Hur kan insulin aktivera GLUT4 och sänka blodsockret? Niklas Dahrén

Transkript

1 Hur kan insulin aktivera ch sänka bldsckret? Niklas Dahrén

2 Översikt över hur insulin aktiverar ch sänker bldsckret 1. En insulinmlekyl binder 7ll en insulinreceptr sm därmed ak7veras. Insulin fungerar sm en ligand. 3. Tillslut ak7veras en vesikel innehållande - prteiner. Translka7n sker av vesikeln vilket innebär ah den förflyhas ut 7ll cellmembranet. Signaltransduk7n 2. En signaltransduk7n startar i cellen där flera lika prteiner ch andra ämnen ak7verar varandra. Vesikel med 5. - prteinerna fungerar sm membrankanaler ch släpper in gluks i cellen. Därmed sjunker bldsckret. 4. Vesikeln sammansmälter med cellmembranet ch då infgas - prteinerna i cellmembranet.

3 Viktiga begrepp ü Ligander ch receptrer: Ämnen, t.ex. hrmner, sm binder 7ll en receptr ch åstadkmmer en bikemisk reak7n i en cell kallas Sa för ligander. Insulin är en ligand. Varje receptr har förmåga ah binda en specifik ligand ch när det sker så startar receptrn en bikemisk reak7n i cellen. DeHa leder 7ll ah cellen ändrar sin ak7vitet på någt säh. ü Signaltransduk5n: De cellulära prcesser/bikemiska reak7ner sm startar i cellen när en ligand har bundit 7ll en receptr kallas för en signaltransduk7n (en signalkedja eller signalkaskad där lika ämnen ak7verar varandra). ü Vesiklar: Vesiklar är vätskefyllda blåsr sm avgränsas av eh membran. Vesiklar bildas genm avknppningar från t.ex. cellmembranet, från ER eller från glgiapparaten. I vesiklarnas membran siher det Sa lika mlekyler sm har lika funk7ner. I det här fallet innehåller Bldsckerkncentra7nen vesiklarnas membran bl.a. eh strt antal - prteiner. Det kan även finnas mlekyler inu7 själva vesikeln. ü : är eh prtein sm fungerar sm en membrankanal för gluks. finns i muskelceller ch fehceller. Ttalt finns det 12 st lika GLUT- prteiner. GLUT1 GLUT12 men har störst betydelse för gluksupptaget. Gluks kan i vanliga fall ej passera genm cellmembranet, men tack vare deha prtein bildas det en kanal genm cellmembranet vilket innebär ah gluks kan åka in i cellen. Förkrtningen står för glukstransprtör 4. Muskel- ch fehceller har inte enbart utan även flera andra GLUT- prteiner förekmmer, t.ex. GLUT5 sm sköter upptaget av frukts.

4 Signaltransduktinen innebär att prteiner ch andra mlekyler aktiveras genm fsfrylering ü Fsfrylering innebär en fsfatgrupp (O 4 2- ) kpplas på prteinet vilket ak7verar prteinet. rteinet kan då lähare reagera med andra ämnen. Det är en typ av enzymer sm kallas för kinaser (prteinkinaser) sm sköter fsfryleringen. Adenin Fsfrylering (kinaser) + + Ribs Ribs Adenin Inak%vt prtein AT (adensintrifsfat) Ak%vt prtein AD (adensindifsfat) ü Fsfatgruppen (O 4 2- ) kmmer från en AT- mlekyl. AT- mlekylerna är cellens baherier ch bildas i energimetablismen (framförallt i elektrntransprtkedjan i mitkndrierna). AT- mlekyler används av cellen 7ll alla energikrävande prcesser inkl. fsfrylering.

5 Defsfrylering är den mtsatta prcessen ü Defsfrylering innebär ah en fsfatgrupp (O 4 2- ) kpplas brt från prteinet vilket inak7verar prteinet. Det är en typ av enzymer sm kallas för fsfataser (prteinfsfataser) sm sköter defsfryleringen. Fsfrylering (kinaser) Defsfrylering (fsfataser) Inak%vt prtein Ak%vt prtein ü Obs. I andra typer av signaltransduk7ner kan det vara defsfryleringar sm ak7verar prteinerna medan fsfryleringar inak7verar. Det berr helt ch hållet på vilka ämnen sm ingår i signaltransduk7nerna ch hur dessa ämnen fungerar.

6 ü ü 3 aminsyrr är lämpliga för fsfrylering Det finns 3 aminsyrr i prteiner där fsfatgrupper kan sähas fast. Dessa är tyrsin, serin ch trenin. Anledningen 7ll ah en fsfatgrupp kan sähas fast på dessa 3 aminsyrr är p.g.a. ah de har en OH- grupp på sin sidkedja. Syreatmen i OH- gruppen kan nämligen göra en s.k. nuklefil ahack på fsfatgruppen ch det skapas då en plär kvalent bindning 7ll fsfatgruppen (mer m deha senare). ü ü När prteiner ch andra mlekyler ska ak5veras i insulinets signaltransduk7n är det främst s.k. tyrsinfsfryleringar sm sker men även serin- ch treninfsfryleringar äger rum. OSa skriver man ah fsfryleringen sker på tyrsinrester ch det är p.g.a. ah aminsyrrna sm ingår i eh prtein inte är 100 % intakta esersm de vid prteinsyntesen blev av med några atmer (sm bildade vahenmlekyler). Enzymer sm kpplar på en fsfatgrupp på tyrsinrester kallas för tyrsinkinaser. I cellen förekmmer även serinkinaser ch treninkinaser.

7 Fördjupning över hur insulin aktiverar ch sänker bldsckret KB/ Akt I3K Vesikel med

8 Signaltransduktinen steg för steg 1. Insulin binder 5ll receptrn: Insulin binder 7ll sin receptr vilket leder 7ll ah receptrn fsfrylerar sig själv (autfsfrylering) genm ah flera fsfatgrupper,, från lika AT- mlekyler sähs fast på receptrn. Fsfatgrupperna sähs fast på tyrsinrester (kallas för tyrsinfsfrylering). De flesta fsfryleringar sm sker i den här singaltransduk7nen är tyrsinfsfryleringar. 2. IRS- 1 fsfryleras: IRS- 1 (insulin- receptr- substrat 1) kan nu binda 7ll den ak7verade receptrn ch blir då i sin tur tyrsinfsfrylerad av receptrn. 3. I3K ak5veras: Enzymet I3K (fsfa7dylinsitl- 3- kinas) kmmer nu kunna binda 7ll IRS- 1 ch blir då ak7verad. 4. KB/Akt fsfryleras: I3K säher däreser igång en fsfryleringskaskad där några lika ämnen fsfryleras i tur ch rdning (både lipider i cellmembranet ch eh prtein i cytplasman). Till slut fsfryleras prteinet KB/Akt. Här sker dck fsfryleringen på serin- ch treninrester (7digare var det tyrsinfsfryleringar). KB/Akt är eh enda prtein men sm ibland kallas Akt ch ibland KB. KB= rtein kinas B. Akt= Är inte en förkrtning, utan eh namn sm är taget av någn helt annan anledning. Förklaring 7ll namnet Akt finns här; hhps://en.wikipedia.rg/wiki/rtein_kinase_b

9 Signaltransduktinen steg för steg 5. Ak5vering av : KB/Akt kmmer sedan genm några lika reak7ner ak7vera vesiklar sm innehåller. Exakt hur denna ak7vering går 7ll är inte helt klarlagt. 6. Translka5n av - vesiklarna: Vesiklarna kmmer nu åka ut 7ll cellmembranet ch sammansmälter där med cellmembranet (excyts) ch - prteinerna infgas då i cellmembranet. Hur translka7nen (förflyhningen) av vesiklarna går 7ll verkar inte heller vara helt klarlagt men trligtvis är cellskelehet inblandad i denna transprt. 7. Gluks åker in i cellen: - prteinrena fungerar sm kanaler genm membranet vilket innebär ah gluks nu kan transprteras in i cellen genm faciliterad (underlähad) diffusin. Faciliterad diffusin innebär ah eh ämne överförs från den ena sidan av cellmembranet 7ll den andra p.g.a. en kncentra7nsgradient (från hög 7ll låg kncentra7n) ch sam7digt får hjälp av eh transprtprtein/ kanalprtein.

10 Insulinreceptrn är en tyrsinkinasreceptr 1. Insulin binder 7ll mrådet mellan alfa- enheterna vilket leder 7ll en knfrma7nsförändring i receptrn. Det får beta- enheterna ah ak7veras. α α 2. Beta- enheterna innehåller tyrsinkinasdmäner vilket är delar sm fungerar sm kinasenzymer. När beta- enheterna ak7veras kmmer dessa kinaser fsfrylera receptrn (vid tyrsinrester) vilket kallas för autfsfrylering (receptrn fsfrylerar sig själv). Cellmembran Cytplasma 3. När receptrn är fsfrylerad kmmer IRS- 1 kunna binda 7ll receptrn. IRS- 1 blir då själv fsfrylerad av receptrn. 4. Nu kan I3K binda 7ll IRS- 1 ch sedan frtsäher signaltransduk7nen 7lls vesiklarna med ak7veras. β T K Tyrsinkinas- dmäner IRS- 1 β T K Receptrn fsfrylerar sig själv med hjälp av AT- mlekyler Signaltransduk7n Adensin (adenin + ribs)

11 Funktinen hs insulinreceptrn 1. Insulinreceptrn består av 2 alfa- enheter ch 2 beta- enheter ch kallas för en tyrsinkinasreceptr. Insulinmlekylen binder 7ll mrådet mellan de båda alfa- subenheterna. När insulin binder genmgår receptrn en knfrma7nsförändring (strukturförändring) sm leder 7ll ah beta- subenheterna ak7veras. 2. En specifik del av de båda beta- subenheterna är s.k. tyrsinkinasdmäner ch har kataly7sk förmåga (fungerar sm enzymer). Tyrsinkinaserna fsfrylerar tyrsinrester sm siher på mtsaha beta- subenheten (fsfryleringen sker på sidkedjan hs aminsyran tyrsin men tyrsin kallas för tyrsinrest esersm aminsyran ingår i eh prtein ch därför inte är fullständig). Receptrn fsfrylerar alltså sig själv ch det kallas för autfsfrylering (man kan även kalla det för krssfsfrylering esersm de fsfrylerar subenheten mih emt). Fsfatgruppen kmmer från AT. 3. När beta- subenheterna är fsfrylerade (mellan 6-13 fsfryleringar sker) är receptrn fullt ak7verad ch det leder 7ll ah lika prteiner kan binda 7ll receptrn (prteinerna kallas för receptrsubstrat). EH vik7gt prtein sm binder är Insulin- receptr- substrat 1 (IRS- 1). IRS- 1 binder 7ll receptrn, prteinet binder 7ll fsfahyrsinresterna (vid fsfryleringen binder en fsfatgrupp 7ll serinresten) ch kmmer sedan själv bli fsfrylerad av receptrn på de ställen där IRS- 1 har tyrsinrester. IRS- 1 binder alltså 7ll fsfatet sm siher på receptrn men yherligare fsfatgrupper kmmer sähas fast på IRS- 1. IRS blir då ak7verad. IRS- 1 binder sedan I3K ch sedan frtsäher signaltransduk7nen 7lls vesiklar med - prteiner ak7veras.

12 Tyrsinfsfrylering genm nuklefil attack Syreatmen gör en nuklefil ahack på fsfratmen: 3 fsfatgrupper Adenin H O: : Ribs Aminsyra 72 H N C C H C Aminsyra 74 Adensintrifsfat (AT) H H = O Tyrsin E@ inak5vt prtein

13 Resultatet av reaktinen är ett tyrsinfsfrylerat prtein ch en AD-mlekyl H + O - : O : O O - 2 fsfatgrupper Adenin Ribs Aminsyra 72 H N C C H C Aminsyra 74 Adensindifsfat (AD) H H = O Tyrsin E@ ak5vt tyrsinfsfrylerat prtein

14 Reaktinen är en substitutinsreaktin ü I subs5tu5nsreak5ner byts en atmgrupp ut mt en annan (= subs7tu7n). I den här reak7nen är den yhersta fsfatgruppen i AT (gamma- fsfatet) i centrum för reak7nen. Till den kpplas eh prtein genm en nuklefil ahack medan resten av AT- mlekylen lssnar (den del sm lssnar kallas för adensindifsfat, AD). AD är alltså den atmgrupp sm lämnar. ü Reak5nen kan även kallas för en nuklefil subs5tu5nsreak5n esersm det sker en nuklefil ahack. HO Ribs Adenin Fsfrylering (kinaser) O Ribs Adenin rteinet är den atmgrupp sm %llkmmer AD är den atmgrupp sm lämnar

15 Reaktinen i detalj ü Tyrsinfsfrylering: Fsfryleringen sker på tyrsinrestens OH- grupp. Fsfatgruppen sm kpplas på kmmer från en AT- mlekyl. Enzymet tyrsinkinas katalyserar reak7nen. Reak7nen sker genm ah syreatmen i OH- gruppen gör en nuklefil ahack på fsfratmen i den yhersta fsfatgruppen i AT (gamma- fsfatet). ü Syreatmen är nuklefil: Syreatmen i tyrsinets OH- grupp är en nuklefil vilket betyder ah den ahraheras av psi7va laddningar i andra mlekyler. Syret är nuklefil esersm den har fria elektrner med nega7v laddning ch det är dessa elektrner sm ahraheras av den psi7va laddningen ch sm går 7ll ahack. ü Fsfratmen är elektrfil: Fsfratmen i fsfatgruppen är elektrfil vilket innebär ah den själv är psi7vt laddad ch därmed ahraheras av nega7v laddning. Fsfratmen är elektrfil p.g.a. ah de mgivande syreatmerna är mer elektrnega7va ch stjäl bindningselektrnerna från fsfratmen.

16 Reaktinen i detalj ü Nuklefil a@ack: I en nuklefil ahack ahackerar en nuklefil en elektrfil. I den här reak7nen är det syreatmen i OH- gruppen sm med sina fria elektrner ahackerar den psi7va fsfratmen. Det skapas då en plär kvalent bindning mellan fsfratmen ch syreatmen. När deha sker kmmer väteatmen i OH- gruppen ah lssna (i frm av en vätejn, H + ) esersm syreatmen drar åt sig de gemensamma bindningselektrnerna (när syreatmen delar på elektrner med fsfratmen så blir syret psi7vt laddat ch ahraherar då vätets elektrn väldigt mycket så ah elektrnen förflyhas helt 7ll syreatmen). ü Nuklefil subs5tu5nsreak5n: Reak7nen är en nuklefil subs7tu7nsreak7n. I alla subs7tu7nsreak7ner ersähs en atmgrupp av en annan atmgrupp. I det här fallet är det gamma- fsfatgruppen i AT sm är reak7nens centrum. Till fsfatgruppen kpplas hela prteinet, sam7digt kmmer resten av AT- mlekylen (kallas nu för AD) ah lssna från den yhersta fsfatgruppen. rteinet är alltså den atmgrupp sm kpplas på medan AD är den lämnande atmgruppen.

17 Insulin Ligand Receptr Vesiklar Translka7n Excyts Fsfrylering Tyrsin-, serin-, ch treninfsfrylering Defsfrylering Autfsfrylering Kinaser Fsfataser Viktiga begrepp Tyrsinkinaser, serinkinaser, treninkinaser Tyrsinkinasreceptr Tyrsinkinasdmäner IRS- 1, 13K, KB/Akt, Faciliterad diffusin Knfrma7nsförändring Nuklefil ahack AT AD Nuklefil Elektrfil Subs7tu7nsreak7n

18 Se gärna fler filmer av Niklas Dahrén: