PRODUKTRESUMÉ. Varje tablett innehåller motsvarande 70 mg alendronsyra som 91,36 mg natriumalendronattrihydrat.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Alendronate Farmaprojects Veckotablett 70 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller motsvarande 70 mg alendronsyra som 91,36 mg natriumalendronattrihydrat. Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 128,64 mg vattenfri laktos För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett Vita, avlånga, bikonvexa tabletter. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Alendronate Farmaprojects Veckotablett är avsett för vuxna kvinnor för behandling av postmenopausal osteoporos. Alendronate Farmaprojects Veckotablett minskar risken för ryggrads- och höftfrakturer. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Rekommenderad dos är en tablett 70 mg en gång per vecka. Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos har inte fastställts. Behovet av fortsatt behandling ska utvärderas kontinuerligt baserat på nytta och eventuella risker med Alendronate Farmaprojects Veckotablett på individuell patientbasis, särskilt efter 5 års användning eller mer. Äldre: I kliniska studier sågs ingen åldersrelaterad skillnad med avseende på effekt- eller säkerhetsprofil för alendronsyra. Därför är ingen dosjustering nödvändig för äldre. Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med GFR över 35 ml/min. Alendronsyra rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där GFR under 35 ml/min, eftersom erfarenhet saknas. Pediatrisk population: Alendronsyra rekommenderas inte till barn under 18 år då det inte finns tillräckligt med data gällande säkerhet och effekt för tillstånd förknippade med osteoporos hos barn (se även avsnitt 5.1). Administreringssätt Oral användning.

2 För att uppnå fullgod absorption av alendronsyra: Alendronate Farmaprojects Veckotablett ska endast intas med vanligt vatten minst 30 minuter innan intag av dagens första måltid, dryck eller andra läkemedel. Andra drycker (inklusive mineralvatten), mat och vissa läkemedel minskar sannolikt absorptionen av alendronsyra (se avsnitt 4.5). För att underlätta transport till magsäcken och således minska risken för lokal och esofagal irritation/biverkningar (se avsnitt 4.4): Alendronate Farmaprojects Veckotablett måste sväljas med ett helt glas vatten (inte mindre än 200 ml) vid uppstigande på morgonen. Patienten får endast svälja Alendronate Farmaprojects Veckotablett hel. Patienten får inte krossa eller tugga tabletten eller låta den lösas upp i munnen på grund av risken för orofaryngeala sår. Patienten får inte ligga ned förrän efter att dagens första måltid har intagits, vilket ska ske minst 30 minuter efter att tabletten intagits. Patienten får inte ligga ned under minst 30 minuter efter att Alendronate Farmaprojects Veckotablett har intagits. Alendronate Farmaprojects Veckotablett ska inte intas vid sänggående eller före uppstigande för dagen. Patienten bör få tillskott av kalcium och D-vitamin om kostintaget är otillräckligt (se avsnitt 4.4). Alendronate Farmaprojects Veckotablett 70 mg har inte undersökts vid behandling av kortikosteroidinducerad osteoporos. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Förändringar i esofagus och andra faktorer som fördröjer tömning av esofagus, t.ex. striktur eller akalasi. Oförmåga att stå eller sitta upprätt under minst 30 minuter. Hypokalcemi. Se även avsnitt Varningar och försiktighet Övre gastrointestinala biverkningar Alendronsyra kan orsaka lokal irritation i slemhinnan i den övre delen av gastrointestinala kanalen. Eftersom det finns en risk för försämring av den underliggande sjukdomen, ska försiktighet iakttas när alendronsyra ges till patienter med aktiva besvär i övre gastrointestinala kanalen, såsom dysfagi, esofagussjukdom, gastrit, duodenit, sår eller vid nyligen genomgången (under det senaste året) allvarlig gastrointestinal sjukdom, såsom peptiskt magsår, eller aktiv gastrointestinal blödning eller kirurgiska ingrepp i den övre gastrointestinala kanalen, andra än pyloroplastik (se avsnitt 4.3). Hos patienter med känd Barretts esofagus bör förskrivare beakta nyttan och eventuella risker med alendronsyra på individuell patientbasis. Biverkningar i esofagus (i vissa fall allvarliga där sjukhusvård har krävts), såsom esofagit, esofagussår och esofaguserosion, i sällsynta fall följt av esofagusstriktur, har rapporterats hos patienter under behandling med alendronsyra. Läkare bör därför vara uppmärksamma på alla eventuella tecken eller symtom som tyder på möjlig reaktion i esofagus, och patienten bör instrueras om att avbryta behandlingen med alendronsyra och söka läkarvård om de utvecklar symtom på irritation i esofagus, såsom dysfagi, smärta vid sväljning, retrosternal smärta, eller nytillkommen eller förvärrad halsbränna.

3 Risken för svåra biverkningar i esofagus tycks vara större hos patienter som inte tar alendronsyra på rätt sätt och/eller fortsätter att ta alendronsyra efter att ha fått symtom som tyder på irritation i esofagus. Det är mycket viktigt att fullständiga doseringsinstruktioner ges till och förstås av patienten (se avsnitt 4.2). Patienten bör informeras om att risken för esofagala besvär kan öka om de inte följer dessa instruktioner. Trots att ingen ökad risk har observerats i omfattande kliniska studier har det efter introduktion på marknaden rapporterats om sällsynta fall av ventrikel- och duodenalsår, i vissa fall svåra och med komplikationer. Osteonekros i käken Osteonekros i käken, i allmänhet associerat med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit), har rapporterats hos patienter med cancer som står på behandlingsregim som huvudsakligen består av intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som behandlats med orala bisfosfonater. Följande riskfaktorer bör beaktas vid utvärdering av den enskildes risk för att utveckla osteonekros i käken: potens av bisfosfonatens (högst för zoledronsyra), administreringsväg (se ovan) och kumulativ dos cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, rökning anamnes av tandsjukdom, dålig munhygien, periodontal sjukdom, invasiv tandvård och illasittande tandproteser. Tandvårdsundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med orala bisfosfonater inleds hos patienter med dåligt tandstatus. Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under pågående behandling med bisfosfonater kan tandkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns inga tillgängliga data som tyder på att utsättande av behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk utvärdering av behandlande läkare ska styra behandlingsplanen för varje patient baserat på en individuell bedömning av risk/nytta. Under behandling med bisfosfonater ska alla patienter uppmuntras till att upprätthålla en god munhygien, gå på regelbundna tandvårdsundersökningar och rapportera eventuella orala symtom, t.ex. tändernas rörlighet, smärta eller svullnad. Osteonekros i den yttre hörselgången Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner. Muskuloskeletal smärta Skelett-, led- och/eller muskelsmärta har rapporterats hos patienter som behandlas med bisfosfonater. Enligt erfarenhet efter introduktion på marknaden har dessa symtom i sällsynta fall rapporterats som allvarliga och/eller hämmat det dagliga livet (se avsnitt 4.8). Tiden till debut av symtom varierade från en dag till flera månader efter att behandlingen inletts. De flesta patienter upplevde en förbättring av symtomen efter avbruten behandling. Hos visa patienter återkom symtomen då samma läkemedel eller en annan bisfosfonat sattes in. Atypiska femurfrakturer

4 Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid för osteoporos. Dessa tvärgående eller korta sneda frakturer kan uppstå var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför den suprakondylära utvidgningen. Dessa frakturer uppstår efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenade med röntgenologiska stressfrakturer, veckor till månader innan en fullständig femurfraktur. Frakturerna är ofta bilaterala och därför bör kontralaterala femur undersökas hos patienter som ådragit sig en fraktur på femurskaftet och som behandlas med bisfosfonater. Försämrad läkning av dessa frakturer har rapporterats. Hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör utsättning av behandling med bisfosfonater övervägas i avvaktan på undersökning av patienten, baserat på en individuell bedömning av nytta/risk. Under behandling med bisfosfonater bör patienten rådas att rapportera eventuell smärta i lår, höft eller ljumske, och patienter som uppvisar sådana symtom bör utredas med avseende på ofullständig femurfraktur. Hudreaktioner Efter marknadsföringen har det rapporterats om sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner inklusive Stevens Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Missad dos Patienten ska ges instruktioner om att i händelse av glömd dos Alendronate Farmaprojects Veckotablett ska tabletten tas morgonen efter att de kommit ihåg. De ska inte ta två tabletter samma dag, utan bör återgå till att ta en tablett en gång per vecka på den veckodag de har valt, enligt ursprungligt schema. Nedsatt njurfunktion Alendronsyra rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där GFR är mindre än 35 ml/min (se avsnitt 4.2). Benvävnad och mineralisering Andra orsaker till osteoporos än östrogenbrist och åldrande bör tas i beaktande. Hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med alendronsyra inleds (se avsnitt 4.3). Andra störningar som påverkar mineralmetabolismen (såsom D-vitaminbrist och hypoparatyreoidism) bör också behandlas effektivt. Hos patienter med dessa tillstånd ska serumkalcium och symtom på hypokalcemi kontrolleras under behandling med Alendronate Farmaprojects Veckotablett. På grund av de positiva effekterna av alendronsyra på ökningen av benmineraliseringen, kan minskningar av kalcium och fosfat i serum uppträda, särskilt hos patienter som behandlas med glukokortikoider där absorptionen av kalcium kan vara nedsatt. Dessa är vanligtvis små och asymtomatiska. Dock har det i sällsynta fall rapporterats om symtomatisk hypokalcemi, som i vissa fall varit svår och som ofta förekommit hos patienter med predisponerade tillstånd (t.ex. hypoparatyreoidism, D-vitaminbrist och kalciummalabsorption). Det är särskilt viktigt att säkerställa ett adekvat intag av kalcium och D-vitamin hos patienter som behandlas med glukokortikoider. Hjälpämnen Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta medfödda besvär av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Vid samtidigt intag påverkar sannolikt mat och dryck (inklusive mineralvatten), kalciumtillskott,

5 antacida och vissa andra läkemedel absorptionen av alendronsyra. Därför måste patienten vänta minst 30 minuter efter intag av alendronsyra innan något annat oralt läkemedel intas (se avsnitt 4.2 och 5.2). Inga övriga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas. Ett antal patienter i de kliniska studierna fick östrogen (intravaginalt, transdermalt eller oralt) samtidigt som de behandlades med alendronsyra. Inga biverkningar observerades som kunde relateras till kombinationsbehandlingen. Eftersom användning av NSAID-preparat associeras med gastrointestinal irritation bör försiktighet iakttas vid samtidig användning av alendronsyra. Även om inga specifika interaktionsstudier har utförts har alendronsyra i kliniska studier använts i kombination med en rad vanligen förskrivna läkemedel utan evidens för kliniskt ogynnsamma interaktioner. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Alendronsyra ska inte användas under graviditet. Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av alendronsyra i gravida kvinnor. Studier på djur tyder inte på några direkt skadliga effekter gällande graviditet, embryo-/fosterutveckling eller postnatal utveckling. Alendronsyra givet till dräktiga råtta orsakade hypokalcemirelaterad dystoci (se avsnitt 5.3). Amning Det är okänt om alendronsyra/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Alendronsyra ska inte användas under amming. Fertilitet Bisfosfonater tas upp i benvävnaden, från vilken de gradvis frisätts under ett antal år. Den mängd bisfosfonater som tas upp i benvävnaden hos vuxna och följaktligen den mängd som finns tillgänglig för frisättning tillbaka i systemcirkulationen är direkt relaterad till dos och varaktighet av bisfosfonatbehandlingen (se avsnitt 5.2). Det finns inga tillgängliga data gällande risker för foster hos människa. Det finns dock en teoretisk risk för fosterskador, övervägande skeletala, om en kvinna blir gravid efter avslutad behandlingskur med bisfosfonater. Inga studier har utförts på inverkan av variabler som tid mellan avslutad behandling med bisfosfonater till befruktning, specifik bisfosfonat som använts och administreringsväg (intravenöst jämfört med oralt) på risken. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock kan vissa biverkningar som har rapporterats med alendronsyra påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner hos vissa patienter. Individuella svar på Alendronate Farmaprojects Veckotablett kan variera (Se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen I en ettårsstudie på postmenopausala kvinnor med osteoporos var den totala säkerhetsprofilen för alendronsyra (veckotablett 70 mg) en gång per vecka (n=519) och alendronsyra 10 mg dagligen (n=370) likvärdiga. I två nästintill identiskt utformade treårsstudier på postmenopausala kvinnor (alendronsyra 10 mg: n=196, placebo: n=397) var den totala säkerhetsprofilen för alendronsyra 10 mg dagligen och placebo likvärdiga. Biverkningar rapporterade av forskarna som möjligen, troligen eller definitivt läkemedelsrelaterade

6 presenteras nedan om de förekom hos 1 % i någon av behandlingsgrupperna i ettårsstudien eller hos 1 % av de patienter som behandlades med alendronsyra 10 mg dagligen och med en högre incidens än hos de patienter som fick placebo i treårsstudierna: Ettårsstudien Treårsstudierna alendronsyra 70 mg en gång per vecka alendronsyra 10 mg dagligen alendronsyra 10 mg dagligen Placebo (n=519) (n=370) (n=196) (n=397) % % % % Gastrointestinala besvär Buksmärta 3,7 3,0 6,6 4,8 Dyspepsi 2,7 2,2 3,6 3,5 Sura uppstötningar 1,9 2,4 2,0 4,3 Illamående 1,9 2,4 3,6 4,0 Utspänd buk 1,0 1,4 1,0 0,8 Förstoppning 0,8 1,6 3,1 1,8 Diarré 0,6 0,5 3,1 1,8 Dysfagi 0,4 0,5 1,0 0,0 Gasbildning 0,4 1,6 2,6 0,5 Gastrit 0,2 1,1 0,5 1,3 Magsår 0,0 1,1 0,0 0,0 Esofagussår 0,0 0,0 1,5 0,0 Muskuloskeletala Muskuloskeletal smärta (skelett, muskler eller leder) 2,9 3,2 4,1 2,5 Muskelkramper 0,2 1,1 0,0 1,0 Neurologiska Huvudvärk 0,4 0,3 2,6 1,5 Tabell över biverkningar Följande biverkningar har även rapporterats i kliniska studier och/eller utifrån erfarenhet efter introduktion på marknaden: Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (> 1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000, inklusive enstaka fall) Immunsystemet: Metabolism och nutrition: Sällsynta: överkänslighetsreaktioner, inklusive urtikaria och angioödem Sällsynta: symtomatisk hypokalcemi, ofta i samband med predisponerade tillstånd Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga: huvudvärk, yrsel Mindre vanliga: dysgeusi Ögon: Mindre vanliga: ögoninflammation (uveit, sklerit, episklerit) Öron och balansorgan: Vanliga: yrsel Mycket sällsynta: Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning). Magtarmkanalen Vanliga: buksmärta, dyspepsi, förstoppning, diarré, gasbildning, esofagussår*, dysfagi, utspänd buk, sura

7 uppstötningar Mindre vanliga: illamående, kräkningar, gastrit, esofagit*, esofaguserosioner*, melena Sällsynta: esofagusstriktur*, orofaryngeala sår*, övre gastrointestinal PUB (perforation, sår, blödning) Hud och subkutan vävnad: Vanliga: alopeci, klåda Mindre vanliga: utslag, erytem Sällsynta: utslag med fotosensitivitet, svåra hudreaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys Muskuloskeletala systemet och Mycket vanliga: muskuloskeletal (skelett, muskler eller bindväv: leder) smärta som i vissa fall är svår Vanliga: ledsvullnad Sällsynta: Osteonekros i käken ; atypisk subtrokantär och diafysär femurfraktur (biverkning bisfosfonater) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Vanliga: asteni, perifert ödem Mindre vanliga: övergående symtom som vid en akutfasreaktion (myalgi, sjukdomskänsla och i sällsynta fall feber), vanligtvis i början av behandlingen. Se avsnitt 4.4 Frekvensen i kliniska studier liknade de i läkemedels- och placebogruppen. *Se avsnitt 4.2 och 4.4 Denna biverkning observerades i en undersökning efter introduktion på marknaden. Den sällsynta frekvensen beräknades baserat på relevanta kliniska studier. Observerades vid erfarenhet efter introduktion på marknaden. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via: Läkemedelsverket, Box Uppsala. Webbplats: Överdosering Symtom Hypokalcemi, hypofosfatemi och övre gastrointestinala biverkningar, t.ex. magbesvär, halsbränna, esofagit, gastrit eller sår kan uppstå vid oral överdosering. Behandling Ingen specifik information finns tillgänglig gällande behandling av överdosering med alendronsyra. Mjölk eller antacida bör ges för att binda alendronsyra. På grund av risken för esofagal irritation bör inte kräkning framkallas och patienten måste hålla sig helt upprätt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

8 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater. ATC-kod: M05BA04 Verkningsmekanism Den aktiva substansen i Alendronate Farmaprojects Veckotablett, natriumalendronattrihydrat, är en bisfosfonat som hämmar osteoklastisk benresorption utan direkt effekt på benbildningen. Prekliniska studier har påvisat alendronsyrans preferens för lokalisering på ställen med aktiv resorption. Osteoklasternas aktivitet hämmas, men bildningen och bindningen av osteoklaster påverkas inte. Ben som bildas under behandling med alendronsyra är av normal kvalitet. Klinisk effekt och säkerhet Behandling av postmenopausal osteoporos Osteoporos definieras som bentäthet i ryggrad eller höft 2,5 standardavvikelser under genomsnittligt värde för en normal ung population eller som en tidigare lågenergifraktur, oberoende av bentäthet. Den terapeutiska ekvivalensen av alendronsyra (veckotablett 70 mg) (n=519) och alendronsyra 10 mg dagligen (n=370) påvisades i en ettårig multicenterstudie på postmenopausala kvinnor med osteoporos. Den genomsnittliga ökningen från baseline för bentäthet i ländryggraden efter ett år var 5,1 % (95 % CI 4,8, 5,4 %) i gruppen som fick 70 mg en gång per vecka och 5,4 % (95 % CI: 5,0, 5,8 %) i gruppen som fick 10 mg dagligen. Den genomsnittliga ökningen av bentäthet var 2,3 % och 2,9 % vid lårbenshalsen samt 2,9 % och 3,1 % vid hela höftbenet i gruppen som fick 70 mg en gång per vecka respektive gruppen som fick 10 mg dagligen. De två behandlingsgrupperna var också likartade gällande ökad bentäthet i andra delar av skelettet. Effekten av alendronsyra på benmassa och frakturincidens hos postmenopausala kvinnor undersöktes i två initiala effektstudier med identisk utformning (n=994), samt i studien Fracture Intervention Trial (FIT n=6 459). I de initiala effektstudierna var ökningen av bentäthet med alendronsyra 10 mg dagligen jämfört med placebo efter tre år 8,8 %, 5,9 % respektive 7,8 % vid ryggraden, lårbenshalsen respektive trochanter. Även den totala bentätheten i kroppen ökade signifikant. Hos de patienter som behandlades med alendronsyra minskade andelen patienter som drabbades av en eller flera ryggradsfrakturer med 48 % (alendronsyra 3,2 % jämfört med placebo 6,2 %) jämfört med de som behandlades med placebo. I den tvååriga förlängningen av dessa studier fortsatte bentätheten vid ryggraden och trochanter att öka och bentätheten vid lårbenshalsen och totalt i kroppen kvarstod. FIT-studien bestod av två placebokontrollerade studier där alendronsyra gavs dagligen (5 mg dagligen i två år och 10 mg dagligen i ytterligare ett eller två år): FIT 1: En treårsstudie på patienter som hade haft minst en ryggradsfraktur (kompression) vid baseline. I denna studie minskade alendronsyra dagligen incidensen av 1 ny ryggradsfraktur med 47 % (alendronsyra 7,9 % jämfört med placebo 15,0 %). Dessutom sågs en statistiskt signifikant minskning av incidensen av höftfrakturer (1,1 % jämfört med 2,2 %, en minskning på 51 %). FIT 2: En fyraårsstudie på patienter med låg bentäthet, men som inte haft någon ryggradsfraktur vid baseline. I denna studie sågs en signifikant skillnad i en undergruppsanalys av kvinnor med osteoporos (37 % av den globala populationen motsvarar ovanstående definition av osteoporos) gällande incidensen av höftfrakturer (alendronsyra 1,0 % jämfört med placebo 2,2 %, en minskning med 56 %) och incidensen av 1 ryggradsfraktur (2,9 % jämfört med 5,8 %, en minskning med 50 %).

9 Resultat av laboratorieprover I kliniska studier observerades asymtomatiska, små och övergående minskningar av kalcium och fosfat i serum hos 18 respektive 10 % av de patienter som behandlades med 10 mg alendronsyra dagligen jämfört med cirka 12 respektive 3 % av de som fick placebo. Incidensen av minskningarna av serumkalcium till < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) och serumfosfat till 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) var dock likvärdig i båda behandlingsgrupperna. Pediatrisk population: Natriumalendronat har studerats hos ett mindre antal patienter under 18 år med osteogenesis imperfecta. Resultaten är inte tillräckliga för att stödja användning av natriumalendronat hos pediatriska patienter med osteogenesis imperfecta. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Jämfört med en intravenös referensdos var den genomsnittliga orala biotillgängligheten av alendronsyra hos kvinnor 0,64 % för doser i intervallet 5 70 mg vid administrering efter en natts fasta och två timmar före en standardiserad frukost. Biotillgängligheten minskade på liknande sätt till uppskattade 0,46 % och 0,39 % när alendronsyra administrerades en timme eller en halvtimme före en standardiserad frukost. I studier på osteoporos hade alendronsyra effekt vid administrering minst 30 minuter före dagens första intag av mat eller dryck. Biotillgängligheten var försumbar oavsett om alendronsyra administrerades med, eller upp till två timmar efter, en standardiserad frukost. Samtidig administrering av alendronsyra och kaffe eller apelsinjuice minskade biotillgängligheten med cirka 60 %. Hos friska personer gav inte oralt prednison (20 mg tre gånger dagligen i fem dagar) någon kliniskt betydelsefull förändring i oral biotillgänglighet av alendronsyra (en genomsnittlig ökning från 20 % till 44 %). Distribution Studier på råtta visar att alendronsyra tillfälligt distribueras till mjukdelar efter intravenös administrering av 1 mg/kg, men omdistribueras sedan snabbt till skelettet eller utsöndras i urinen. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state, exklusive ben, är minst 28 liter hos människa. Koncentrationer av läkemedlet i plasma efter terapeutiska orala doser är för låga för analytisk detektion (< 5 ng/ml). Plasmaproteinbindningen hos människa är cirka 78 %. Metabolism Det finns ingen evidens för att alendronsyra metaboliseras hos djur eller människa. Eliminering Efter en enskild intravenös dos av 14 C] alendronsyra utsöndrades cirka 50 % av radioaktiviteten i urinen inom 72 timmar och liten eller ingen radioaktivitet återfanns i feces. Efter en enskild intravenös dos på 10 mg var njurclearance av alendronsyra 71 ml/min och systemisk clearance översteg inte 200 ml/min. Plasmakoncentrationerna minskade med mer än 95 % inom sex timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden hos människa uppskattas överstiga tio år, vilket avspeglar frisättningen av alendronsyra från skelettet. Alendronsyra utsöndras inte via njurarnas syra-basbalans hos råtta och förväntas således inte påverka utsöndringen av andra läkemedel via dessa system hos människa. Nedsatt njurfunktion Prekliniska studier visar att läkemedel som inte lagras i ben snabbt utsöndras i urinen. Ingen evidens

10 för mättnad av upptaget i ben sågs efter kronisk dosering med kumulativa intravenösa doser på upp till 35 mg/kg hos djur. Även om ingen klinisk information finns tillgänglig är det sannolikt att, liksom hos djur, eliminering av alendronsyra via njurarna minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför kan en något större ackumulering av alendronsyra i ben förväntas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier på råtta har visat att behandling med alendronsyra under graviditet förknippades med dystoci hos modern under partus, vilket relaterades till hypokalcemi. I studier där råttor gavs höga doser sågs en ökad incidens av ofullständig benbildning hos foster. Relevansen för människa är inte känd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat Mikrokristallin cellulosa (E460) Kroskarmellosnatrium Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri Magnesiumstearat (E572) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Kartonger innehållande 2, 4, 8, 12 eller 40 tabletter i blisterförpackningar av aluminium/pvc. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Farmaprojects, S.A.U. Santa Eulàlia, , L Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

11 Spanien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN