen inleds med låga doser. Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika Bruk av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt 4.4). Ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive acetylsalicylsyra 3 g/dag När ACE-hämmare ges samtidigt med NSAID-preparat (t ex acetylsalicylsyra vid antiinflammatoriska doser, COX-2 hämmare och icke-selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av ACE-hämmare och NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt och en ökning av kalium i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter. Sympatomimetika Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare. Antidiabetika Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion. Guld Nitritoida reaktioner (symtomen inkluderar ansiktsrodnad, illamående, kräkning och hypotoni) har rapporterats i sällsynta fall hos patienter efter injektion av guld (natriumaurotiomalat) och samtidig behandling med ACE-hämmare. Andra läkemedel Inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades när cilazapril administrerades tillsammans med digoxin, nitrater, kumarin, antikoagulantia och H 2 -receptorblockerare. Interaktioner främst relaterade till hydroklortiazid Digoxin Eftersom tiazid-inducerad hypokalemi kan förekomma under behandling med Vascace Plus, vilket kan öka risken för artymi förknippad med digoxinbehandlingen, rekommenderas kontroll av serumkaliumnivåerna. Läkemedel som kan framkalla torsade de pointes På grund av risken för hypokalemi bör hydroklortiazid ges med försiktighet när en patient samtidigt behandlas med läkemedel som kan framkalla torsade de pointies såsom: Klass Ia antiarytmika (t ex kinidin, hydrokinidin, disopyramid) Klass III antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid) Vissa antipsykotiska läkemedel (t ex tioridazin, klorpromazin, trifluoperazin, sulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol) Övriga läkemedel (t ex bepridil, cisaprid, difemanil, halofantrin, ketanserin, pentamidin, terfenadin) 19

20 Icke-polariserande muskelrelaxantia Icke-polariserande muskelrelaxantia bör inte ges samtidigt på grund av möjlig intensifiering och förlängning av den muskelavslappnande effekten. Kalciumsalter och vitamin D Samtidig behandling med hydroklortiazid och vitamin D eller med kalciumsalter kan förstärka ökningen av serumkalcium. Kolestyramin/kolestipol Kolestyramin och kolestipol kan minska absorptionen av hydroklortiazid. Antikolinergika Samtidig användning med antikolinergika (t ex atropin, biperiden) kan öka biotillgängligheten för hydroklortiazid på grund av minskad gastrointestinal motilitet och minskad ventrikeltömning. Amantidin Samtidig behandling med amantidin och hydroklortiazid kan öka risken för biverkningar av amantidin. Cytostatika (t ex metotrexat, cyklofosfamid) Samtidig behandling med hydroklortiazid och cytostatika kan minska elimineringen av det cytostatiska läkemedlet och därmed öka risken för att utveckla myelodepression. Jodinnehållande kontrastmedel I fall av dehydrering inducerad av hydroklortiazid finns en ökad risk för akut nedsatt njurfunktion, särskilt när högre doser av jodinnehållande kontrastmedel administreras. Ciklosporin Samtidig behandling med ciklosporin och hydroklortiazid kan öka risken för att utveckla hyperurikemi och giktliknande komplikationer. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Användning av ACE-hämmare såsom cilazapril rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av ACE-hämmare såsom cilazapril är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4). Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med anses vara nödvändig, bör patienter som planerar att bli gravid gå över till alternativa blodtryckssänkande behandlingar med fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet diagnostiseras bör behandling med ACE-hämmare avbrytas omedelbart och, om det är lämpligt, en alternativ behandling inledas. Det är känt att exponering för ACE-hämmare under andra och tredje trimestern inducerar human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). Om exponering för ACE-hämmare skett efter graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har tagit ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4). Det finns begränsad erfarenhet med hydroklortiazid under graviditet. Tiazider passerar placenta och kan förknippas med neonatal gulsot, trombocytopeni och elektrolytrubbningar. Minskningar i moderns blodvolym kan också påverka placentaperfusionen negativt. Hydroklortiazid ska inte användas mot graviditetsödem, graviditetshypertoni eller preeklampsi på grund av risken för minskad plasmavolym och hypoperfusion i placenta utan gynnsam effekt på sjukdomsförloppet. Hydroklortiazid bör inte 20

21 användas som behandling av essentiell hypertoni hos gravida kvinnor förutom i sällsynta situationer då ingen annan behandling kan användas. Amning Eftersom ingen information finns tillgänglig angående användning av Vascace Plus under amning rekommenderas inte detta läkemedel och alternativa behandlingar med bättre fastställd säkerhetsprofil för användning under amning är att föredra, särskilt när nyfödda och prematura spädbarn ammas. Fertilitet Prekliniska studier avseende effekten på fertilitet har inte genomförts med den fasta kombinationen av cilazapril och hydroklortiazid. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner När fordon framförs eller maskiner används, bör det tas i beaktande att yrsel och trötthet ibland kan förekomma vid behandling med Vascace Plus (se avsnitt 4.4 och 4.8). 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna som observerats hos patienter som får ACEhämmare som monoterapi är hosta, hudutslag och njurpåverkan. Hosta är vanligare hos kvinnor och icke-rökare. Där patienten kan tolerera hostan kan det vara befogat att fortsätta behandlingen. I vissa fall kan minskning av dosen hjälpa. Behandlingsrelaterade biverkningar som lett till att behandlingen avbryts förekommer hos färre än 5% av patienterna som får ACE-hämmare som monoterapi. Den vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningen som observerats hos patienter som får tiaziddiuretika som monoterapi är yrsel. Vissa biokemiska och metabola abnormaliteter i samband med tiaziddiuretika tycks minska vid samtidig administrering med cilazapril. Behandlingsrelaterade biverkningar som leder till att behandlingen avbryts förekommer hos cirka 0,1% av patienterna som får tiazider som monoterapi. Den totala risken för biverkningar på grund av behandling med Vascace Plus är likvärdig med vad som har observerats hos patienter som får cilazapril som monoterapi. Lista med biverkningar Följande lista med biverkningar kommer från kliniska prövningar och data som samlats in efter marknadsintroduktionen, och omfattar biverkningar som sett hos patienter som fått behandling med cilazapril och/eller andra ACE-hämmare ensamt, hyroklortiazid och/eller andra tiaziddiuretika ensamt, samt hos dem som fått kombinerad behandling. Den uppskattade frekvensen är baserad på andelen patienter som rapporterat varje biverkning under kliniska prövningar med Vascace Plus, som inkluderat en population om 1097 patienter. Biverkningar som inte observerats under kliniska prövningar med Vascace Plus men som har rapporterats i samband med monoterapi med de enskilda komponenterna eller med andra ACE-hämmare och tiaziddiuretika eller från rapporter efter marknadsintroduktionen är klassificerade som mindre vanliga (<1/100). Frekvensen mindre vanlig innefattar sällsynta ( 1/ och <1/1000) och mycket sällsynta (<1/10 000), vilka kan användas i vissa produktresuméer för andra produkter. Frekvensområdena är följande: Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100 och 1/10 1/100 Biverkningar för cilazapril 21

22 Blodet och lymfsystemet Neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, anemi Immunsystemet Angioödem (kan innefatta ansiktet, läpparna, tungan, larynx eller mag-tarmkanalen) (se avsnitt 4.4), anafylaxi (se avsnitt 4.4), lupusliknande syndrom (symtomen kan inkludera vaskulit, myalgi, artralgi/artrit, positivt test på ANA, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos) Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Huvudvärk Dysgeusi, cerebral ischemi, transitorisk ischemisk attack, ischemisk stroke, perifer neuropati Hjärtat Myokardischemi, angina pectoris, takykardi, palpitationer, hjärtinfarkt, arytmi Blodkärl Vanliga Yrsel Hypotoni, postural hypotoni (se avsnitt 4.4). Symtom på hypotoni inkluderar synkope, svaghet, yrsel och synstörningar. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanliga Hosta Dyspné, bronkospasm, rinit, interstitiell lungsjukdom, bronkit, sinuit Magtarmkanalen Vanliga Illamående Muntorrhet, aftös stomatit, minskad aptit, diarré, kräkningar, glossit, pankreatit Lever och gallvägar Onormala leverfunktionsvärden (inklusive transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas, gamma GT), kolestatisk hepatit med eller utan nekros 22

23 Hud och subkutan vävnad Hudutslag, makulopapulösa utslag, psoriasisliknande dermatit, psoriasis (förvärrad), lichen planus, exfoliativ dermatit, urtikaria, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, bullös pemfigoid, pemfigus, Kaposis sarkom, vaskulit/purpura, fotosensitivitetsreaktioner, alopeci, onykolys Muskuloskeletala systemet och bindväv Muskelkramper, myalgi, artralgi Njurar och urinvägar Nedsatt njurfunktion, akut njursvikt (se avsnitt 4.4), förhöjt serumkreatinin, förhöjt blodurea, hyperkalemi, hyponatremi, proteinuri, nefrotiskt syndrom, nefrit Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanlig Sexuell dysfunktion, gynekomasti Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Trötthet Ökad svettning, rodnad, asteni, sömnstörningar Biverkningar för hydroklortiazid Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni, hemolytisk anemi, benmärgsdepression, neutropeni Immunsystemet Överkänslighet (angioödem, anafylaxi), lupusliknande syndrom Metabolism och nutrition Hypokalemi, hyponatremi, hypokloremi, hypomagnesemi, hyperkalcemi, hypokalciuri, hypovolemi/dehydrering, metabolisk alkalos, hyperglykemi, hyperuikemi, gikt, hyperkolesterolemi (förhöjt LDL- och VLDL-kolesterol), hypertriglyceridemi. Psykiska störningar Sömnsvårigheter, depression Centrala och perifera nervsystemet 23