PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Ciprofloxacin Bluefish 250 mg tablett, 500 mg tablett och 750 mg tablett

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Ciprofloxacin Bluefish 250 mg tablett, 500 mg tablett och 750 mg tablett 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En filmdragerad tablett innehåller ciprofloxacinhydroklorid motsvarande 250 mg, 500 mg respektive 750 mg ciprofloxacin. En fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. 250 mg: Vita till benvita, runda, filmdragerade tabletter med en skåra på ena sidan och präglade med F, 23 på båda sidor om en skåra på den andra sidan. 500 mg: Vita till benvita, kapselformade, filmdragerade tabletter med en skåra på ena sidan och präglade med F 22 på den andra sidan. 750 mg: Vita till benvita, kapselformade, filmdragerade tabletter präglade med C på ena sidan och 93 på den andra sidan. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna: Övre och komplicerad nedre urinvägsinfektion. Prostatit. Urogenitala infektioner orsakade av gonokocker. Akut exacerbation av kronisk bronkit. Pneumoni orsakad av aeroba gramnegativa bakterier. Infektioner hos immunsupprimerade patienter. Allvarliga infektioner med aeroba gramnegativa bakterier i hud, mjukdelar och skelett. Svåra bakteriella enteriter. Septikemi orsakad av aeroba gramnegativa bakterier. Till personer med grundsjukdomar som kan förvärras av gastrointestinala infektioner kan ciprofloxacin ges som profylax vid resa till länder med hög risk för bakteriella enteriter. Profylax mot infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier hos immunsupprimerade patienter med svår neutropeni. Profylax vid meningokocksjukdom. Akut pulmonell exacerbation vid cystisk fibros i samband med infektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa hos barn, 5-17 år. Post-expositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax för vuxna och barn: Minska risken 1

2 för insjuknande eller mildra förloppet av sjukdomen som följs av inandning av Bacillus anthracis. Barn och ungdomar: Ciprofloxacin Bluefish kan användas som andra och tredje linjens behandling för komplicerade urinvägsinfektioner och pyelonefrit hos barn och ungdomar mellan 1-17 år och för behandling av akut pulmonell exacerbation av cystisk fibros i samband med infektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa hos barn och ungdomar 5-17 år. Användningen av Ciprofloxacin Bluefish till pediatriska patienter med komplicerade urinvägsinfektioner och pyelonefrit skall begränsas till infektioner orsakade av organismer för vilka Ciprofloxacin Bluefish är förstahandsval, baserat på resultat från antibakteriell känslighetstest. Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av allvarliga infektioner hos barn och ungdomar och efter noggrann nytta/risk bedömning beroende på risk för biverkningar relaterade till leder och/eller kringliggande vävnader hos denna patientgrupp (se 4.4 och 5.1). Post-expositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax för barn och profylax vid meningokocksjukdom, se avsnitt 4.2. Hänsyn skall tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibiotika 4.2 Dosering och administreringssätt Vuxna: Indikation Övre och nedre urinvägsinfektion Peroral dosering Nedre komplicerade och övre urinvägsinfektioner mg x 2 Prostatit 500 mg x 2 Genitala infektioner orsakade av gonokocker 500 mg (engångsdos) Akut exacerbation av kronisk bronkit 500 mg x 2 Pneumoni orsakad av aeroba gramnegativa bakterier 500 mg x 2 Infektioner hos immunsupprimerade patienter - Behandling mg x 2 - Profylax mg x 2 Allvarliga infektioner med aeroba gramnegativa bakterier i hud, mjukdelar och skelett Svåra bakteriella enteriter mg x 2 - Behandling 500 mg x 2 - Profylax 500 mg x 1 Septikemi orsakad av aeroba gramnegativa bakterier mg x 2 Profylax vid meningokocksjukdom - Vuxna och barn >20 kg 500 mg (engångsdos) 2

3 Post-expositionsprofylax vid misstänkt pulmonell antrax Vuxna: 500 mg x 2 Dosering till vuxna med nedsatt njurfunktion är oförändrad vid låga doser beroende på en kompensatorisk ökning av den transintestinala eliminationen. Vid högre doser väljs doseringen med hänsyn dels till infektionens svårighetsgrad, och dessutom efter beräknat kreatininclearance eller serumkreatinin enligt följande tabell: Kreatininclearance ml/min/1,73m (serumkreatinin μmol/l) 30 (serumkreatinin > 175 μmol/l) 30 + hemodialys (serumkreatinin >175 mikromol/l) 30 + CAPD (serumkreatinin >175 mikromol/l) Rekommenderad ändring av dosering Doser 750 mg x 2 bör sänkas till 500 mg x 2. Doser 500 mg x 2 bör sänkas till 500 mg x 1. Doser 500 mg x 2 bör sänkas till 500 mg x 1. På dialysdagen skall Ciprofloxacin Bluefish ges efter dialys. Doser 500 mg x 2 bör sänkas till 500 mg x 1. Äldre patienter bör ges så låg dos som möjligt, och doseringen bör väljas med hänsyn till infektionens svårighetsgrad och dessutom efter beräknat kreatininclearance. Barn och ungdomar: Cystisk fibros: Kliniska och farmakokinetiska data stödjer användningen av ciprofloxacin för pediatriska cystisk fibrospatienter (5-17 år) med akut pulmonell exacerbation med infektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa. Oral dos 20 mg/kg 2 gånger dagligen (högsta dagliga dos 1500 mg) eller 10 mg/kg intravenöst 3 gånger dagligen (högsta dagliga dos 1200 mg). Vid behandling av akut pulmonell exacerbation hos barn med cystisk fibros bör, för att minska risken för resistensutveckling, kombinationsterapi med annat antibiotikum verksamt mot P. aeruginosa övervägas. Likaså rekommenderas växelbruk mellan olika antipseudomonala medel vid upprepade behandlingskurer. Långtidsbehandling med Ciprofloxacin Bluefish i monoterapi bör undvikas. Komplicerade urinvägsinfektioner och pyelonefrit: Vid komplicerade urinvägsinfektioner eller pyelonefrit är dosen 6-10 mg/kg intravenöst var 8:e timme med högst 400 mg per dos eller mg oralt var 12:e timme med högst 750 mg per dos. Profylax vid meningokocksjukdom Barn >20 kg: 500 mg (engångsdos). Barn <20 kg: 250 mg (engångsdos), alternativt 20 mg/kg (engångsdos). Post expositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax: Oral administration: 15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. Högsta dos 500 mg skall ej överskridas (högsta dygnsdos peroralt är 1000 mg). Doseringen för barn med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte studerats. 3

4 Behandlingstid Vanlig behandlingstid vid nedre luftvägsinfektioner är 10 dagar. Vid behandling av infektioner hos immunsupprimerade patienter rekommenderas kombination med annat antibiotikum vid misstänkt eller verifierad grampositiv infektion. För komplicerade urinvägsinfektioner eller pyelonefrit är behandlingstiden dagar. För akut pulmonell exacerbation av cystisk fibros orsakad av P. aeruginosa infektion är behandlingstiden för barn (5-17 år) dagar. Den totala behandlingstiden vid post-expositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax med ciprofloxacin intravenöst eller oralt är 60 dagar. Behandlingen skall påbörjas så snart som möjligt efter misstänkt eller bekräftad exponering. Detta gäller för både barn och vuxna. Behandlingskontroll: Vid samtidig behandling med teofyllin bör teofyllinhalterna i plasma följas. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot ciprofloxacin och kemiskt besläktade substanser såsom andra kinoloner eller mot något hjälpämne. Patienter med tidigare tendinit och/eller senruptur med misstänkt samband med kinolonbehandling. Samtidig administrering av ciprofloxacin och tizanidin är kontraindicerat eftersom en oönskad ökad serumkoncentration av tizanidin kan leda till kliniskt relevanta tizanidinorsakade biverkningar (hypotension, somnolens, dåsighet). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Pediatrisk användning: Det har visats att ciprofloxacin kan orsaka artropati i viktbärande leder under tillväxtfasen på djur. Säkerhetsdata från en randomiserad dubbel-blind studie rörande användning av ciprofloxacin på barn (ciprofloxacin: n = 335, medelålder = 6,3 år; jämförande läkemedel: n = 349, medelålder = 6,2 år; åldersfördelning = 1 till 17 år) visar förekomst av misstänkt läkemedelsrelaterad artropati (bedömda från led-relaterade kliniska tecken och symtom) efter behandlingsdag 42 var 7,2% respektive 4,6%. Likaså var förekomsten av läkemedelsrelaterad artropati 9,0% respektive 5,7% vid ettårsuppföljningen. Skillnaderna i förekomsten av misstänkt läkemedelsrelaterad artopati mellan de olika grupperna mätt över tiden var inte statistiskt signifikanta. Behandling skall bara initieras efter noggrann nytta/risk värdering, beroende på risk för biverkningar relaterade till leder och kringliggande vävnader. Användningen av ciprofloxacin för andra indikationer än behandling av akut pulmonell exacerbation vid cystisk fibros orsakad av P. aeroginosa infektion (barn 5-17 år), komplicerade urinvägsinfektioner och pyelonefrit (barn mellan 1-17 år) och för postexpositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax har inte värderats i kliniska studier och den kliniska erfarenheten är begränsad. Användningen av ciprofloxacin skall följa de officiella riktlinjerna. Cytochrom P450: Ciprofloxacin är en hämmare av CYP1A2. Försiktighet skall iakttas när andra läkemedel med samma metaboliseringsväg administreras samtidigt (t ex teofyllin, 4

5 koffein, klozapin, takrin, ropinirol, duloxetin). Specifika läkemedelrelaterade biverkningar som kan associeras med förhöjda plasmakoncentrationer kan uppträda (se även avsnitt 4.5). Patienter som tar substanser som metaboliseras av CYP1A2 samtidigt med ciprofloxacin bör därför noga övervakas för att upptäcka kliniska symtom på överdos, och bestämning av serumkoncentrationer, särskilt teofyllin, kan vara nödvändigt. Försiktighet bör iakttagas hos patienter med epilepsi eller nedsatt CNS-funktion (t ex sänkt kramptröskel, anamnes på ökad krampbenägenhet, minskat cerebralt blodflöde, slaganfall eller annan förändrad CNS-funktion) p.g.a. att dessa patienter löper ökad risk för eventuella centralnervösa biverkningar. I vissa fall har CNS-reaktioner uppträtt redan efter första dosen av ciprofloxacin. I sällsynta fall kan patienter med depression eller psykos löpa ökad risk för att skada sig själva. I dessa fall skall behandlingen avbrytas och läkare kontaktas omedelbart. I vissa fall har överkänslighet och allergiska reaktioner inträffat redan i samband med det första administreringstillfället. Anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner kan i mycket sällsynta fall utvecklas till livshotande chock, i vissa fall efter det första administreringstillfället. I dessa fall skall ciprofloxacinbehandlingen avslutas och lämplig behandling initieras. Vid tecken på seninflammation (smärtande svullnad) skall ciprofloxacin utsättas, fysiska aktiviteter undvikas och läkare kontaktas. Senruptur (framför allt av hälsenan) har rapporterats, framför allt hos äldre patienter som tidigare behandlats med kortikosteroider (se 4.3 Kontraindikationer). Allvarlig och ihållande diarré under eller efter behandling kan maskera allvarlig tarmsjukdom (livshotande pseudo-membranös kolit med möjlig dödlig utgång).i denna situation skall ciprofloxacin utsättas och lämplig åtgärd vidtas omedelbart. Läkemedel som hämmar peristaltiken är kontraindicerade. Ciprofloxacin har visat sig kunna orsaka ljuskänslighetsreaktioner. Dessa patienter bör undvika långvarig exponering för solljus eller UV-ljus. Behandling med ciprofloxacin skall avslutas om tecken på ljuskänslighet uppträder. Hjärtat: Mycket sällsynta fall av QT-förlängning finns rapporterat vid behandling med ciprofloxacin (se avsnitt 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid behandling av patienter med risk att drabbas av Torsades de Pointes. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Ciprofloxacin interagerar med: Antacida, järn, sukralfat, zink, kalcium Läkemedel innehållande eller mineraltillskott som innehåller bi- eller trivalenta katjoner (t.ex. kalcium, magnesium, aluminium, järn, zink), såsom sukralfat, antacida och didanosintabletter, bildar chelatkomplex med oralt ciprofloxacin, varvid dess absorption minskar med risk för utebliven kemoterapeutisk effekt. Ciprofloxacin bör ges antingen 1-2 timmar före eller minst 4 timmar efter dessa preparat. 5

6 Denna restriktion gäller inte antacida som tillhör gruppen H 2 receptor-blockerande medel. Probenecid Probenecid påverkar den renala sekretionen av ciprofloxacin. Samtidig administrering av probenecid och ciprofloxacin ökar serumkoncentrationerna av ciprofloxacin. Metoklopramid Metoklopramid påskyndar adsorptionen av ciprofloxacin(oral) vilket resulterar i en kortare tid för att uppnå högsta plasmakoncentration. Ingen påverkan på ciprofloxacins biotillgänglighet har iakttagits. Omeprazol Samtidig administration av ciprofloxacin och omeprazol ger något reducerad Cmax och AUC för ciprofloxacin vilket bedöms sakna klinisk betydelse. CYP1A2 Ciprofloxacin hämmar enzymet CYP1A2 och kan därför medföra förhöjda serumkoncetrationer av substanser som metaboliseras av detta enzym (t ex teofyllin, koffein, klozapin, takrin, ropirinol, duloxetin, tizanidin - se specifik information nedan). Patienter som tar läkemedl som metaboliseras av CYP1A2 samtidigt med ciprofloxacin bör därför noga övervakas för att upptäcka kliniska symtom på överdos, och bestämning av serumkoncentrationer, särkilt av teofyllin, kan vara nödvändigt. Tizanidin Vid samtidig administrering av ciprofloxacin och tizanidin observerades en 10 faldig (mellan 6 och 24-faldig) ökning av tizanidins AUC och en 7-faldig (mellan 4 och 21-faldig) ökning av tizanidins Cmax vilket förstärkte den blodtryckssänkande och sederande effekten. Tizanidin skall inte ges samtidigt med ciprofloxacin (se även avsnitt 4.3). Diazepam Behandling med ciprofloxacin leder till minskad förmåga att metabolisera diazepam givet i.v. Methotrexat Renal tubulär transport av methotrexat kan hämmas vid samtidig administration av ciprofloxacin. Detta kan medföra ökade plasmanivåer av methotrexat, vilket kan leda till en ökad risk för methotrexat-relaterade toxiska reaktioner. Patienter som behandlas med methotrexat skall därför noga följas vid samtidig ciprofloxacinbehandling. Ciklosporin En övergående ökning av serumkreatininkoncentrationen har observerats när ciprofloxacin och ciklosporin gavs samtidigt. Det är därför nödvändigt att kontrollera koncentrationen av serumkreatinin på dessa patienter (två gånger i veckan). Warfarin Samtidig administrering av ciprofloxacin och warfarin kan öka effekten av warfarin. Glibenklamid I vissa fall kan samtidig administrering av ciprofloxacin och glibenklamid öka effekten av glibenklamid (hypoglykemi). 6

