YTTRANDE FRÅN KOMMITTÉN FÖR FARMACEUTISKA SPECIALITETER OM GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING AV

Transkript

1 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products CPMP/2831/03/sv EMEA/H/C/482 YTTRANDE FRÅN KOMMITTÉN FÖR FARMACEUTISKA SPECIALITETER OM GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING AV Läkemedel Fantasinamn: Trudexa Internationellt generiskt namn: Adalimumab Läkemedelsform: Se bilaga A Styrka: Se bilaga A Administreringssätt: Se bilaga A Förpackning och förpackningsstorlekar: Se bilaga A Underlag för yttrandet Med beaktande av artikel 6 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 i dess senaste lydelse ingav Abbott Laboratories Limited den 28 mars 2002 en ansökan till EMEA om godkännande för försäljning av ovan nämnda läkemedel som omfattas av del A i bilagan till rådets förordning (EEG) nr 2309/93 i dess senaste lydelse. Förfarandet inleddes den 22 april Ytterligare information lämnades av sökanden den 12 november Skriftliga förklaringar lämnades av sökanden den 12 mars 2003 och den 2 maj Yttrande 1. Efter att ha tagit del av ansökan i överensstämmelse med artikel 7 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 i dess senaste lydelse, som framgår av bifogade utredningsprotokoll, förordar CPMP ett godkännande för försäljning av ovan nämnda läkemedel, vars föreslagna produktresumé återfinns i bilaga I. De isländska och norska medlemmarna i CPMP instämmer i kommitténs ovan nämnda rekommendation. 2. Tillverkaren av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung och innehavaren av tillverkningstillstånd som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats och villkoren för godkännandet för försäljning, vari ingår villkor eller begränsningar avseende förordnande och användning, samt alla övriga villkor, anges i bilaga II. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) Fax (44-20) mail@emea.eu.int

2 3. Föreslagna texter för märkning och bipacksedel återfinns i bilaga III. Yttrandet och samtliga bilagor skickas till Europeiska kommissionen, till medlemsstaterna, till Island och Norge och till sökanden. London den 22 maj 2003 På CPMP:s vägnar Daniel Brasseur, Ordförande

3 BILAGA A

4 EMEA:s aktnummer Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administrerings sätt Förpackning Innehåll Förpackningsstorlek (koncentration) EMEA/H/C/482/01 Trudexa 40 mg Injektionsvätska, lösning EMEA/H/C/482/02 Trudexa 40 mg Injektionsvätska, lösning EMEA/H/C/482/03 Trudexa 40 mg Injektionsvätska, lösning EMEA/H/C/482/04 Trudexa 40 mg Injektionsvätska, lösning EMEA/H/C/482/05 Trudexa 40 mg Injektionsvätska, lösning EMEA/H/C/482/06 Trudexa 40 mg Injektionsvätska, lösning För subkutan användning För subkutan användning För subkutan användning För subkutan användning För subkutan användning För subkutan användning Flaska (glas) 0,8 ml 1 flaska + 1 injektionsspruta + 2 spritsuddar Förfylld spruta (glas) 0,8 ml 1 förfylld spruta + 1 spritsudd Förfylld spruta (glas) 0,8 ml 2 förfyllda sprutor + 2 spritsuddar Förfylld spruta (glas) 0,8 ml 4 förfyllda sprutor + 4 spritsuddar Förfylld spruta (glas) 0,8 ml 6 förfyllda sprutor + 6 spritsuddar Förfylld spruta (glas) 0,8 ml 1 förfylld spruta med nålskydd + 1 spritsudd

5 ANNEX I PRODUKTRESUMÉ 1

6 1. LÄKEMEDLETS NAMN Trudexa 40 mg injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se LÄKEDEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Trudexa är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. För att garantera maximal effekt ges Trudexa i kombination med metotrexat. Trudexa kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Trudexa bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Trudexa skall ges ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Trudexa om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Trudexa för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Trudexa. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Trudexa. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. Äldre patienter 2

7 Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Trudexa har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Trudexa rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Trudexa har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Trudexa. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Trudexa bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkluderande kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Trudexa skall monitoreras noga. Behandling med Trudexa skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Trudexa till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avtrudexa. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats Trudexa. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Trudexa påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos, eller exponering för patienter med pågående tuberkulos och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulintest och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer bör följas). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulintest resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller med minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Trudexa påbörjas (se 4.3). 3

8 Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Trudexa startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Trudexa noggrant övervägas. Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulosinfektion, uppträder under och efter behandling med Trudexa. Neurologiska händelser Trudexa och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Trudexa övervägs till patienter med existerande eller nyligen debuterade symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Trudexa i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Trudexa var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Trudexa avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Trudexa, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Trudexa och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgängliga, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Trudexa. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonist har försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Trudexa skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Trudexa är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Trudexa skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Trudexa kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Trudexabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNFα) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonisten) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4

9 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Trudexa har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Trudexa som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Trudexa gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Trudexa utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNFα, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Trudexa. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Trudexa. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Trudexa har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebokontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Trudexa varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6.6% för patienter som fick Trudexa och 4.2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier 5

10 Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykiska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Mindre vanlig Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning Urogenitala systemet Vanlig Urinvägsinfektion Mindre vanlig Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare urinträgningar Allmänna Vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk 6

11 Reaktion på injektionsstället Mindre vanlig Mycket vanlig flarereaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Trudexa, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebokontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Trudexa och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Trudexa och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Trudexa. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12.6 % av patienterna som behandlades med Trudexa och 7.3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Trudexa utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingen avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 7

12 Verkningsmekanism Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Trudexa observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivåerna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Trudexa. Patienter som behandlas med Trudexa erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Trudexa har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Trudexa undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Trudexa eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Trudexa i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Trudexa varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Trudexa varannan vecka med placebo alternerande veckor. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Trudexa eller placebo varannan vecka i 24 veckor. Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. 8

13 ACR-svar Andelen av de Trudexabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Trudexa b / MTX c n=63 Placebo n=110 Trudexa b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Trudexa b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Trudexa administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0.01, Trudexa jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Trudexa plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0.001). I alla fyra studier uppnådde de Trudexabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Trudexa, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Trudexa stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Immunogenicitet Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5.5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0.5%) för placebo. 9

14 Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12.4%, i jämförelse med 0.6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 och 6 liter och medelvärdet för terminal halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Trudexa varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentrationerna ca 5 µg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 µg/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Trudexa har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt levereller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet 10

15 Då blandbarhetsstudier saknas, skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C 8 C (i kylskåp). Förvaras i ytterförpackningen. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Trudexa 40 mg lösning för injektion i engångsflaska (typ I glas), utrustad med gummipropp, aluminiumlock och flip-off kapsyl. Förpackningar; 1 flaska (0.8 ml steril lösning), 1 tom steril injektionsspruta i påse och 2 spritsuddar, allt i ett blister. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 11

16 1. LÄKEMEDLETS NAMN Trudexa 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Trudexa är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. För att garantera maximal effekt ges Trudexa i kombination med metotrexat. Trudexa kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Trudexa bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Trudexa skall ges ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Trudexa om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Trudexa för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Trudexa. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Trudexa. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. Äldre patienter 12

17 Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Trudexa har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Trudexa rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Trudexa har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Trudexa. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Trudexa bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkludera kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Trudexa skall monitoreras noga. Behandling med Trudexa skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Trudexa till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avtrudexa. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats med Trudexa. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Trudexa påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos eller exponering för patienter med pågående tuberkulos, och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulin test och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulin test resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller som har minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Trudexa påbörjas (se 4.3). Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Trudexa startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Trudexa noggrant övervägas. 13

18 Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulosinfektion, uppträder under och efter behandling med Trudexa. Neurologiska händelser Trudexa och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Trudexa övervägs till patienter med tidigare eller nyligen debuterande symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Trudexa i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Trudexa var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Trudexa avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Trudexa, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Trudexa och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgänglig, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Trudexa. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonisthar försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Trudexa skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Trudexa är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Trudexa skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Trudexa kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Trudexabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd. Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNFα) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonisten) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner 14

19 Trudexa har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Trudexa som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Trudexa gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Trudexa utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNFα, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Trudexa. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Trudexa. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Trudexa har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebokontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Trudexa varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6.6% för patienter som fick Trudexa och 4.2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer 15

20 Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykisska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Sällsynt Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär*, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär*, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning* Urogenitala systemet Vanlig Mindre vanlig Urinvägsinfektion Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare urinträngningar Allmänna Vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk flare 16

21 reaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion Reaktion på injektionsstället Mindre vanlig Mycket vanlig Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Trudexa, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebo-kontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Trudexa och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Trudexa och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Trudexa. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12.6 % av patienterna som behandlades med Trudexa och 7.3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Trudexa utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingens avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper 17

22 Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 Verkningsmekanism Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorerna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Trudexa observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivårna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Trudexa. Patienter som behandlas med Trudexa erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Trudexa har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Trudexa undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Trudexa eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Trudexa i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artritx, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Trudexa varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Trudexa varannan vecka med placebo alternerande veckor. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Trudexa eller placebo varannan vecka i 24 veckor. Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare 18

23 primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. ACR-svar Andelen av de Trudexabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Trudexa b / MTX c n=63 Placebo n=110 Trudexa b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Trudexa b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Trudexa administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0.01, Trudexa jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Trudexa plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0.001). I alla fyra studier uppnådde de Trudexabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Trudexa, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Trudexa stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Immunogenicitet 19

24 Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5.5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0.5%) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12.4%, i jämförelse med 0.6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 till 6 liter och medelvärdet för terminal halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Trudexa varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentrationerna ca 5 µg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 µg/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Trudexa har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt levereller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid 20