Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Transkript

1 Elosalic MSD Salva 1 mg/g + mg/g (Tillhandahålls för närvarande ej) (vit till benvit salva) Starka kortikosteroider i kombination med andra medel Aktiva substanser: Mometasonfuroat Salicylsyra ATC-kod: D07XC03 Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumé: Indikationer Inledande behandling av måttlig till svår plaque psoriasis. Elosalic är avsett för vuxna och ungdomar 12 år och äldre. Kontraindikationer Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll. Liksom andra glukokortikoider för utvärtes bruk är Elosalic salva kontraindicerat för patienter med: bakteriella infektioner (t.ex. pyodermier, syfilis och tuberkulos), virala infektioner (t.ex. herpes simplex, varicella, herpes zoster, verrucae vulgares, condylomata acuminata, molluscum contagiosum) svampinfektioner (dermatofyter och jästsvampar) och parasitinfektioner i huden om ej samtidig kausal terapi ges. 1

2 Elosalic är också kontraindicerat för patienter med postvaccinala reaktioner, perioral dermatit, rosacea, acne vulgaris och hudatrofi. Elosalic är kontraindicerat under graviditetens sista trimester (se Graviditet). Dosering Appliceras tunt 1-2 gånger dagligen på det aktuella hudområdet. Maximal dygnsdos är 15 g, som appliceras på högst 30 % av kroppsytan. En behandlingstid på mer än 3 veckor har inte utvärderats inom ramen för de pivotala studierna. Liksom med alla potenta steroider rekommenderas att applikationsfrekvensen gradvis trappas ner. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för Elosalic för barn under 12 år har inte fastställts. Administreringssätt Endast för kutan användning. Varningar och försiktighet Som med alla glukokortikoider för utvärtes bruk skall försiktighet iakttas när stora kroppsytor behandlas. Elosalic salva rekommenderas inte för användning under ocklusionsförband. Elosalic salva skall inte användas i ansiktet, i ljumskarna, genitalregionen eller andra intertriginösa områden. Elosalic salva får inte användas för ögonbruk. Vid användning av Elosalic måste man vara noggrann med att undvika kontakt med ögonen, slemhinna och öppna sår. Elosalic skall inte användas på ulcerationer, sår eller striae. Elosalic rekommenderas inte för användning vid guttat eller pustulös psoriasis. Om irritation eller kraftig uttorkning uppträder, skall behandlingen med Elosalic salva avbrytas och annan lämplig behandling sättas in. Glukokortikoider kan maskera, aktivera eller förvärra hudinfektion. Om samtidig hudinfektion uppstår skall lämpligt svamp- eller antibakteriellt medel användas. Om man inte erhåller positivt resultat skall man avbryta behandlingen med Elosalic salva tills infektionen är under kontroll. Salicylsyra kan fungera som solfilter. Patienter som kombinerar utvärtes behandling med Elosalic salva med UV-behandling skall avlägsna kvarvarande salva och tvätta den behandlade hudytan innan UV-behandlingen påbörjas för att minska den ljusskyddande effekten och på så sätt minska risken för att bränna det obehandlade kringliggande området. Efter UV-behandlingen kan salvan appliceras igen. De biverkningar som rapporterats efter systemisk användning av kortikosteroider, inklusive binjuresuppression, kan även förekomma vid lokal användning, särskilt hos barn. Elosalic innehåller propylenglykolstearat som kan förorsaka hudirritation. Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk (inkluderande intranasal, inhalerad och intraokulär) användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker till synrubbningen. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar, såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider. 2

3 Pediatrisk population Säkerhet och effekt av Elosalic salva har inte utvärderats hos barn under 12 år. Interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts. Graviditet Kategori C. För mometasonfuroat saknas kliniska data från användning under graviditet. I djurförsök har mometasonfuroat och salicylsyra visat sig kunna ge upphov till teratogena effekter, se Prekliniska uppgifter. Risken för teratogena effekter hos humana foster kan anses vara låg på grund av applicering av produkten på huden. Som med andra glukokortikosteroider ska beredningar av mometasonfuroat användas under graviditet endast om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för modern eller fostret. Under första och andra trimestern: Säkerheten för Elosalic hos gravida kvinnor har inte fastställts. Därför skall användning av Elosalic under första och andra trimestern av graviditeten undvikas. Under tredje trimestern: Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsyntetashämmare inklusive salicylsyra framkalla kardiopulmonär och renal toxicitet hos fostret. Vid slutet av graviditeten kan förlängd blödningstid hos både mor och barn förekomma. Därför är Elosalic kontraindicerat under den tredje trimestern av graviditeten (se Kontraindikationer). Amning Grupp IVa. Det är inte känt om lokal användning av kortikosteroider kan ge upphov till systemabsorption tillräcklig för att ge mätbara mängder i bröstmjölk. Elosalic rekommenderas därför inte om det inte är strikt nödvändigt. Fertilitet Det finns inga kliniska data gällande effekten av mometasonfuroat på fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, men inga effekter på fertilitet (se Prekliniska uppgifter). Det finns inga data gällande effekterna av salicylsyra avseende fertilitet. Biverkningar Biverkningar som har rapporterats vid användning av utvärtes kortikosteroider omfattar: Tabell 1: Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade per organsystem och frekvens Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Organsystem Frekvens Biverkningar Infektioner och infestationer Mindre vanliga Infektion Immunsystemet Sällsynta Överkänslighet Endokrina systemet Sällsynta Binjuresuppression Ögon Ingen känd frekvens Dimsyn (se även Varningar och försiktighet) 3

4 Hud och subkutan vävnad Vanliga Pruritus och lokal hudatrofi Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens Vanliga Striae, rosacealiknande dermatit, ekkymoser, follikuliter Hypertrikos, hypopigmentering Hudirritation, uppmjukning av huden, torr hud, akneiform dermatit, dermatit, kontaktdermatit, hudavflagning, telangiektasi, miliaria Värmekänsla på det behandlade h udområdet Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Postadress Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Överdriven långvarig användning av utvärtes kortikosteroider kan undertrycka HPA (hypotalamus-hypofys-binjurebark)-axelfunktionen och ge upphov till sekundär binjurebarkinsufficiens. Om suppression av HPA-axeln rapporterats skall man, med iakttagande av sedvanlig försiktighet i dessa situationer, sträva efter att minska antalet appliceringstillfällen eller försöka sätta ut läkemedlet. I de kliniska studierna hade doser som översteg den rekommenderade maximala dygnsdosen på 15 g/dag en övergående effekt på HPA-axelns funktion. Farmakodynamik Verkningsmekanism I likhet med andra kortikosteroider för utvärtes bruk har mometasonfuroat antiinflammatoriska, klådstillande och vasokonstriktoriska effekter. Mekanismen för den antiinflammatoriska effekten hos steroider för utvärtes bruk är inte klarlagd. Salicylsyra har visat sig deskvamera stratum corneum utan att påverka epidermis struktur. Denna verkningsmekanism tillskrivs upplösning av intercellulär cementsubstans. Salicylsyra ökar absorptionen av mometasonfuroat genom hudlagren. Farmakodynamisk effekt De farmakodynamiska egenskaperna för Elosalic är direkt relaterade till de två aktiva beståndsdelarna mometasonfuroat och salicylsyra samt vehikeln. Mometason är en stark glukokortikoid tillhörande EU grupp III. En liten påverkan på HPA-axeln sågs då upp till 7,5 g Elosalic applicerades två gånger per dag med total dygnsdos 15 g i sju dagar på 30% av kroppsytan, med ett enstaka plasmakortisolvärde under normalvärdesgränsen hos en patient. Under fortsatt behandling återgick värdet till normal nivå. Farmakokinetik 4

5 Absorption Graden av absorption och systemiska effekter beror på: behandlat område och epidermis tillstånd behandlingstidens längd applikationsställe användning av ocklusiva förband 3 Efter enstaka applicering av salva innehållande 0,1 % H-mometasonfuroat och 5% salicylsyra på psoriasisområden i 12 timmar utan ocklusion absorberades ca 1,5 % av dosen systemiskt. Genomsnittligt C för salicylsyra var 0,0066 mmol/l. Systemiska toxiska reaktioner med salicylsyra ses vanligtvis vid max mycket högre plasmanivåer (2,17 till 2,90 mmol/l). Efter applicering med upp till 7,5 g Elosalic salva två gånger per dag under 3 veckor utan ocklusion var salicylatnivåerna i blodet 0,36 mmol/l, vilket är lägsta detektionsnivån. Den terapeutiska nivå man ser vid oral behandling med systemeffekt är 1-2 mmol/l. Metabolism Absorberat mometasonfuroat genomgår omfattande metabolism varvid flera metaboliter bildas. Dessa anses inte vara farmakologiskt aktiva. Ingen huvudmetabolit bildas. Eliminering 3 Efter dermal singeladministrering (12 timmar) av en kombinationssalva innehållande H-mometasonfuroat 0,1 % och salicylsyra 5 % till psoriasispatienter återfanns cirka 0,36 % och 1,11 % av radioaktiviteten i urin respektive feces, under en uppsamlingsperiod om 5 dagar. Vid samma administreringssätt var halveringstiden för salicylsyra 2,8 timmar. Prekliniska uppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet (nasal administrering) av mometasonfuroat visade inte några särskilda risker för människa utöver vad som redan är känt för glukokortikoider. Studier av kortikosteroider på djur har visat sig ge reproduktionstoxicitet (gomspalt, skelettmissbildningar). I fertilitets-, reproduktions- samt peri- och postnatala toxicitetsstudier av mometasonfuroat på råtta sågs en förlängd dräktighetsperiod samt längre och svårare födslar. Dessutom minskade överlevnaden, vikten och tillväxten hos avkomman. Fertiliteten påverkades inte. För salicylsyra har teratogenicitet påvisats i form av missbildningar av skelett och inre organ i reproduktionstoxikologiska studier. Det finns inga ytterligare prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén. Innehåll Ett gram salva innehåller: Mometasonfuroat 1 mg, salicylsyra mg, propylenglykolstearat, hexylenglykol, vitt bivax, vitt vaselin och renat vatten. Miljöpåverkan Mometason 5

6 Miljörisk: Användning av mometason har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan. Nedbrytning: Mometason bryts ned långsamt i miljön. Bioackumulering: Mometason har låg potential att bioackumuleras. Detaljerad miljöinformation Environmental Risk Classification Predicted Environmental Concentration (PEC) PEC is calculated according to the following formula: 9-6 PEC (μg/l) = (A*10 *(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10 *A(100-R) PEC = μg/l Where: A = 38.9 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health). R = 0 % removal rate (worst case assumption) P = number of inhabitants in Sweden = 9 *10 6 V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I) D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I) Predicted No Effect Concentration (PNEC) Ecotoxicological studies Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 202) (Ref. II): Acute toxicity EC 48 h (immobilization) > 5 mg/l No toxicity up to limit of solubility Crustacean mysid (Americamysis bahia) (EPA (Ref. III): Acute toxicity EC 48 h (mortality) > 5 mg/l Not toxicity up to limit of solubility Fish, inland silverside (Menidia beryllina) (EPA ) (Ref. IV) : Acute toxicity LC 96h (mortality) > 0.11 mg/l No toxicity up to limit solubility Green Algae (Selenastrum capricornutum) (OECD 201) (Ref. V) : EC 72h (yield and growth rate) > 3.2 mg/l NOEC 8d (yield and growth rate) = 3.2 mg/l No toxicity up to limit of solubility Fish, sheepshead minnow (Cyprinodon variegatus) (EPA ) (Ref. VI) : Sub-chronic toxicity 6

7 LC 7d (mortality and growth) > 5 mg/l No toxicity up to limit of solubility Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 211) (Ref. VII): Chronic toxicity NOEC 21d (immobilization, reproduction, growth) = 0.34 mg/l LOEC 21d (immobilization, reproduction, growth) > 0.34 mg/l No toxicity up to limit of solubility Fish, fathead minnow Chronic toxicity (Pimephales promelas) (OECD 210) (Ref. VIII): NOEC 32d (total length and dry weight) = 0.14 µg/l LOEC 32d (total length and dry weight) = 0.22 µg/l PNEC = µg/l (0.14 µg/l / 10 based on the most sensitive chronic NOEC for the fish and an assessment factor (AF) of 10) Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio) PEC/PNEC = /0.014 = 0.42, i.e. PEC/PNEC 1 which justifies the phrase "Use of mometasone furoate has been considered to result in low environmental risk. Biotic degradation Biodegradation in Sludge (OECD 314) (Ref. IX): Primary degradation half-life = 28 days Ultimate biodegradation (to CO ) < 5 % in 28 days 2 Sediment Transformation (OECD 308) (Ref. X): DT (total system) = 81 to 105 days At each sampling interval, the sediment samples from each test system were separated into water and sediment fractions. Acetonitrile was added to the water phase at 30 ml of acetonitrile per 1 ml aqueous volume in order to provide an organic content of approximately 20%. The sediment was then extracted once each with acetonitrile, then 0.1% hydrochloric acid in acetonitrile, and finally with acetonitrile:purified reagent water:hydrochloric acid 80:20:0.1, (v:v:v). The water and sediment extracts were radioassayed by LSC and then analyzed by HPLC/RAM to quantify [14C]mometasone and degradation products in the fractions. Radioactivity in the post extracted solids (sediment bound) was quantified by combustion analysis and the liquid volatile organic traps were radioassayed by LSC. Evidence of primary degradation was observed in the aerobic water/sediment test samples. One major peak (>10% AR) was detected in some of the chromatograms for the Taunton River and Weweantic River aerobic test samples as a shoulder of the parent peak at a retention time of 17-minutes. Several minor regions of radioactivity were observed in some of the chromatograms for the Taunton River and Weweantic River test samples (including a peak with an 18-minute retention time). In all cases, these peaks represented less than 10% of the applied radioactivity and were not considered further. Average material balance ranged from 92.0 to 97.2% AR throughout the 100-day study. 7

8 Ultimate biodegradation was observed in the aerobic test systems. The cumulative amount of evolved 14 CO was 3.0% AR for the Taunton River aerobic test systems and 2.6% AR for the Weweantic River aerobic test 2 systems at Day 100. No radioactivity was detected as volatile organic in the aerobic test systems accumulatively at Day 100. The half-lives of mometasone in the water fraction ranged from 3.7 to 4.2 days in the aerobic test systems. The half-lives in the total water/sediment test systems ranged from 81 to 105 days for the aerobic test systems. Abiotic degradation Hydrolysis (OECD 111) (Ref. XI): Half-Life (t½): ph 4 = 64 days ph 7 = 12 days ph 9 = 241 min Justification of chosen degradation phrase: Mometasone furoate has a DT for the total system of 120 days. Thus, the phrase Mometasone furoate is slowly degraded in the environment is chosen. Bioaccumulation Partitioning coefficient (OECD 107) (Ref. XII): Log K : ow ph 5 = 4.66 ph 7 = 4.68 ph 9 = 4.81 Bioaccumulation (OECD 305) (Ref. VXI): Flow through study with Bluegill sunfish ( Lepomis macrochirus) BCF = to whole body, total residues Justification of chosen bioaccumulation phrase: Since BCF < 0, mometasone furoate has low potential for bioaccumulation. References I. ECHA, European Chemicals Agency Guidance on information requirements and chemical safety assessment. II. Smithers Viscient "Mometasone Furoate - Acute Toxicity to Daphnids, ( Daphnia magna) Under Static Conditions," Study No., , SSL, Wareham, MA, USA 1 December III. Smithers Viscient, "Mometasone Furoate Acute Toxicity to Mysids, Static Conditions," Study No., , SSL, Wareham, MA, USA, 16 December Americamysis bahia, Under IV. Smithers Viscient, "Mometasone Acute Toxicity to Inland Silverside (Menidia beryllina) Under Static Conditions," Study No , SV, Wareham, MA, 12 March

9 V. Smithers Viscient " Mometasone Furoate - 72-Hour Acute Toxicity Test with Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata, Following OECD Guideline 201," Study No., , SV, Wareham, MA, USA 25 May VI. Smithers Viscient, "Mometasone Furoate Short-Term Toxicity to Sheepshead Minnow ( Cyprinodon variegatus) Under Static-Renewal Conditions," Study No , SV, Wareham, MA, 27 March VII. Smithers Viscient, "Mometasone Furoate - Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, (Daphnia magna), Under Flow-Through Conditions Following OECD Guideline #211," Study No , SV, Wareham, MA, 1 May VIII. Smithers Viscient, "Mometasone Furoate - Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, (Daphnia magna), Under Flow-Through Conditions Following OECD Guideline #211," Study No , SV, Wareham, MA, 1 May IX. Smithers Viscient, "[ C]Mometasone - Determination of the Biodegradability of a Test Substance in Activated Sludge Based on OECD Method 314B," Study No , SV, Wareham, MA, 01 September X. Smithers Viscient, "[ C]Mometasone - Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems Following OECD Guideline 308," Study No , SV, Wareham, MA, 06 September XI. Smithers Viscient, "Mometasone Furoate Determination of the Water Solubility of a Test Substance Following OECD Guideline 105," Study No , SV, Wareham, MA, 29 June XII. Smithers Viscient, "Mometasone Furoate Determining the Partition Coefficient (n-octanol/water) by the Flask-Shaking Method Following OECD Guideline 107," Study No., , SV, Wareham, MA, USA, 10 March XIII. Smithers Viscient, "[14C]Mometasone - Flow-Through Bioconcentration and Metabolism Study with Bluegill Sunfish (Lepomis macrochirus) Following OECD Guideline 305," Study No , SV, Wareham, MA, 21 May Salicylsyra Miljörisk: Användning av salicylsyra har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan. Nedbrytning: Salicylsyra bryts ned i miljön. Bioackumulering: Salicylsyra har låg potential att bioackumuleras. Detaljerad miljöinformation Environmental Risk Classification Predicted Environmental Concentration (PEC) PEC is calculated according to the following formula: 9-6 PEC (μg/l) = (A*10 *(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10 *A(100-R) PEC = 0.04 μg/l 9

10 Where: A = kg (total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS). R = 0 % removal rate (worst case assumption) P = number of inhabitants in Sweden = 9 *10 6 V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I) D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I) Predicted No Effect Concentration (PNEC) Ecotoxicological studies Crustacean, water flea (Daphnia magna): Acute toxicity EC 48 h = 870,000 μg/l (endpoint unknown; unknown method) (Ref. II) Chronic toxicity NOEC 21 d = 10,000 μg/l (endpoint unknown; OECD 202) (Ref. III) Fish (Pimephales promelas): Acute toxicity LC 96 h = 1,380,000 μg/l (endpoint unknown; unknown method) (Ref. III) Algae ( Scenedesmus subspicatus): EC 72 h (cell density) > 100,000 μg/l (OECD 201) (Ref. III) PNEC = 100 μg/l (10,000 μg/l/100 based on the most sensitive chronic NOEC for the daphnia with an assessment factor (AF) of 100) Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio) PEC/PNEC = 0.04/100 = , i.e. PEC/PNEC.1 which justifies the phrase "Use of salicylic acid has been considered to result in insignificant environmental risk." Degradation Biotic degradation Ready biodegradability: During 14 days, the biodegradation of salicylic acid at an initial concentration of 100 mg/l was followed. Inoculum used in the test was an activated sludge at a concentration of 30 mg/l obtained by mixing 10 different samples from different city and industrial sewage plants, soils and rivers in Japan. 3 parameters were followed: the Biological Oxygen Demand (BOD), the Total Organic Carbon (TOC) and the test substance analysis estimated by HPLC). The corresponding percentages of biodegradation obtained after 14 days were 88.1 %, 97.6 % and 100% respectively. Under the test conditions salicylic acid is therefore considered as readily biodegradable. (OECD 301C) (Ref II) Abiotic degradation Hydrolysis: Not expected to undergo hydrolysis in the environment due to the lack of functional groups that hydrolyze under environmental conditions (Ref. VI) 10

11 Justification of chosen degradation phrase: Salicylic acid is readily biodegradable. The phrase Salicylic acid is degraded in the environment is thus chosen. Bioaccumulation Partitioning coefficient: Log K = 2.26 (QSAR) (Ref. V) ow BCF = 3 (QSAR) (Ref V) Justification of chosen bioaccumulation phrase: Since log K < 4 and BCF < 0, salicylic acid has low potential for bioaccumulation. ow References I. ECHA, European Chemicals Agency Guidance on information requirements and chemical safety assessment. II. Kamaya, Y., Y. Fukaya, and K. Suzuki. Acute Toxicity of Benzoic Acids to the Crustacean Daphnia magna. Chemosphere 59(2): , III. ECHA Registration Dossier for Salicylic Acid, accessed on 11/28/17 IV. Lyman WJ et al; Handbook of Chemical Property Estimation Methods. Washington, DC: Amer Chem Soc pp. 7-4, 7-5, V. Hansch, C., Leo, A., D. Hoekman. Exploring QSAR - Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants. Washington, DC: American Chemical Society., 1995., p. 29 Hållbarhet, förvaring och hantering 6 veckor efter öppnandet. Förvaras vid högst 25 C. Förpackningsinformation Salva 1 mg/g + mg/g (vit till benvit salva) 15 gram tub, tillhandahålls för närvarande ej 45 gram tub, tillhandahålls för närvarande ej 11