7 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är begränsad. I teratologistudier med kinoloner har varierande embryo/fostertoxisk effekt iakttagits. Kinoloner har visat sig kunna orsaka degeneration av ledbrosk hos växande djur. Denna effekt har dock ej rapporterats ske under fosterutvecklingen. Under graviditet bör därför, tills ytterligare erfarenheter föreligger, Ciprofloxacin Bluefish först ges efter särskilt övervägande. Amning: Ciprofloxacin passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapevtiska doser. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Även när läkemedlet tas i exakt föreskrivna doser kan reaktionsförmågan påverkas så att förmågan att framföra fordon och använda maskiner försämras. 4.8 Biverkningar Biverkningar har rapporterats hos 5-14 % av patienter som använder ciprofloxacin. De vanligaste biverkningarna är gastrointestinala besvär och påverkan på centrala nervsystemet. Biverkningar baserade på kliniska prövningar med ciprofloxacin (oralt, parenteralt) indelade efter frekvenser, redovisas nedan (totalt n=51721, data fram till: 15 maj 2005). Beräknade biverkningsfrekvenser rangordnas enligt följande: Vanliga (>1/100, <1/10), Mindre vanliga (>1/1000, <1/100), Sällsynta (>1/10000, <1/1000), Mycket sällsynta (<1/10000). Allmänna symtom Sällsynta: ödem och ökad svettning Mindre vanlig: ospecifik smärta, sjukdomskänsla och feber Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Sällsynt: dyspene (inklusive astmatiskt tillstånd) Blodet och lymfsystemet Mycket sällsynt: hemolytisk anemi, agranulocytos, pancytopeni (livshotande), benmärgsdepression Sällsynt: leukopeni, anemi, neutropeni, luekocytos, trombocytopeni, trombocytemi Blodkärl Mycket sällsynt: vaskulit Sällsynt: vasodilatation, hypotension, svimmning Centrala och perifera nervsystemet Mycket sällsynta: migrän, försämrad koordinationsförmåga, förändrat luktsinne Sällsynta: par- och dysestesi, hypoestesi, tremor, kramper, yrsel 7

8 Mindre vanlig: huvudvärk, ostadighet, sömnstörningar, smakförändringar Hud och subkutan vävnad Mycket sällsynt: petekier, erythema multiforme minor Sällsynt: ljuskänslighetsreaktioner, ospecifik sveda Mindre vanliga: hudutslag, pruritus, urtikaria Hjärta Sällsynt: Takykardi Immunsystemet Mycket sällsynt: anafylaktisk reaktion, anafylaktisk shock (livshotande), reaktion liknande serumsjuka Sällsynt: allergisk reaktion, allergiskt ödem/angioödem Infektioner och infestationer Sällsynt: antibiotika associerad kolit(i mycket sällsynta fall möjligen dödlig utgång) Mindre vanlig: candidainfektion Lever och gallvägar Mycket sällsynt: levernekros (i mycket sällsynta fall övergång till livshotande leversvikt) Sällsynt: övergång nedsatt leverfunktion, gulsot, hepatit (ej infektiös) Mindre vanlig: övergång förhöjda transaminasvärden, förhöjt bilirubin Mag-tarmkanalen Mycket sällsynt: Pankreatit Mindre vanlig: kräkning, smärta i magtarmkanalen och buken, dypepsi, flatulens Vanlig: illamående, diarré Metabolism och nutrition Sällsynt: hyperglykemi Mindre vanlig: anorexi Muskuloskeletala systemet och bindväv Mycket sällsynt: muskelsvaghet, tendonit, senruptur (främst hälsenan) Sällsynt: myalgi, artit, ökad muskeltonus och kramper Mindre vanlig: artralgi Njurar och urinvägar Sällsynt: njursvikt, hematuri, kristalluri, tubulointerstitial nephritis Mindre vanlig: nedsatt njurfunktion 8

9 Psykiska störningar Mycket sällsynt: psykotisk reaktion Sällsynt: förvirring och disorientering, oro, onormala drömmar, depression, hallucinationer Mindre vanlig: psykomotorisk hyperaktivitet/agitation Undersökningar Sällsynt: onormal protrombinnivå, förhöjt amylas Mindre vanlig: övergående förhöjning av alkaliska fosfatasvärdet Ögon Mycket sällsynt: förvrängt färgseende Sällsynt: synrubbningar Öron och balansorgan Mycket sällsynt: nedsatt hörsel Sällsynt: tinnitus, övergående Svampöverväxt i munhåla och underliv kan förekomma. Barn och ungdomar: Förekomsten av artropati vilket nämnts ovan hänvisar till data som erhållits från studier på vuxna. För barn är artropati rapporterat som vanligt förekommande (Se även 4.4 Varningar och Försiktighet). 4.9 Överdosering Reversibel njurtoxicitet har rapporterats i några fall efter akut peroral överdosering. 12 g till 16-åring gav lindrig intoxikation. 10 g, 18 g respektive 21 g till vuxna har rapporterats orsaka akut njursvikt. Förutom sedvanlig akutbehandling rekommenderas därför kontroll av njurfunktionen och administrering av antacida innehållande magnesium eller kalcium som minskar absorptionen av ciprofloxacin. Vid hemodialys eller peritonealdialys elimineras endast en mindre mängd (<10%) ciprofloxacin. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella kinolonderivat, ATC-kod: J01M A02 Verkningsmekanism Ciprofloxacin är ett fluorokinolon-antibiotikum och verkar på de bakteriella enzymerna DNA-gyras och topoisomeras IV, vilka behövs för bakteriell DNA replikering, transkription och rekombination. Resistensmekanism In vitro studier har visat att resistens mot ciprofloxacin vanligtvis är beroende på mutationer i bakteriella topoisomeraser. Resistens utvecklas oftast långsamt och gradvis ( multiple-step 9

10 type). Korsresistens mellan fluorokinoloner kan uppstå när resistensmekanismen orsakas av mutationer i bakteriella gyraser. Enstaka mutationer behöver dock inte resultera i klinisk resistens, medan multipla mutationer oftast resulterar i klinisk resistens mot alla aktiva substanser inom klassen. Impermeabilitet och/eller resistens påverkande effluxpumpmekanismen för en aktiv substans kan ha olika effekter på känsligheten för fluorokinoloner, beroende på fysiokemiska egenskaper hos olika aktiva substanser inom klassen och affiniteten till transportsystemet hos varje aktiv substans. Plasmidmedierad resistens kodad via qnr-gener har rapporterats. Resistensmekanismer som inaktiverar penicilliner, cefalosporiner, aminoglycosider, makrolider och tetracykliner påverkar inte ciprofloxacins antibakteriella aktivitet. Brytpunkter för ciprofloxacin enligt EUCAST (juni 2006) Organism Känsliga (mg/l) Resistenta (mg/l) Enterobacteriaceae <0,5 >1 Pseudomonas <0,5 >1 Staphylococcus 1 <1 >1 Streptovovvus pneumoniae 2 <0,125 >2 Haemophilus influenzae och Moraxella catarrhalis <0,5 >0,5 Neisseria gonorrhoeae <0,03 >0,06 Ej artrelaterde brytpunkter 3 <0,5 >1 1. Staphylococcus spp. brytpunkter för ciprofloxacin relateras till högdosterapi. 2. Streptococcus pneumoniae vild-typ S. pneumoniae anses inte känsliga mot ciprofloxacin och är därför inte kategoriserade som intermediära. 3. Ej artrelaterade brytpunkter har fastställt huvudsakligen genom PK/PD data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. De skall endast användas för arter som inte har fått en artspecifik brytpunkt och för de arter där känslighetstester inte rekommenderas. 10

11 Förekomsten av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information avseende resistenssituationen är önskvärd, framför allt vid behandling av allvarliga infektioner. Expertråd bör inhämtas när den lokala förekomsten av resistens ärsådan att nyttan av läkemedlet vid vissa infektioner kan ifrågasättas. Indelning av relevanta arter efter ciprofloxacins känslighet. Vanligen känsliga arter Aeroba grampositiva mikroorganismer Bacillus anthracis Aeroba gramnegativa mikroorganismer Citrobacter freundii * Haemophilius influenzae * Moraxella catarrhalis * Shigella spp Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem Aeroba grampositiva mikroorganismer Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible) * Streptococcus pneumoniae * Aeroba gramnegativa mikroorganismer Burkholderia cepacia + Campylobacter spp.+* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii +* Neisseria gonorrhoeae * Proteus mirabilis +* Proteus vulgaris * Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa +* Pseudomonas fluorescens + Salmonella spp. * Serratia marcescens +* Organismer med nedärvd resistens Aeroba grampositiva mikroorganismer Staphylococcus aureus (methicillin-resistent) Aeroba gramnegativa mikroorganismer Stenotrophomonas maltophilia Anaeroba mikroorganismer Bacteroides spp. Clostridium difficile * *Klinisk effekt har visats för känsliga isolat i godkända kliniska indikationer. + Resistensgrad > 10% i de flesta EU-länder Tilläggsinformation Post-expositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax Uppnådda serumkoncentrationer av ciprofloxacin hos människa (5.2 Farmakokinetiska egenskaper) används som surrogatmått, som med rimlig sannolikhet anses förutsäga den kliniska nyttan och utgör grunden för denna indikation. De genomsnittliga serumkoncentrationer av ciprofloxacin som kopplats till statistiskt signifikant förbättrad 11

12 överlevnad i en modell för post expositions profylax vid misstänkt pulmonell antrax på rhesusapor uppnås eller överskrides hos vuxna patienter och barn som får oral eller intravenös behandling med ciprofloxacin (se 4.2 Dosering och administrationssätt). Säkerhetsdata vid långtidsbehandling med ciprofloxacin till barn, som även inkluderar effekter på broskbildningen, är begränsad (för mer information, se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). En placebokontrollerad djurstudie på rhesus-apor som exponerats för en genomsnittlig inhalerad dos av B. anthracis på 11 LD50 (~5,5 x 10 5 ) sporer (spriding 5-30 LD50) har genomförts. Den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den antrax-stam som användes i denna studie var för ciprofloxacin 0,08 μg/ml. Hos de djur som studerades, var de genomsnittliga serumkoncentrationerna av ciprofloxacin som uppnåddes vid förväntad Tmax (en timme efter given dosen) mellan 0,98 och 1,69 μg/ml, efter peroral dosering till steady state. De genomsnittliga lägsta koncentrationerna vid steady-state, uppmätt 12 timmar efter given, dos var mellan 0,12 och 0,19 μg/ml. Hos de djur som erhöll en 30-dagarsbehandling med peroralt ciprofloxacin, med början 24 timmar efter exponering, var dödligheten orsakad av antrax signifikant lägre (1/9), jämfört med placebogruppen (9/10) (p=0,001). Djuret i ciproxingruppen som avled av antrax, gjorde detta efter fullföljd 30-dagarsbehandling. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorptionen av ciprofloxacin är snabb och den absoluta biotillgängligheten är ca 70-80%. Serumkoncentrationerna ökar proportionellt med dosen och maximala koncentrationer uppnås efter 1-2 timmar. Genomsnittlig maximal serumkoncentration är ca 1,2 mg/l (vid dosen 250 mg), 2,4 mg/l (vid dosen 500 mg), 4,3 mg/l (vid dosen 750 mg) och 5,4 mg/l (vid dosen 1000 mg). Halveringstiden för ciprofloxacin är ca 4 timmar vid normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion förlängs halveringstiden (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Den genomsnittliga lägsta serumkoncentrationen vid steady-state är 0,2 mg/l. Plasmaproteinbindningen är 20-40% och den skenbara distributionsvolymen är 2-3 l/kg. Ciprofloxacin distribueras till de flesta vävnader och kroppsvätskor. Vävnadskoncentrationen överstiger ofta serumkonscentrationen, särskilt i parenkymatösa organ och muskelvävnad samt dessutom i galla och prostatasekret. Undersökningar har visat att de intracellulära koncentrationerna av ciprofloxacin överstiger serumkoncentrationerna. Koncentrationerna i lymfa och extracellulärvätska ligger nära serumkoncentrationerna. Lägre, men adekvata, koncentrationer har kunnat påvisas i saliv, nasalsekret, sputum, peritonealvätska samt i hud, brosk och benvävnad. Vid intakta meninger är koncentrationerna i cerebrospinalvätska <10% av serumkoncentrationerna, vid inflammerade meninger är de högre. Ca 40-50% av en oral dos utsöndras oförändrad i urinen genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Ciprofloxacin utsöndras så gott som fullständigt inom 24 timmar. Fyra metaboliter har identifierats i human urin och utgör 15% av den peroralt tillförda dosen. Metaboliterna är mindre antibakteriellt aktiva än ciprofloxacin. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion kompenseras den minskade renala utsöndringen av en ökad transintestinal elimination. Barn: Det finns endast begränsade dokumenterande farmakokinetiska data för barn. I en studie på 12

13 barn var Cmax och AUC inte åldersberoende (över 1 års ålder). Ingen märkbar ökning för Cmax och AUC iakttogs vid upprepad dosering (10 mg/kg 3 gånger dagligen). Vid behandling av 10 barn med allvarlig sepsis, yngre än 1 år var Cmax 6,1 mg/l (mellan 4,6-8,3 mg/l) efter en timmes intravenös infusion på 10 mg/kg; och för barn mellan 1 och 5 år var Cmax 7,2 mg/l (mellan 4,7-11,8 mg/l). AUC-värdet var 17,4 mg*tim/l (mellan 11,8-32,0 mg*tim/l) och 16,5 mg*tim/l (mellan 11,0-23,8 mg*tim/l) i respektive grupp. Dessa värden är inom de värden som redovisats för vuxna vid terapeutiska doser. Baserat på populationfarmakokinetiska analyser av pediatriska patienter med olika infektioner är den förväntade medelhalveringstiden på barn ungefär 4-5 timmar och biotillgängligheten för den orala suspensionen varierar mellan 50 till 80%. I en studie med 10 barn mellan 6 och 16 år med cystisk fibros, som erhöll intravenöst ciprofloxacin i dosen 10 mg/kg kroppsvikt givet under 30 minuter var 12:e timme vid två tillfällen, var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen 8,3 μg/ml. De lägsta koncentrationerna var mellan 0,09 och 0,26 μg/ml. Efter den andra givna intravenösa dosen övergick man till att ge 15 mg/kg kroppsvikt peroralt var 12:e timme. Då erhölls en maximal koncentration på 3,6 μg/ml efter den inledande orala dosen. Farmakokinetiska studier utförda på barn som behandlats med ciprofloxacin utan underliggande cystisk fibros är få. Hos barn 2-6 år, utan cystisk fibros, som erhöll 10 mg/kg kroppsvikt x3 var Cmax och AUC 2,7 μg/ml resp 9,6 μg/ml/timme. Farmakokinetiken hos barn med cystisk fibros skiljer sig från farmakokinetiken hos patienter utan cystisk fibros och doseringsrekommendationen till barn med cystisk fibros är inte applicerbar på barn utan cystisk fibros. Administrering av 10 mg/kg x 3 i.v. och 20 mg/kg x 2 oralt till barn med cystisk fibros ger en exponering som är jämförbar med den hos vuxna cystisk fibros patienter vid dosen 750 mg x Prekliniska säkerhetsuppgifter Jämförande studier på djur har visat att gyrashämmare uppvisar ett karakterisktiskt skademönster där njurskador och ögonskador kan ingå. I likhet med andra gyrashämmare kan ciprofloxacin inducera ledskada under tillväxtfasen hos unga djur. Artikulära tolerabilitetsstudier. Som beskrivits för andra gyrashämmare, orsakar ciprofloxacin skada på större viktbärande leder på växande djur. Omfattningen av broskskadan varierar beroende på ålder, djurart och dos; skadan kan minskas genom minskad belastning på lederna. Studier på vuxna djur (råtta, hund) visar inga bevis på broskskador. I en studie på unga beaglehundar orsakade ciprofloxacin allvarliga ledförändringar vid terapeutiska doser efter två veckors behandling vilka fortfarande kvarstod efter 5 månader. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Natriumstärkelseglykolat, hypromellos, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, makrogol, povidon, vattenfri kolloidal kiseldioxid, titandioxid (E 171). 13

14 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blisterförpackning: 6/8/10/14 tabletter per blister. 6, 10, 12, 14, 16, 20, 28, 50, 100 eller 120 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Bluefish Pharmaceuticals AB, Birger Jarlsgatan 37, Stockholm, Sverige. 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 250 mg: mg: mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN