PRODUKTRESUMÉ. Varje tablett innehåller 10 mg alendronsyra (motsvarande 11,6 mg alendronatnatriummonohydrat).

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Alendronat Teva 10 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 10 mg alendronsyra (motsvarande 11,6 mg alendronatnatriummonohydrat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett Vit till benvit, rund, bikonvex tablett, graverad med T på ena sidan och 10 på andra. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Alendronat Teva är avsett för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor. Alendronat minskar risken för kot- och höftfrakturer. 4.2 Dosering och administreringssätt Rekommenderad dos är 10 mg en gång dagligen. Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-riskbedömning av alendronatbehandlingen för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer. För att uppnå tillfredsställande absorption av alendronat: Alendronat skall endast intas tillsammans med vanligt vatten, minst 30 minuter före dagens första intag av mat, dryck eller läkemedel. Andra drycker (inklusive mineralvatten), mat och vissa andra läkemedel minskar troligen absorptionen av alendronat (se avsnitt 4.5). För att underlätta transport till magsäcken och därmed minska risken för irritation/biverkningar lokalt och i esofagus (se avsnitt 4.4): Alendronat skall bara sväljas när man stiger upp på morgonen och då tillsammans med ett helt glas vatten (inte mindre än 200 ml) Patienten skall endast svälja alendronattabletterna hela. Patienten skall inte krossa eller tugga tabletten eller låta tabletten lösas upp i munnen på grund av risken för sår i munhåla/svalg. Patienterna skall inte ligga ner (skall vara i upprätt ställning, sittande eller stående) förrän efter dagens första måltid, vilket skall vara minst en halvtimme efter intag av tabletten. Patienterna skall inte ligga ner inom 30 minuter efter intag av tabletten. Alendronat skall inte tas vid sänggående eller före uppstigande för dagen. Patienterna bör få tillägg av kalcium och D-vitamin om kostintaget är otillräckligt (se avsnitt 4.4). Äldre 1

2 I kliniska studier fanns ingen åldersrelaterad skillnad med avseende på effekt- eller säkerhetsprofilerna för alendronat. Dosjustering för äldre är därför inte nödvändig. Nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med GFR över 35 ml/min. Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där GFR är under 35 ml/min, eftersom erfarenhet saknas. Pediatrisk population Alendronat rekommenderas inte till barn under 18 år på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt vid tillstånd i samband med juvenil osteoporos (se även avsnitt 5.1). Alendronat har inte studerats vid behandling av glukokortikoid-inducerad osteoporos. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra bisfosfonater, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Esofagusförändringar och andra faktorer såsom striktur eller akalasi, som fördröjer tömning av esofagus. - Oförmåga att stå eller sitta upprätt i minst 30 minuter. - Hypokalcemi. - Se även avsnitt Varningar och försiktighet Alendronat kan orsaka lokal irritation i slemhinnan i övre delen av den gastrointestinala kanalen. Eftersom det finns en risk för försämring av den underliggande sjukdomen, ska försiktighet iakttas när alendronat ges till patienter med aktiva problem i övre gastrointestinala kanalen, såsom dysfagi, esofagussjukdom, gastrit, duodenit, sår eller vid nyligen genomgången (det senaste året) allvarlig gastrointestinal sjukdom såsom magsår, aktiv gastrointestinal blödning eller kirurgiska ingrepp i övre gastrointestinala kanalen andra än pyloroplastik (se avsnitt 4.3). Hos patienter med känd Barretts esofagus bör förskrivare basera beslutet om alendronatbehandling på en individuell nytta/risk bedömning. Esofagusbiverkningar (i vissa fall allvarliga och där sjukhusvård har krävts) såsom esofagit, esofagussår och esofaguserosion, i sällsynta fall följt av esofagusstriktur, har rapporterats hos patienter under behandling med alendronat. Läkare bör därför vara uppmärksamma på varje tecken eller symtom på eventuell esofagusreaktion. Patienterna bör instrueras om att sätta ut alendronat och söka läkarvård om de utvecklar symtom på esofagusirritation såsom dysfagi, sväljningssmärta, retrosternal smärta eller nytillkommen/förvärrad halsbränna. Risken för svåra esofagusbiverkningar tycks vara större hos patienter som inte tar alendronat på rätt sätt och/eller fortsätter att ta alendronat efter det att de fått symtom som tyder på esofagusirritation. Det är mycket viktigt att fullständiga doseringsinstruktioner ges till och förstås av patienten (se avsnitt 4.2). Patienterna bör informeras om att risken för esofagusproblem kan öka om de inte följer dessa instruktioner. Trots att ingen ökad risk har observerats i omfattande kliniska studier, har det efter godkännandet rapporterats om sällsynta fall av ventrikel- och duodenalsår, varav några svåra och med komplikationer. Osteonekros i käken, som vanligtvis sätts i samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inkluderande osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade också fått behandling med cytostatika och kortikosteroider. Osteonekros i käken har också rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater. 2

3 Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla osteonekros i käken: potensen av bisfosfonaten (högst för zoledronsyra), administreringsväg (se ovan) och kumulativ dos cancer, cytostatikabehandling, strålbehandling, kortikosteroider, rökning tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp och dåligt anpassad tandprotes Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med dålig tandstatus. Under behandling bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling, kan oralkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns inga data tillgängliga som ger stöd för att utsättning av bisfosfonat skulle minska risken för osteonekros i käken. Den behandlande läkarens kliniska bedömning bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje enskild patient baserat på individuell risk-nyttabedömning. Vid bisfosfonatbehandling bör alla patienter uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller och rapportera eventuella orala symtom som dental rörlighet, smärta eller svullnad. Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner. Ben-, led- och/eller muskelvärk har rapporterats hos patienter som använder bisfosfonater. Enligt erfarenhet efter lansering har dessa symtom i sällsynta fall varit allvarliga och/eller invalidiserande (se avsnitt 4.8). Tiden till att symtomen uppstod varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. Efter avbruten behandling lindrades symtomen hos de flesta patienterna. Hos vissa patienter återkom symtomen då samma läkemedel eller en annan bisfosfonat sattes in igen. Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning. Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur. Efter lansering har det rapporterats om sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner inklusive Stevens Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Patienter som har glömt att ta alendronat bör uppmanas att ta en tablett på morgonen efter att de kommit ihåg det. De ska inte ta två tabletter samma dag, utan ska återgå till att ta en tablett om dagen enligt ordinarie schema. 3

4 Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där GFR är lägre än 35 ml/min (se avsnitt 4.2). Andra orsaker till osteoporos än östrogenbrist och åldrande bör beaktas. Hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med alendronat inleds (se avsnitt 4.3). Andra störningar som påverkar mineralmetabolismen (t ex D-vitaminbrist och hypoparatyreoidism) bör också behandlas effektivt. Serumkalcium och symtom på hypokalcemi bör hos sådana patienter kontrolleras under behandling med alendronat. På grund av alendronats positiva effekt på ökningen av benmineraliseringen kan minskningar i serumkalcium och fosfat uppstå särskilt hos patienter som använder glukokortikoider och hos vilka kalciumabsorptionen kan vara nedsatt. Dessa är oftast milda och asymtomatiska. Det har dock i sällsynta fall rapporterats om symtomatisk hypokalcemi som tillfälligtvis har varit allvarlig och oftast uppstått hos patienter med predisponerade tillstånd (t ex hypoparatyreoidism, D-vitaminbrist och malabsorption av kalcium). Det är extra viktigt att se till att patienter som använder kortikosteroider har ett tillräckligt intag av kalcium och D-vitamin. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidigt intag av mat och dryck (inklusive mineralvatten) kalciumtillskott, antacida och vissa perorala läkemedel påverkar sannolikt absorptionen av alendronat. Därför måste patienterna vänta minst 30 minuter efter intag av alendronat innan något annat peroralt läkemedel tas.(se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2). Inga andra kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas. Ett antal patienter i kliniska studier fick östrogen (intravaginalt, transdermalt eller oralt) samtidigt med alendronat. Inga biverkningar kunde relateras till den samtidiga behandlingen. Då NSAID-användning associeras med gastrointestinal irritation, bör försiktighet iakttas vid samtidig användning med alendronat. Även om specifika interaktionsstudier inte har utförts, så har alendronat använts i kliniska studier samtidigt med en mängd andra vanligen förskrivna läkemedel utan belägg för kliniskt ogynnsamma interaktioner. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Alendronat bör inte användas under graviditet. Det finns inte tillräckligt med data angående användning av alendronat hos gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling eller postnatal utveckling. Alendronat givet till dräktiga råttor orsakade hypokalcemirelaterad dystoki (se avsnitt 5.3). Amning Uppgift saknas om alendronat passerar över i bröstmjölk hos människa. Alendronat bör inte användas av ammande kvinnor. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier avseende effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Vissa biverkningar som har rapporterats med alendronat kan dock påverka några patienters förmåga 4

5 att framföra fordon och använda maskiner. Individuella reaktioner på alendronat kan variera (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar I en ettårsstudie på postmenopausala kvinnor med osteoporos var de övergripande säkerhetsprofilerna för alendronat 70 mg en gång per vecka (n=519) och alendronat 10 mg dagligen (n=370) likvärdiga. I två stycken treåriga studier med så gott som identisk design, utförda på postmenopausala kvinnor var den samlade säkerhetsprofilen för alendronat 10 mg/dag likvärdig med placebo (alendronat 10 mg: n=196, placebo: n=397). Biverkningar rapporterade av prövarna som möjligen, sannolikt eller definitivt relaterade till läkemedlet presenteras i tabellen nedan om de förekom hos 1 i någon av behandlingsgrupperna i ettårsstudien, eller hos 1% av patienterna som behandlades med alendronat 10 mg/dag och med en högre incidens än hos patienterna som fick placebo i treårsstudierna: Alendronat 70 mg en gång per vecka (n = 519) % Ettårig studie Alendronat 10 mg/dag (n = 370) % Alendronat 10 mg/dag (n = 196) % Treåriga studier Placebo (n = 397) % Magtarmkanalen - magsmärtor 3,7 3,0 6,6 4,8 - dyspepsi 2,7 2,2 3,6 3,5 - sura uppstötningar 1,9 2,4 2,0 4,3 - illamående 1,9 2,4 3,6 4,0 - bukspänning 1,0 1,4 1,0 0,8 - obstipation 0,8 1,6 3,1 1,8 - diarré 0,6 0,5 3,1 1,8 - dysfagi 0,4 0,5 1,0 0,0 - flatulens 0,4 1,6 2,6 0,5 - gastrit 0,2 1,1 0,5 1,3 - magsår 0,0 1,1 0,0 0,0 - esofagussår 0,0 0,0 1,5 0,0 Muskuloskeletala - muskuloskeletal smärta (ben, muskel eller led) 2,9 3,2 4,1 2,5 - muskelkramp 0,2 1,1 0,0 1,0 Neurologiska - huvudvärk 0,4 0,3 2,6 1,5 Tabell över biverkningar Följande biverkningar har även rapporterats i kliniska studier och/eller efter lansering av alendronat. 5

6 Frekvenserna nedan definieras på följande sätt: Mycket vanliga ( 1/10), Vanliga ( 1/100, 1/10), Mindre vanliga ( 1/1 000, 1/100), Sällsynta ( 1/10 000, 1/1 000), Mycket sällsynta ( 1/10 000) Immunsystemet Sällsynta Överkänslighetsreaktioner inklusive urtikaria och angioödem Metabolism och nutrition Sällsynta Symtomatisk hypokalcemi, ofta i samband med predisponerade tillstånd Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Huvudvärk, yrsel Mindre vanliga Dysgeusi Ögon Mindre vanliga Ögoninflammation (uveit, sklerit, episklerit) Öron och balansorgan Vanliga Svindel Magtarmkanalen Vanliga Magsmärtor, dyspepsi, obstipation, diarré, flatulens, esofagussår*, dysfagi*, bukspänning, sura uppstötningar Mindre vanliga Illamående, kräkningar, gastrit, esofagit*, esofaguserosion*, melena. Sällsynta Hud och subkutan vävnad Vanliga Alopeci, pruritus Mindre vanliga Utslag, erytem Sällsynta Esofagusstriktur*, orofaryngeala ulcusbildningar*, PUB (perforation, ulcus och blödning) i den övre delen av magtarmkanalen. Hudutslag med fotosensitivitet, allvarliga hudreaktioner inklusive Stevens Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys Muskoskeletala systemet och bindväv Mycket vanliga Muskuloskeletal (ben-, muskel- och led) smärta som i vissa fall är svår Vanliga Svullna leder Sällsynta Osteonekros i käken, atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning). Mycket sällsynta Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Asteni, perifert ödem Mindre vanliga Övergående symtom som vid akut-fas reaktion (myalgi, sjukdomskänsla och i sällsynta fall feber), vanligtvis i samband med behandlingsstart. se avsnitt 4.4 frekvensen i kliniska prövningar var jämförbar i läkemedels- och placeboarmen *se avsnitt 4.2 och 4.4 denna biverkning identifierades genom säkerhetsövervakning efter lansering. Frekvensen uppskattades till sällsynt, baserat på relevanta kliniska prövningar identifierad genom erfarenhet efter lansering Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering 6

7 Hypokalcemi, hypofosfatemi och övre gastrointestinala biverkningar, såsom upprörd mage, halsbränna, esofagit, gastrit eller ulcus kan uppstå vid peroral överdosering. Specifik information gällande behandling av överdosering med alendronat finns ej. Mjölk eller antacida bör ges för att binda alendronat. På grund av risken för esofagusirritation bör kräkning ej framkallas och patienten bör hållas i upprätt ställning. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater ATC-kod: M05BA04. Alendronat är ett aminobisfosfonat som, i djurstudier, avlagrades bland osteoklaster i områden med benresorption. Det hämmar benresorption utan att ha någon direkt effekt på benbildning. Eftersom benresorption och benbildning är sammankopplade, minskas emellertid även benbildningen, men i mindre utsträckning än resorptionen, vilket resulterar i en progressiv ökning av benmassa, med normal benstruktur. Alendronat lagras i skelettet där det är farmakologiskt inaktivt. Den lägsta alendronatdos som påverkade benmineraliseringen hos råtta (och som gav osteomalaci) var 6000 gånger högre än antiresorptiv dos. Detta indikerar att det är högst osannolikt att alendronat administrerat i terapeutiska doser, inducerar osteomalaci. Osteoporos hos postmenopausala kvinnor Alendronatbehandling av postmenopausala kvinnor framkallade biokemiska förändringar som tyder på dosberoende hämning av benresorption. I femårsstudier, gav ett dagligt intag av 10 mg alendronat under 3-6 månader en minskning av de biokemiska markörerna för benresorption med ca % till en nivå motsvarande den hos friska premenopausala kvinnor. Markörerna för benbildning minskade på liknande sätt med % efter 6-12 månader. Den nya platån för benresorption och benbildning upprätthölls under resten av behandlingsperioden. Effekt på benmineraltäthet I kliniska studier gav 10 mg alendronat en gång dagligen i tre år en ökning av benmineraltätheten (BMD) hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. Efter tre års behandling med 10 mg alendronat en gång dagligen, hade BMD ökat (jämfört med placebo) med ca 8,8 % i ryggraden, 5,9 % i lårbenshalsen, 7,8 % i trochanter, 2,2 % i underarmen och 2,5 % i hela kroppen. I den tvååriga förlängningen av dessa studier med 10 mg alendronat en gång dagligen, fortsatte ökningen av BMD i ryggrad och trochanter (ytterligare absoluta ökningar mellan år tre fem: ryggraden 0,94 %, trochanter 0,88 %). BMD i lårbenshalsen, underarmen och i hela kroppen kvarstod. Effekten av alendronat var densamma oavsett ålder, ras, initial benomsättningshastighet, njurfunktion och samtidigt bruk av ett stort antal andra läkemedel. Efter utsättning av alendronat efter ett till två års behandling observerades varken ytterligare ökning av benmassa eller en accelererad nedbrytning av benet. Detta indikerar att daglig behandling med alendronat måste fortsätta för att inducera en progressiv ökning av benmassan. Effekt på förekomst av frakturer Alendronat gav samma incidensreduktion av både vertebrala och icke-vertebrala frakturer hos patienter utan tidigare frakturer och hos patienter med tidigare kotfrakturer. Analys av tre års samlade data från de två största studierna där postmenopausala kvinnor behandlades med olika doser alendronat, gav följande resultat: 48 % -ig minskning av antalet patienter som fick en eller flera kotfrakturer (alendronat 3,2 % mot placebo 6,2 %). Hos patienter med kotfrakturer var 7

8 längdminskningen mindre hos de patienter som behandlades med alendronat (5,9 mm mot 23,3 mm). Samlade data från fem stycken två-treårsstudier visade 29 % - minskning av antalet icke-vertebrala frakturer (alendronat 9,0 % mot placebo 12,6 %). Tre års behandling med alendronat (5 mg dagligen de första två åren, 10 mg dagligen det tredje året) hos postmenopausala kvinnor med osteoporos (som hade haft minst en kotkompressionsfraktur i ryggraden) ledde till en minskning av frakturincidensen enligt följande: Andelen patienter som upplevde minst en ny kotfraktur (alendronat 8,0 % mot placebo 15,0 %; en reduktion med 47 %); minst två nya kotfrakturer (0,5 % mot 4,9 %; en reduktion med 90 %); någon klinisk (dvs smärtsam) fraktur (13,7 % mot 18,3 %; en reduktion med 28 %); höftfraktur (1,1 % mot 2,2 %; en reduktion med 51 %); och handledsfraktur (underarm) (2,2 % mot 4,1 %; en reduktion med 48 %). Benhistologi Benhistologi hos 270 postmenopausala kvinnor med osteoporos behandlade med alendronat i doser från 1-20 mg dagligen i 1-3 år, visade en normal mineralisering och struktur liksom den förväntade minskningen i benomsättning i förhållande till placebo. Pediatrisk population Alendronat har studerats hos ett litet antal patienter under 18 års ålder med osteogenesis imperfecta. Resultaten är inte tillräckliga för att stödja användning hos barn med osteogenesis imperfecta. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Oral biotillgänglighet för alendronat hos kvinnor är 0,7 % för doser i området 5-40 mg givna efter en natts fasta och två timmar före en standardiserad frukost. Oral biotillgänglighet hos män (0,6 %) var ungefär densamma som hos kvinnor. Biotillgängligheten minskade med ca 40 % när alendronat gavs en halvtimme till en timme före en standardiserad frukost. Biotillgängligheten var försumbar om alendronat intogs tillsammans med eller upp till två timmar efter en standardiserad frukost. Kaffe och apelsinjuice minskade biotillgängligheten med ca 60 % (se avsnitt 4.2). Hos friska försökspersoner, gav inte peroralt prednisolon (20 mg tre gånger dagligen i fem dagar) någon signifikant förändring av den orala biotillgängligheten av alendronat (genomsnittlig ökning på %). Distribution Proteinbindningen är ca 78 %. Prekliniska studier visar att alendronat distribueras till mjukdelar innan det snabbt omdistribueras till skelettet, där det binder, eller utsöndras i urinen. Distributionsvolymen vid steady-state i mjukvävnad är minst 28 liter (22-35 liter). Plasmakoncentrationer av den aktiva substansen efter administrering av en oral terapeutisk dos är inte detekterbara (<5 ng/ml). Metabolism Alendronat har inga kända metaboliter. Eliminering Ca 50 % av 14 C-märkt alendronat utsöndras i urinen inom 72 timmar. Mycket lite eller ingen radioaktivitet återfanns i feces. Resterande lagras i benvävnad där det är inaktivt. Renalt clearance är 71 ml/minut efter en intravenös engångsdos på 10 mg. Inom sex timmar minskade plasmakoncentrationen med mer än 95 % efter intravenös administrering. Detta åtföljs av en långsam frisättning av alendronat från skelettet. Den estimerade halveringstiden är > 10 år. Riskpopulationer Prekliniska undersökningar visar att aktiv substans som inte är lagrad i ben snabbt utsöndras i urinen. Efter kronisk dosering med kumulativa intravenösa doser, upp till 35 mg/kg i djur, observerades ingen 8

9 mättnad av benupptaget. I djur reducerades eliminationen av alendronat via njurarna vid nedsatt njurfunktion. Det finns inga motsvarande data hos människa, men det bör förväntas en högre ackumulering av alendronat i ben hos personer med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier på råttor har visat att behandling med alendronat under dräktigheten förknippades med dystoki hos modern under partus, vilket relaterades till hypokalcemi. Studier där råttor gavs höga doser visade en ökad incidens av ofullständig benbildning hos foster. Relevansen för människa är okänd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Hydroxypropylcellulosa, lågsubstituerad Hydroxypropylcellulosa Kiseldioxid, kolloidal, hydratiserad Natriumstearylfumarat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar 6.5 Förpackningstyp och innehåll PVC/PVdC/aluminium blister. PVC/PVdC blisterförpackning innehållande 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112, 140 tabletter, 28 tabletter i kalenderförpackning, 50 x 1 (endosblister). Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Teva Sweden AB Box Helsingborg 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

10 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN