PRODUKTRESUMÉ. Hjälpämne med känd effekt 60,6 mg bensylalkohol per ampull à 3 ml sterilt koncentrat.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Amiodaron Stragen 50 mg/ml Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje ml innehåller 50 mg amiodaronhydroklorid Varje ampull à 3 ml innehåller 150 mg amiodaronhydroklorid Hjälpämne med känd effekt 60,6 mg bensylalkohol per ampull à 3 ml sterilt koncentrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (Sterilt koncentrat) Produkten är en klar blekgul lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Amiodaron Stragen skall enbart användas vid behandling av svåra rytmrubbningar som inte svarar på annan behandling eller när andra behandlingar inte kan användas. Takyarytmier associerade med Wolf-Parkinson-White syndrom. Alla typer av takyarytmier inkluderande supraventrikulär, nodulär och ventrikulära takykardier; förmaksfladder och flimmer; kammarflimmer; när andra läkemedel har visat sig ineffektiva eller orsakat oacceptabla biverkningar eller när invasiva antiarytmiska ingrepp är kontraindicerade eller ineffektiva. 4.2 Dosering och administreringssätt Administreringsväg: Intravenös användning Behandlingen bör enbart initieras och övervakas på sjukhus eller av specialist. Amiodaron Stragen kan användas när snabbt svar krävs eller när oral administrering inte är möjlig. Infusion: Rekommenderad startdos är 5 mg/kg kroppsvikt i 250 ml 5% glukoslösning givet som infusion under 20 minuter upp till 2 timmar. Detta kan upprepas 2 till 3 gånger under de närmaste 24 timmarna (upp till 1200 mg/24 timmar [ca 15mg/kg kroppsvikt] i upp till 500 ml 5% glukoslösning) och infusionshastigheten regleras på basis av kliniskt svar. (Se avsnitt 4.4). Injektion: Vid extremt akuta kliniska situationer kan, under läkarens överinseende, läkemedlet ges som en långsam injektion av mg i ml 5% glukos under minst 3 minuter. Lösningen bereds genom att 150 mg amiodaron = 1 ampull dras upp i en 10 ml spruta varefter sprutan fylls med 5% glukos. Ren glukos bör ges direkt efter sista injektionen eftersom amiodaron är mycket kärlirriterande. Behandlingen bör inte upprepas förrän tidigast 15 minuter efter den första injektionen även om bara en ampull har injicierats (risk för irreversibel kollaps). Patienter som behandlas på detta sätt med Amiodaron Stragen måste övervakas noga t.ex. på en intensivårdsavdelning (se avsnitt 4.4). 1

2 Övergång från intravenös till oral behandling: Så snart tillräckligt svar har erhållits bör samtidig oral behandling initieras med vanlig startdos (d.v.s 200 mg 3 gånger dagligen). Amiodaron Stragen bör då fasas ut gradvis. Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för amiodaron för barn har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2. På grund av förekomst av bensylalkohol är amiodaron för intravenös administrering kontraindicerat hos nyfödda, spädbarn och barn upp till 3 år. Äldre: Som för alla patienter är det viktigt att lägsta effektiva dos används. Trots att det inte finns några bevis på att doskraven är annorlunda för denna patientgrupp kan de vara mer känsliga för bradykardi och retledningsrubbning vid för hög dos. Speciell uppmärksamhet bör ges till övervakning av tyreoideafunktionen (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.8). Se avsnitt 6.2 för information om inkompatibiliteter. Hjärt-lungräddning: Den rekommenderade dosen vid kammarflimmer/pulslös ventrikulär takykardi som inte svarar på defibrillering är 300 mg (eller 5 mg/kg kroppsvikt) utspädd i 20 ml 5 % glukos som injiceras snabbbt åtföljd av ren glukos efter sista injektionen, eftersom amiodaron är mycket kärlirriterande. En ytterligare iv dos på 150 mg (eller 2,5 mg/kg kroppsvikt) kan övervägas om kammarflimret kvarstår. Se avsnitt 6.2 för information om inkompatibiliteter. Nedsatt lever- och njurfunktion: Trots att ingen dosjustering har fastställts för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion vid kronisk behandling med peroralt amiodaron är det klokt att noggrannt övervaka äldre patienter på t.ex. en intensivvårdsavdelning. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot jod eller amiodaronhydroklorid eller mot något hjälpämne som anges i - avsnitt 6. (En ampull innehåller ungefär 56 mg jod). - Sinusbradykardi, sinoatriellt hjärtblock och sick sinus syndrome om inte patienten har - pacemaker (risk för sinus-arrest ). Atrioventrikulärblock, bi-ellerr trifascikulära - retledningsrubbningar, såvida patienten inte har pacemaker. - Befintlig eller tidigare rubbning av sköldkörtelfunktionen. - Uttalad respiratorisk insufficiens, cirkulatorisk kollaps, eller grav arteriell hypotension. - Intravenös bolusinjektion med Amiodaron Stragen är kontraindicerad vid hypotension, hjärtinsufficiens och kardiomyopati. - Kombination av Amiodaron Stragen och annan läkemedelsterapi som kan inducera Torsades de Pointes är kontraindicerad (se avsnitt 4.5) - På grund av förekomst av bensylalkohol är amiodaron för intravenös administrering kontraindicerat hos nyfödda, spädbarn och barn upp till 3 år. De ovan nämnda kontraindikationerna är inte relevanta när amiodaron används vid hjärt-lungräddning hos patient som inte svarar på defibrillering. 4.4 Varningar och försiktighet Amiodaron Stragen skall endast användas när andra antiarytmika har visat otillräcklig effekt. Under behandlingen måste patienterna följas noga för biverkningar från lungor, tyreoidea och lever. 2

3 Intravenös injektion rekommenderas generellt inte på grund av hemodynamiska risker (svår hypotension och cirkulatorisk kollaps), och intravenös infusion är att föredra när det är möjligt. Intravenös injektion får endast ges i nödsituationer när alternativ behandling misslyckats och bara på hjärtvårdsavdelning med kontinuerlig övervakning (EKG och blodtryck). På grund av otillräcklig dokumentation rekommenderas inte användning av outspädd injektionsvätska. Doseringen är ca 5 mg/kg kroppsvikt utom vid hjärt-lungräddning som inte svarar på defibrillering och ges som en injektion under minst 3 minuter. Andra läkemedel får inte ges via samma injektionskanal. Om behandling med amiodaronhydroklorid skall fortsätta måste det ske via intravenös infusion. Pediatriska patienter: Amiodaron Stragen innehåller bensylalkohol (20 mg/ml). Bensylalkohol kan ge förgiftningar och anafylaktiska reaktioner hos spädbarn och barn upp till 3 år. Nyfödda bör övervakas noga med avseende på tyreoideadysfunktion. Hjärtsjukdomar: Amiodaronhydroklorid har en svag proarytmisk effekt. Uppkomst av nya arytmier eller förvärrande av behandlade arytmier, ibland fatala, har rapporterats. Det är viktigt, men svårt, att särskilja brist på läkemedelseffekt och proarytmisk effekt om det har ett samband eller inte med en försämring av hjärttillståndet. Proarytmisk effekt inträffar vanligtvis i samband med läkemedelsinteraktioner och/eller elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.5 och 4.8). För hög dos kan leda till svår bradykardi och retledningsrubbningar med idioventrikulär rytm, speciellt hos äldre patienter eller under digitalisterapi. Under dessa omständigheter bör behandling med Amiodaron Stragen avbrytas. Om nödvändigt kan betastimulerare eller glukagon ges. På grund av amiodaronhydroklorids långa halveringstid bör insättning av pacemaker övervägas om bradykardin är svår och symtomatisk. Amiodaronhydroklorids farmakologiska effekt inkluderar förändringar i EKG: QT-förlängning (relaterad till förlängd repolarisation) med möjlig utveckling av U-vågor och deformerade T-vågor. Dessa förändringar reflekterar inte toxiciteten. Lungsjukdomar: Mycket sällsynta fall av interstitiell pneumonit har rapporterats med intravenöst amiodaronhydroklorid. När diagnosen misstänks, bör lungröntgen utföras. Behandling med amiodaronhydroklorid bör utvärderas eftersom interstitiell pneumonit vanligtvis är reversibel efter tidig utsättning av amiodaronhydroklorid och kortikosteroidbehandling bör övervägas (se avsnitt 4.8). Mycket sällsynta fall av svåra respiratoriska komplikationer, ibland fatala, har observerats vanligen under perioden omedelbart efter kirurgi (chocklunga - andnödssyndrom hos vuxna/ards); en möjlig förklaring är interaktion med en hög syrekoncentration (se avsnitt 4.5 och 4.8). Leversjukdomar: Svår hepatocellulär insufficiens kan inträffa inom de första 24 timmarna efter iv administrering av amiodaronhydroklorid och kan ibland vara fatal. Noggrann övervakning av transaminaser rekommenderas därför så snart behandling med amiodaronhydroklorid påbörjas (se avsnitt 4.8). Endokrina systemet: Amiodaron kan inducera hypotyreos eller hypertyreos. Serumnivån av TSH ska undersökas noggrant för samtliga patienter innan behandling inleds. TSH-nivåerna ska också följas noggrant under behandlingen och i ytterligare cirka 12 månader efter avslutad behandling, samt om nedsatt sköldkörtelfunktion misstänks (se avsnitt 4.8). Amiodaron innehåller jod och kan därför påverka upptaget av radioaktivt jod. Funktionstester av sköldkörteln (fritt T3, fritt T4, ustsh) är dock fortfarande tillförlitliga. Amiodaron hämmar perifer omvandling av levotyroxin (T4) till trijodtyroxin (T3) och kan orsaka isolerade biokemiska förändringar (ökning av fritt T4 i serum, normalt eller något minskat fritt T3) hos kliniskt eutyreoida patienter. Det finns ingen anledning att avbryta behandlingen i sådana fall, såvida det inte finns några kliniska symtom eller biologiska tecken (ustsh) på nedsatt sköldkörtelfunktion. 3

4 Ögon: Om dimsyn uppstår eller om synen försämras ska en fullständig oftalmologisk undersökning inklusive fundoskopi utföras snarast. Vid tecken på optikusneuropati och/eller optikusneurit ska behandlingen med amiodaron avbrytas eftersom det annars finns risk för icke-reversibel blindhet på båda ögonen. Oftalmologisk uppföljning bör göras (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter med hypotension, okompenserad kardiomyopati och svår hjärtsvikt (se också avsnitt 4.3). Amiodaron Stragen bör enbart användas på specialiserade vårdavdelningar med kontinuerlig övervakning (EKG och blodtryck). Upprepade eller kontinuerlig infusion via perifera kärl kan leda till reaktioner från injektionsstället (se avsnitt 4.8). När upprepade injektioner eller kontinuerlig infusion förmodas bli aktuell rekommenderas administrering via central venkateter. När Amiodaron Stragen ges som infusion kan droppstorleken reduceras och om det är lämpligt bör infusionshastigheten justeras. Anestesi: Före kirurgi bör anestesiologen informeras om att patienten tar amiodaronhydroklorid (se avsnitt 4.5). Läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av amiodaron och följande läkemedel rekommenderas inte; betablockerare och kalciumflödeshämmare som sänker hjärtfrekvensen (verapamil och diltiazem) som kan orsaka hypokalemi. Hos patienter som tar amiodaron samtidigt som simvastatin bör dosen simvastatin inte överstiga 20 mg/dag. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner På grund av amiodarons långa och skiftande halveringstid (ungefär 50 dagar) föreligger risk för interaktion inte bara vid samtidig medicinering utan också med medicinering efter utsättning av amiodaron. Kombinationer som är kontraindicerade: Kombinationer med följande läkemedel som fölänger QT-intervallet är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) på grund av risken för Torsades de Pointes; T.ex.: - Klass Ia antiarytmika t.ex kinidin, prokainamid och disopyramid - Klass III antiarytmika t.ex. sotalol och bretylium - Intravenöst erytromycin, trimetoprim-sulfa eller pentamidininjektion. - Några antipsykotika t.ex. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, amisulpirid och sertindol. - Litium och tricykliska antidepressiva t.ex. doxepin, maprotilin och amitriptylin. - Vissa antihistaminer t.ex. terfenadin, astemizol och mizolastin. - Antimalariamedel t.ex. kinin, meflokin, klorokin och halofantrin. Kombinationer som inte rekommenderas: Kombinationsterapi med följande läkemedel rekommenderas inte: - Betablockerare och vissa kalciumflödeshämmare (diltiazem och verapamil); potentiering av negativt kronotropa egenskaper och långsam överledning kan uppstå. - Motilitetstimulerande laxermedel som kan orsaka hypokalemi och därmed öka risken för Torsades de Pointes. Andra typer av laxermedel bör användas. Försiktighet rekommenderas: 4

5 Försiktighet rekommenderas vid kombinationsterapi med följande läkemedel vilka kan orsaka hypokalemi och/eller hypomagnesemi t.ex. diuretika, systemiska kortikosteroider, tetrakosaktid och intravenöst amfotericin. Vid hypokalemi bör detta korrigeras och QT-intervallet övervakas. Vid Torsades de Pointes bör inte antiarytmika ges. Pacemaker insätts vid behov och i.v. magnesium kan användas. Orala antikoagulantia: Amiodaronhydroklorid ökar plasmakoncentrationen av orala antikoagulantia (warfarin) genom att inhibera CYP 2C9. Warfarindosen bör därför justeras. En mera frekvent kontroll av protrombintiden såväl under som efter amiodaronbehandling rekommenderas. Digoxin: Administrering av Amiodaron Stragen till en patient som står på digoxin kommer att orsaka en ökning av plasmakoncentrationen av digoxin och således framkalla symtom och tecken som förknippas med höga digoxinnivåer. Klinisk, EKG, och biologisk monitorering rekommenderas och vanligtvis behöver digoxindosen sänkas. En synergistisk effekt på hjärtfrekvensen och atrioventrikulär överledning är också möjlig. Fenytoin: Amiodaronhydroklorid ökar plasmakoncentrationen av fenytoin genom att inhibera CYP 2C9. Fenytoindosen bör reduceras vid tecken på överdosering och plasmanivåerna mätas. Flekainid: Möjlig ökning av flekainid i plasma; genom hämning av CYP 2D6; flekainiddosen bör justeras. Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 3A4: Då sådana läkemedel administreras samtidigt som amiodaronhydroklorid, en CYP3A4 hämmare, kan detta resultera i högre plasmakoncentrationsnivåer vilket kan leda till ökning av ämnenas toxicitet. Cyklosporin: Kombination med amiodaronhydroklorid kan höja cyklosporinnivåerna i plasma. Dosen bör justeras. Fentanyl: Kombination med amiodaronhydroklorid kan höja fentanyls farmakologiska effekt och öka toxicitetsrisken. Andra läkemedel som metaboliseras av CYP 3A4: Lidokain, takrolimus, sildenafil och ergotamin; simvastatin och andra statiner som metaboliseras av CYP 3A4 (ökad risk för muskulär toxicitet). Interaktion med substrat från andra CYP 450 isoenzymer: In vitro studier visar att amiodaron också har kapacitet att inhibera CYP 1A2, CYP 2C19 och CYP 2D6 genom sin huvudmetabolit. Vid samtidig administrering förväntas amiodaron att öka plasmakoncentrationen av sådana läkemedel vars metabolism är beroende av CYP 1A2, CYP 2C19 och CYP2D6. Grapefruktjuice: Grapefruktjuice inhiberar cytokrom P450 3A4 och kan därför öka plasmakoncentrationen av amiodaronhydroklorid. Grapefruktjuice bör undvikas under behandling med amiodaronhydroklorid. Generell anestesi: Försiktighet bör iakttagas då patienter får narkos eller behandlas med höga doser syrgas. Det föreligger vissa bevis för att behandling med amiodaron eventuellt kan öka komplikationsrisken (bradykardi som inte svarar på atropin, hypotension och minskad minutvolym) under narkos. Några få fall andnödssyndrom hos vuxna har observerats vanligen under perioden omedelbart efter kirurgi. En möjlig förklaring är interaktion med en hög syrekoncentration. 5

6 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med amiodaronhydroklorid saknas. Med tanke på amiodaronhydroklorids effekt på fostrets sköldkörtel skall amiodaronhydroklorid användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Produkten kan användas till gravida med livshotande arytmier för moder eller foster. Amning: Amiodaronhydroklorid passerar över i modersmjölk i signifikanta kvantiteter. Om behandling behövs under amningsperioden eller om amiodaronhydroklorid använts under graviditeten bör amningen upphöra. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Några av biverkningarna som nämns i avsnitt 4.8 kan påverka förmågan att köra bil och använda maskiner. Men detta avsnitt är inte relevant eftersom Amiodaron Stragen enbart ges på sjukhus eller inom akutvården 4.8 Biverkningar Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Organsystem Vanliga (>1/100, <1/10) Sällsynta (>1/10 000, < 1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från Immunsystemet Endokrina systemet: Psykiska störningar: Centrala och perifera nervsystemet Ögon Hjärtat Bradykardi, i allmänhet måttlig Hjälpämnet bensylalkohol kan orsaka överkänslighetsreaktioner 6 tillgängliga data) Anafylaktisk chock Hypotyreos inklusive myxödemkoma, hypertyreos inklusive tyreotoxikos, inadekvat ADHsekretion (SIADH, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) Delirium (inklusive förvirring) Benign intrakraniell hypertoni (pseudotumor cerebri), huvudvärk Optikusneuropati/- neurit (se avsnitt 4.4). Uttalad bradykardi, sinusarrest som kräver att behandlingen avbryts, speciellt hos patienter med sinusnoddysfunktion och/eller hos äldre patienter. Ny eller förvärrad arytmi,

7 Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Sänkning av blodtrycket, vanligtvis måttlig och övergående. Fall av svår hypotension eller kollaps har rapporterats till följd av överdosering eller en för snabb injektion eksem Reaktioner från injektionsstället så som smärta, erytem, 7 ibland följt av hjärtstillestånd. Interstitiell pneumonit. Svåra respiratoriska komplikationer (andnödssyndrom hos vuxna) ibland med dödlig utgång. Bronkospasm och/eller apné vid svår respirationssvikt, speciellt hos astmapatienter. Illamående Pankreatit (akut) Isolerad förhöjning av serumtransaminaser som vanligen är måttlig (1,5 till 3 gånger normal nivå) i början av behandlingen. Värdena kan normaliseras vid dosreduktion eller till och med spontant. Akut leverpåverkan med höga serumtransaminaser och/eller ikterus, inkluderande leversvikt, ibland med dödlig utgång. Svettning Allvarliga hudreaktioner som toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnsons syndrom, bullös dermatit, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) Ryggsmärtor

8 ödem, nekros, extravasation, infiltration, inflammation, induration, tromboflebit, flebit, cellulit, infektion, pigmentförändringar Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala ( ). 4.9 Överdosering Viss information gällande akut överdosering med amiodaronhydroklorid finns tillgänglig. Några fall med sinusbradykardi, hjärtblock, attacker av ventrikulär takykardi, Torsades de Pointes, cirkulationssvikt och leverskada har rapporterats. Symtom: Yrsel, huvudvärk, AV block, bradykardi, arytmier, hjärtinsufficiens, blodtrycksfall, illamående och kräkning (se också avsnitt 4.8). Behandling: I händelse av överdosering bör behandlingen bli symtomatisk, med tillägg av generellt stödjande behandling. Patienten skall övervakas och om bradykardi inträffar kan betastimulerare eller glukagon ges. Spontant övergående attacker av ventrikulär takykardi kan också uppträda. På grund av amiodaronhydroklorids farmakokinetik rekommenderas adekvat och förlängd uppföljning av patienten särskilt med avseende på hjärtstatus. Vid misstanke om överdosering måste infusionen avbrytas omedelbart. Vare sig amiodaronhydroklorid eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antiarytmika (klass III) ATC-kod C01B D01 Amiodaron är ett di-jodbenzofuranderivat och klassificeras som ett klass III antiarytmiskt medel genom sin förmåga att förlänga aktionspotentialen i både atriala och ventrikulära myocyter genom hämning av K + kanalerna (i huvudsak både den snabba och den långsamma komponenten av den sena utåtriktade K + strömmen, respektive I Kr och I Ks ). Således förlängs aktionspotentialens refraktärperiod som leder till depression av ektopier och re-entry arytmier och till förlängning av QT c intervallet i EKG. Dessutom blockerar amiodaron hjärtats Na + strömmar (klass I effekt) och Ca 2+ strömmar (klass IV effekt). Den senare kan leda till förlångsammad ledning genom sinoatriala och atriventrikulära noder. Vid långtidsadministrering tycks amiodaron också blockera jonkanalerna från det endoplasmatiska retikulumet till plasmamembranet i det kardiella myocyterna. Dessa effekter kan bidra till amiodarons kardioelektrofysiologiska effekter vid långtidsanvändning. Vidare är amiodaron en icke-kompetetiv antagonist av såväl ß som α-adrenoceptorer och har därför hemodynamiska effekter; dilatation av koronarartärer och perifer vasodilatation som leder till reduktion av systemiskt blodtryck. Negativ inotrop, negativ kronotrop och negativ dromotrop effekt tycks induceras av 8

9 amiodarons ß-adrenerga antagonistiska effekter. Amiodaron är en potent hämmare av jodtyronin-5 monodeiodinase aktivitet (det huvudsakliga T4-T3 omvandlande enzymet). Några av amiodarons effekter är jämförbara med hypotyroidism vilket kan bero på blockering av tyroideahormonsyntesen. Hos råttor har ökning av tyroideastimulerande hormonet (TSH) i serum, tyroxin (T4) och revers trijodotyronin (rt3) och minskning av serumtrijodotyronin (T3) observerats som resultat av dejodinering av T4 till T3. Amiodarons antityroida effekt kan bidra till dess hjärtelektrofysiologiska effekter. Huvudmetaboliten desetylamiodaron har hjärtelektrofysiologiska effekter liknande urspungsföreningen. Pediatrisk population: Inga kontrollerade pediatriska studier har utförts. I publicerade studier har säkerheten av amiodaron utvärderats på 1118 pediatriska patienter med olika slags arytmier. Följande doser användes i pediatriska kliniska prövningar. Orala - Laddningsdos: 10 till 20 mg/kg/dag i 7 till 10 dagar (eller 500 mg/m 2 /dag om uttryckt per kvadratmeter). - Underhållsdos: den minimala effektiva dosen ska användas, i enlighet med den individuella responsen. Det kan variera mellan 5 till 10 mg/kg/dag (eller 250 mg/m 2 /dag om uttryckt per kvadratmeter). Intravenösa - Laddningsdos: 5 mg/kg kroppsvikt i 20 minuter till 2 timmar. - Underhållsdos: 10 till 15 mg/kg/dag från bara få timmar till flera dagar. Om nödvändigt kan oral terapi initieras samtidigt med den vanliga laddningsdosen. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Amiodaronhydroklorids farmakokinetik är ovanlig och komplex och har inte blivit fullt förklarad. Absorptionen efter oral tillförsel är variabel och kan förlängas genom enterohepatisk cirkulation. Huvudmetaboliten är desetylamiodaron. Amiodaron har hög proteinbindning (>95 %). Utsöndringen via njurarna är minimal och elimination sker huvudsakligen via avföringen. En studie med både friska försökspersoner och patienter där amiodaronhydroklorid administrerades intravenöst visade att distributionsvolymen och blodclearance, beräknade med hjälp av en tvåkompartmentmodell, var liknande i båda grupperna. Eliminationen av amiodaronhydroklorid efter intravenös injektion tycks vara biexponential med en distributionsfas som varar ungefär 4 timmar. Den mycket höga distributionsvolymen i kombination med den relativt låga volymen i det centrala kompartmentet tyder på utbredd vävnadsdistribution. En intravenös bolusinjektion på 400 mg gav ett terminalt T ½ på ungefär 11 timmar. Pediatrisk population: Inga kontrollerade pediatriska studier har utförts. I de begränsade publicerade data som finns tillgängliga i pediatriska patienter, märktes inga skillnader jämfört med vuxna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I långtidstoxicitetsstudier har amiodaron orsakat lungskador (fibros, fosfolipidos; hos hamster, råtta och hund) såväl som CNS-skador (hos råttor). Lungskadorna tycks främst ha orsakats av oxidativ stress och fria radikaler. Dessutom har amiodaron orsakat leverskada hos råtta. Påverkan av amiodaron på serumlipider kan indirekt vara följden av förändrade koncentrationer av tyreoideahormoner i plasma. Amiodaron är en markant fototoxisk substans. Det finns bevis på att UV-strålning i närvaro av amiodaron kan orsaka cytotoxiskt aktiva fria radikaler. Detta kanske inte enbart leder till akuta fototoxiska reaktioner utan också till skador på DNA (fotomutagenitet) och påföljande fotokarcinogena effekter. Fram till nu har dessa potentiellt allvarliga biverkningar inte undersökts experimentellt. Således är amiodarons fotomutagena och fotokarcinogena effekter inte kända. I en 2-9

10 årig karcinogenicitetsstudie på råtta orsakade amiodaron follikulära tumörer i sköldkörteln (adenom och/eller karcinom) i en ökad omfattning hos båda könen vid kliniskt relevant exponering. Mutagenicitetresultatet var negativt, vilket tyder på att en epigen mekanism snarare än en genotoxisk mekanism är verksam vid den här typen av tumörinduktion. Vid studie på mus observerades inga karcinom, men en dosberoende follikulär hyperplasi i sköldkörteln konstaterades. Dessa effekter på sköldkörteln hos råtta och mus beror sannolikt på amiodarons effekt på syntesen och/eller frigörandet av sköldkörtelhormoner. Dessa fynd har låg relevans för människa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Bensylalkohol Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor Saltsyra (ph-justering) Natriumhydroxid (ph-justering) 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Amiodaron Stragen är inkompatibel med saltlösningar och bör administreras enbart löst i 5% glukoslösning. Lösning som innehåller mindre än 300 mg (två ampuller) Amiodaron Stragen i 500 ml 5% glukos är instabila och bör inte användas. Följande aktiva substanser eller lösningar för beredning/spädning eller utrustning/hjälpmedel bör inte administreras samtidigt: Vid användning av administreringsutrustning eller hjälpmedel som innehåller plastmaterial som DEHP (di-2-etylhexylftalat) i närvaro av amiodaronhydroklorid kan DEHP läcka ut. För att minska patientexponeringen för DEHP skall den färdiga amiodaronhydrokloridlösningen administreras genom administreringsset som inte innehåller DEHP. 6.3 Hållbarhet 2 år. Färdigberedd/utspädd lösning: Efter spädning i 5 % glukos har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning visats för 36 timmar vid 25 ºC, vid ljusexponering. Från mikrobiologisk synpunkt skall den spädda lösningen användas omedelbart annars ligger ansvaret för förvaringstid och förvaringsvillkor före användning på användaren och skall normalt inte överstiga 24 timmar vid 2-8 ºC såvida inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (vid 2 8 ºC). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. För förvaringsanvisningar för färdigberedd/utspädd produkt, se avsnitt Förpackningstyp och innehåll Genomskinliga ampuller av typ I glas, som innehåller 3 ml lösning. Förpackningsstorlek: 5 x 1 ampull, 10 x 1 ampull Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 10

11 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Endast för engångsbruk. Ej använd lösning skall kasseras. Spädningen skall göras under aseptiska förhållanden. Lösningen skall inspekteras visuellt före administrering med avseende på partiklar och missfärgning. Lösningen skall endast användas om den är klar och partikelfri. Lösningar som innehåller mindre än 300 mg amiodaron (två ampuller) i 500 ml glukos är inte stabila och får inte användas. Det bör också betonas att inga andra ämnen får blandas i amiodaroninfusionslösningar. Amiodaron Stragen bör administreras enbart i 5% glukoslösning. Amiodaron Stragen får inte blandas med andra läkemedel i samma spruta. Intravenös infusion: Den kalkylerade dosen späds med 250 ml 5% glukos. Se avsnitt 4.2 Intravenös injektion: mg (motsvarande 3-6 ml Amiodaron Stragen) späds med ml 5% glukos. Se avsnitt 4.2 Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C 3400 Hillerød Danmark 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN