PRODUKTRESUMÉ. 1 ml lösning innehåller 20 mg dorzolamid (som hydroklorid) och 5 mg timolol (som maleat).

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Dorzolamid/Timolol Sandoz 20 mg/ml + 5 mg/ml 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml innehåller 20 mg dorzolamid (som hydroklorid) och 5 mg timolol (som maleat). Hjälpämne med känd effekt: bensalkoniumklorid (0,075 mg/ml) För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Ögondroppar, Dorzolamid/Timolol Sandoz är en färglös eller lätt gulaktig, viskös. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Dorzolamid/Timolol Sandoz är indicerat för behandling av intraokulär hypertoni (förhöjt introkulärt tryck) hos patienter med öppenvinkelglaukom eller pseudoexfoliativt glaukom, då monoterapi med betablockerare lokalt inte är tillräckligt. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Dosen är 1 droppe Dorzolamid/Timolol Sandoz i bindehinnesäcken idet sjuka ögat/de sjuka ögonen två gånger dagligen. Om andra lokala ögonläkemedel används samtidigt, bör Dorzolamid/Timolol Sandoz och det andra läkemedlet administreras med minst 10 minuters mellanrum. Administreringssätt Se avsnitt 6.6. Nasolakrimal ocklusion eller att ha slutna ögonlock under 2 minuter, reducerar det systemiska upptaget. Detta kan resultera i en minskning av de systemiska biverkningarna och en ökning av den lokala effekten. Pediatrisk population Effekten av preparatet har inte fastställts hos barn. Säkerheten hos barnpatienter yngre än två år har inte fastställs. (För upplysningar gällande barn 2 år och 6 år, se avsnitt 5.1).

2 4.3 Kontraindikationer Dorzolamid/Timolol Sandoz är kontraindicerat hos patienter med: överkänslighet mot den aktiva substansen, mot sulfonamider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 reaktiv luftvägssjukdom, inklusive bronkialastma eller bronkialastma i anamnesen, allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) sinusbradykardi, sjuka sinusknuta syndromet, sinoatriellt block, atrioventrikulärt block (grad II eller III) som inte kontrolleras med en pacemaker: Symtomgivande hjärtsvikt, kardiogen chock nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) eller hypokloremisk acidos Ovan angivna kontraindikationer baserar sig på uppgifter om de enskilda komponenterna och är inte specifika för kombinationen. 4.4 Varningar och försiktighet Kardiovaskulära/respiratoriska reaktioner Liksom för andra ögondroppar absorberas timolol systemiskt. Beroende på den betaadrenerga komponenten, timolol, kan samma kardiovaskulära och pulmonella biverkningar som med systemiska betablockerare uppträda. Incidensen för systemiska biverkningar vid administrering av ögondroppar är lägre än vid systemisk administration. För att minska systemisk absorption, se avsnitt 4.2. Hjärtat: Innan behandling med betablockerare till patienter med hjärt-kärlsjukdomar (som kranskärlssjukdom, Prinzmetals angina och hjärtsvikt) och hypotoni påbörjas bör en noggrann bedömning göras och behandling med andra aktiva substanser övervägas. Patienter med hjärt-kärlsjukdomar bör följas noggrant avseende tecken på försämring av sjukdomen och biverkningar. Betablockerare bör endast användas med försiktighet till patienter med atrioventrikulärt (AV) block grad I med anledning av dess negativa effekt på överledningstiden. Blodkärl Patienter med allvarliga cirkulatoriska störningar/sjukdomar (t.ex. allvarlig form av Raynauds sjukdom eller Raynauds fenomen) bör behandlas med försiktighet. Andningsvägar Luftvägsreaktioner, inkluderande dödsfall på grund av bronkospasm hos patienter med astma har rapporterats efter administrering av ögondroppar innehållande betablockerare. Dorzolamid/Timolol Sandoz bör administreras med försiktighet till patienter med mild eller medelsvår kronisk obstruktiv lungsjukdom och endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Nedsatt leverfunktion Kombinationen av dorzolamid och timolol har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Preparatet bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter. Immunologi och överkänslighet Så som faller är med andra lokalt applicerade ögonläkemedel kan också detta läkemedel absorberas systemiskt. Det verksamma ämnet dorzolamid innehåller en sulfonamidgrupp. Därför kan samma slag av biverkningar som förekommer vid systemisk administration av sulfonamider förekomma då sulfonamider används okulärt, inklusive svåra reaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Om tecken på allvarliga biverkningar eller överkänslighet förekommer, ska användningen av detta läkemedel avbrytas.

3 Lokala ögonbiverkningar har förekommit då en kombination av dorzolamid och timolol används. Dessa biverkningar har varit likadana som de som förekommer vid användning av ögondroppar med dorzolamidhydroklorid. Om sådana biverkningar förekommer, bör man överväga att sluta använda Dorzolamid/Timolol Sandoz. Anafylaktiska reaktioner Under behandling med betablockerare kan patienter med atopi eller svår anafylaktisk reaktion mot en rad olika allergener i anamnesen vara mer reaktionsbenägna för upprepad exponering för sådana allergener och svarar eventuellt inte på vanliga doser av adrenalin, som används för att behandla anafylaktiska reaktioner. Samtidig behandling Effekten på intraokulärt tryck eller de kända effekterna på systemisk betablockad kan förstärkas när timolol ges till patienter som står på ett oralt betablockerande medel. Effekten ska följas upp noggrant hos dessa patienter. Användning av två topikala betaadrenerga blockerande medel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Användning av dorzolamid och perorala karbanhydrashämmare rekommenderas inte. Avslutande av behandling Så som fallet är för systemiska betablockerare, bör behandlingen med timololhaltiga ögondroppar avslutas långsamt hos patienter med kranskärlssjukdom. Ytterligare effekter av betablockad Hypoglykemi/diabetes Betablockerare bör administreras med försiktighet till patienter med spontan hypoglykemi och till patienter med labil diabetes eftersom betablockerare kan maskera tecken och symtom på akut hypoglykemi. Betablockerare kan också maskera tecken på hypertyreoidism. Abrupt utsättande av behandling med betareceptorblockerare kan påskynda en försämring av symtomen. Korneal sjukdom Ögondroppar innehållande betablockerare kan inducera torrhet i ögonen. Patienter med sjukdomar i hornhinnan bör behandlas med försiktighet. Anestesi vid kirurgi Den systemiska effekten av β-agonister t.ex. adrenalin kan blockeras av ögondroppar som innehåller betablockerare. Narkosläkaren ska därför informeras om att patienten behandlas med timolol. Behandling med betablockerare kan försvåra symtomen hos patienter med myasthenia gravis. Ytterligare verkningar av karbanhydrashämmare Behandling med orala karbanhydrashämmare har associerats med urinvägsstenar p.g.a. syra-basbalansstörningar, särskilt hos patienter som någon gång haft njursten. Trots att några störningar i syrabas balansen inte observerats hos patienter som använt ett kombinationspreparat med dorzolamid och timolol, har urinvägsstenar rapporterats sällan. Dorzolamid/Timolol Sandoz innehåller en karbanhydrashämmare i lokal form som absorberas systemiskt. Patienter som haft njursten kan därför ha en förhöjd risk för njursten då de använder Dorzolamid/Timolol Sandoz. Övrigt Behandling av patienter med akut trångvinkelglaukom förutsätter både läkemedel för sänkning av det intraokulära trycket och andra terapeutiska interventioner. Kombinationspreparatet med dorzolamid och timolol har inte undersökts hos patienter med akut trångvinkelglaukom.

4 Patienter med kroniska hornhinnedefekter och/eller som någon gång genomgått intraokulär kirurgi har rapporterats få hornhinnesvullnad och irreversibel hornhinnedekompensation, då de använt dorzolamid. Det finns en ökad risk för att utveckla kornealödem hos patienter med lågt antal endotelceller. Försiktighetsåtgärder bör vidtas vid förskrivning av Dorzolamid/Timolol Sandoz till denna grupp av patienter. Efter filtrationskirurgi har koroidalavlossning rapporterats i samband med behandling med kammarvattenproduktionshämmande terapi (t.ex. timolol, acetazolamid). Så som är fallet då glaukom behandlas med andra läkemedel, har man rapporterat nedsatt terapisvar på lokal applikation av efter långvarig behandling. Dock observerades i en klinisk studie med 146 patienter som uppföljts i åtminstone 3 år ingen signifikant skillnad i det intraokulära trycket efter att trycket stabiliserats sig en gång. Användning av kontaktlinser Dorzolamid/Timolol Sandoz innehåller förvaringsämnet bensalkoniumklorid som kan leda till ögonirritation. Avlägsna kontaktlinser före applikation och vänta minst 15 minuter innan de sätts in igen. Bensalkoniumklorid kan missfärga mjuka kontaktliner. Pediatrisk population Se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga specifika interaktionsstudier har utförts med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol. I kliniska läkemedelsstudier har inga biverkningar konstaterats då den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol har använts med följande systemiska läkemedel: ACE-hämmare, kalciumantagonister, NSAID-preparat inklusive acetylsalicylsyra samt hormoner (t.ex. östrogen, insulin, tyroxin). Det finns risk för additiva effekter resulterande i hypotension och/eller uttalad bradykardi när ögondroppar med betareceptorblockerare administreras samtidigt med perorala kalciumblockerare, katekolaminuttömmande läkemedel eller betareceptorblockerare, antiarytmika (inklusive amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika, guanetidin, narkotiska medel samt monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). Förstärkt systemisk betareceptorblockad (t ex minskad hjärtfrekvens, depression) har rapporterats vid kombinationsbehandling med CYP2D6-hämmare (t.ex. kinidin, fluoxetin, paroxetin) och timolol. Det verksamma ämnet dorzolamid i Dorzolamid/Timolol Sandoz är en karbanhydrashämmare och blir absorberat systemiskt trots lokal applikation. I kliniska studier har användningen av ögondroppar med dorzolamidhydroklorid inte varit associerat med störd syra-bas balans. Emellertid har dylika störningar rapporterats hos patienter som stått på karbanhydrashämmare i orala beredningsformer. Detta har i vissa fall lett till interaktioner (bl.a. toxicitet hos patienter som använt salicylatterapi i hög dos). Därför bör möjligheterna för sådana interaktioner beaktas också hos patienter som använder Dorzolamid/Timolol Sandoz. Mydriasis har rapporterats vid enstaka tillfällen när ögondroppar innehållande timolol givits tillsammans med adrenalin (epinefrin), trots att Dorzolamid/Timolol Sandoz har liten eller ingen effekt på pupillstorleken. Betablockerare kan öka den hypoglykemiska effekten hos diabetesläkemedel. Betablockerande läkemedel i orala beredningar kan försvåra den hypertensiva överkompensationseffekten (rebound hypertension) som kan uppstå efter avslutad klonidinbehandling.

5 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Dorzolamid/Timolol Sandoz bör inte användas under graviditet. Dorzolamid Det finns inga adekvata kliniska data om exponering under graviditet. Hos kanin orsakade dorzolamid teratogen effekt vid doser som var toxiska för moderdjuret (se avsnitt 5.3). Timolol Det finns inga adekvata data för användning av timolol hos gravida kvinnor. Timolol bör inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt. För att minska det systemiska upptaget, se avsnitt 4.2. Epidemiologiska studier har inte visat på missbildande effekter men har visat en risk för intrauterin tillväxthämning när betablockerare ges oralt. Dessutom har tecken och symtom på betablockad (t.ex. bradykardi, hypotoni, andnöd och hypoglykemi) observerats hos det nyfödda när betablockerare har administrerats fram till förlossningen. Det nyfödda barnet bör noga övervakas under dess första dagar i livet om Dorzolamid/Timolol Sandoz ges under graviditeten och fram till förlossningen. Amning Man vet inte om dorzolamid utsöndras i modersmjölken. Hos diande råttor som gavs dorzolamid observerades reducerad kroppsvikt hos ungarna. Timolol utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av ögondroppar innehållande timolol blir dock mängden som utsöndras i bröstmjölk så låg att inga kliniska symtom på betablockad kan uppkomma hos barnet. För att minska systemiskt upptag, se avsnitt 4.2. Om behandling med Dorzolamid/Timolol Sandoz är nödvändig rekommenderas inte amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts avseende effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eventuella biverkningar såsom yrsel och synstörningar kan påverka vissa patienters förmåga att köra bil och/eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar I kliniska studier har de observerade biverkningarna för den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol varit överensstämmande med de som rapporterats tidigare med användning av dorzolamidhydroklorid och/eller. I kliniska studier har 1035 patienter behandlats med en fast kombination av dorzolamid och timolol. Cirka 2,4 % av alla patienterna avbröt behandlingen med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol på grund av lokala ögonbiverkningar, medan ca 1,2 % av alla patienter avbröt på grund av lokala biverkningar som var förenliga med allergi eller överkänslighet (t.ex. ögonlocksinflammation och bindhinneinflammation). Liksom för andra ögondroppar absorberas timolol till systemcirkulationen. Detta kan orsaka biverkningar som liknar de som kan ses för systemiska betablockerare. Incidensen för systembiverkningar efter administrering ögondroppar är lägre än vid systemisk administrering Följande biverkningar har rapporterats med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol eller med endera komponenterna under kliniska studier eller sedan preparaten kommit ut på marknaden:

6 Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100, <1/10) Mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100) Sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Systemorganklass (MedDRA) Immunsystemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar Ögon Formulering Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens** Dorzolamid/ Timolol Sandoz dorzolamidhydro -klorid Dorzolamid/ Timolol Sandoz dorzolamidhydro -klorid brännande och stickande känsla huvudvärk* huvudvärk* Centrala och perifera nervsystemet konjunktival infektion, dimsyn, korneal erosion, ögonklåda, ökat tårflöde ögonlocksinflammation*, ögonlocksirritation* depression* yrsel*, synkope* iridocyklit* tecken och symtom på allergiska systemeffekter inkluderande angioödem, urtikaria, klåda, utslag, anafylaktisk reaktion tecken och symtom på allergiska systemeffekter inkluderande angioödem, urtikaria, lokala och allmänna utslag, anafylaktisk reaktion sömnlöshet*, mardrömmar*, minnesförlust yrsel*, parestesier* parestesier*, ökning av tecken och symtom på myastenia gravis, minskad libido*, cerebrovaskulär händelse*, cerebral ischemi irritation med rodnad*, smärta*, beläggningar på ögonlocken*, övergående myopi (försvann vid utsättande av behandlingen), kornealödem*, okulär hypotoni*, avlossning av koroidea (efter filtrations-kirurgi)* klåda hypoglykemi främmandekro ppskänsla i ögat

7 Systemorganklass (MedDRA) Öron och balansorgan Hjärtat Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Hud och subkutan vävnad Formulering Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens** Dorzolamid/ Timolol Sandoz dorzolamidhydro -klorid Dorzolamid/ Timolol Sandoz dorzolamidhydro -klorid Dorzolamid/ Timolol Sandoz dorzolamidhydro -klorid smakförändringar tecken och symtom på ögonirritation inkluderande blefarit*, keratit*, nedsatt korneal känslighet och torra ögon* sinuit illamående* synstörningar inkluderande refraktionsförändringar (i vissa fall på grund av utsättande av miotika)* bradykardi* dyspné* illamående*, dyspepsi* ptos, diplopi, avlossning av koroidea efter filtrations-kirurgi* (se Varningar och försiktighet avsnitt 4.4) tinnitus* bröstsmärta*, hjärtklappning*, ödem*, arytmi*, hjärtinsufficiens*, hjärtstillestånd*, hjärtblock hypotoni*, claudicatio, Raynauds fenomen*, kalla händer och fötter* andnöd, respiratorisk insufficiens, rinit, i sällsynta fall bronkospasm epistaxis* bronkospasm (framför allt hos patienter med tidigare bronkospastisk sjukdom)*, respiratorisk insufficiens, hosta* halsirritation, muntorrhet* diarré, muntorrhet* kontaktdermatit, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys utslag* alopeci*, psoriasiform hudreaktion eller exacerbation av psoriasis* klåda, ökat tårflöde, rodnad, dimsyn, korneal erosion atrioventrikulärt block, hjärtsvikt dyspné Magtarmkanalen smakförändringar, buksmärta, kräkning hudutslag Muskuloskeletala systemet och bindväv : systemisk lupus erytematosus myalgi

8 Systemorganklass (MedDRA) Njurar och urinvägar Formulering Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens** Dorzolamid/ Timolol Sandoz urolitiasis Reproduktionsorgan och bröstkörtel Peyronies sjukdom*, minskad libido sexuell dysfunktion Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället dorzolamidhydro -klorid asteni/trötthet* asteni/trötthet* * Dessa biverkningar har även observerats med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol efter godkännandet. ** Ytterligare biverkningar har setts med oftalmiska betareceptorblockerare och kan potentiellt förekomma med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Det finns inga uppgifter om överdosering av den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol av misstag eller på flit genom peroralt intag hos människa. Symtom Det finns rapporter om överdosering med ögondroppar av misstag som resulterat i systemiska effekter som påminner om de effekter som systemisk användning av betablockerare ger, t.ex. yrsel, huvudvärk, andnöd, bradykardi, bronkospasm och hjärtstillestånd. De vanligaste fynden och symtomen som en överdosering av dorzolamid kan ge omfattar störd elektrolytbalans, acidos samt eventuellt biverkningar på centrala nervsystemet. Det finns endast litet information gällande dorzolamidhydrokloridöverdosering hos människa av misstag eller på flit. Då dorzolamid hydroklorid intagits genom munnen har dåsighet rapporterats. Följande biverkningar har rapporterats då dorzolamid applicerats lokalt: illamående, yrsel, huvudvärk, utmattning, onormala drömmar och dysfagi. Behandling Behandlingen är symtomatisk och supportiv. Nivån av elektrolyterna i serum (särskilt kalium) samt blodets ph bör uppföljas. Studier har visat att timolol inte dialyseras särskilt väl.

9 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: medel vid ögonsjukdomar medel vid glaukom samt miotika timolol, kombinationer; ATC-kod: S01E D51 Verkningsmekanism Dorzolamid/Timolol Sandoz innehåller två beståndsdelar: dorzolamidhydroklorid och. Båda dessa komponenter reducerar förhöjt intraokulärt tryck genom att minska på produktionen av kammarvattnet men detta sker på olika sätt. Dorzolamidhydroklorid är en kraftig karbanhydras II-hämmare. Hämning av karbanhydras II i ögats strålkropp minskar utsöndringen av kammarvatten, förmodligen då syntesen av bikarbonatjoner går långsammare vilket leder till minskad transport av natrium och vätska. Timololmaleat är en ickeselektiv betablockerare. Man vet f.n. inte exakt på vilket sätt reducerar det intraokulära trycket, men en studie med fluorescein samt tonografiska mätningar tyder på att den huvudsakliga verkningsmekanismen kunde gälla reducerad formation av kammarvatten. En del studier har dock påvisat att också ökar utflödet av kammarvätska något. Den kombinerade verkan av dessa två verksamma ämnen i ögondropparna sänker det intraokulära trycket mer effektivt än någondera av dess beståndsdelar ensam. Efter applikation i ögat sänker Dorzolamid/Timolol Sandoz förhöjt intraokulärt tryck, oberoende av om tryckökningen är förenad med glaukom eller inte. Högt intraokulärt tryck är en av de viktigaste riskfaktorerna då det gäller patogenesen vid synnervsskada och synfältsförlust p.g.a. glaukom. Dorzolamid/Timolol Sandoz reducerar det intraokulära trycket utan de vanliga biverkningarna av miotika, t.ex. nattblindhet, ackommodationsspasm och pupillkonstriktion. Farmakodynamisk effekt Klinisk effekt Kliniska läkemedelsstudier som pågått i upp till 15 månader har utförts i syfte att jämföra den intraokulära trycksänkningseffekten av fasta läkemedelskombinationer av dorzolamid och timolol två gånger dagligen (på morgonen och vid sängdags) med separat och samtidig administration av 0,5 % timolol och 2,0 % dorzolamid hos patienter med glaukom eller intraokulär hypertension där man ansåg att behandling med dessa båda verksamma ämnen var lämplig. Detta inkluderade såväl patienter utan tidigare behandling som patienter som inte fått tillräcklig effekt då de behandlats med timololmonoterapi. De flesta patienterna behandlades med lokalt applicerad betablockerarterapi före studien. Analysen av resultaten av kombinationsterapistudierna visade att den trycksänkande effekten av den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol två gånger dagligen var större än effekten av monoterapi med 2 % dorzolamid tre gånger dagligen eller effekten av monoterapi med 0,5 % timolol två gånger dagligen. Den intraokulära trycksänkningen som den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol två gånger dagligen gav upphov till var densamma som observerades vid samtidig behandling med dorzolamid två gånger dagligen och timolol två gånger dagligen. Den intraokulära trycksänkningseffekten som den fasta kombinationen gav påvisades under olika tidpunkter av hela dygnet och bestod under långtidsanvändning. Pediatrisk population I en pediatrisk studie som pågick i 3 månader var det primära målet att dokumentera säkerheten av ögondroppar som innehåller 2 % dorzolamidhydroklorid hos barn yngre än 6 år. I denna studie ingick 30 barn som var yngre än 6 år men äldre än 2 år och vars intraokulära tryckökning inte var tillräckligt väl kontrollerad enbart med dorzolamiddroppar eller enbart med timololdroppar. De fick använda den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol. Effekten av den fasta kombinationen har inte påvisats i denna patientgrupp. I denna studie med ett mindre antal patienter konstaterade man att den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol var allmänt taget väl tolererat: 19 patienter slutförde studien och 11 patienter avbröt sitt deltagande p.g.a. kirurgiskt ingrepp, ändrad läkemedelsbehandling eller andra orsaker.

10 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Dorzolamidhydroklorid I motsats till orala karbanhydrashämmare tillåter okulär applikation av dorzolamidhydroklorid den verksamma substansen att utöva sin verkan direkt i ögat i väsentligt lägre dos och därför med signifikant lägre systemisk exponering. Kliniska studier har påvisat att detta minskar det intraokulära trycket utan de rubbningar i syra-bas balansen eller i elektrolytkoncentrationer som kännetecknar användningen av orala karbanhydrashämmare. Efter lokal applikation når dorzolamid den systemiska blodcirkulationen. I syfte att utvärdera graden av karbanhydrashämning efter okulär applikation av dorzolamid mättes koncentrationen av den verksamma substansen och dess metabolit i röda blodkroppar och i plasmat och graden av karbanhydrashämningen i röda blodkroppar bestämdes. Dorzolamid kumulerar nämligen i röda blodkroppar då det administreras kontinuerligt, vilket beror på selektiv bindning till karbanhydras II (CA-II). Koncentrationerna av den fria fraktionen av den verksamma substansen i plasmat bibehålls på en mycket låg nivå. Den ursprungliga verksamma substansen bildar en (1) N-desetylmetabolit som hämmar CA-II i lägre utsträckning än den ursprungliga, verksamma substansen men som också hämmar ett isoenzym (CA-I) med lägre aktivitet. Metaboliten kumulerar också i de röda blodkropparna, där den binder sig i första hand till CA-I. Dorzolamid binder sig i måttlig utsträckning till proteinerna i plasmat (c. 33 %). Dorzolamid utsöndras primärt i oförändrad form med urinen, metaboliten likaså. Efter avslutad dosering sköljs dorzolamid ut från de röda blodkropparna med ickelinjär kinetik, vilket leder till en snabb nedgång av dorzolamidhalten initialt, följt av en långsammare eliminationsfas som har en halveringstid på cirka 4 månader. Då dorzolamid gavs oralt i syfte att simulera maximal systemisk exponering genom långvarig okulär administration, nåddes jämviktskoncentrationen inom 13 veckor. Under jämviktsförhållanden förekom praktiskt taget ingen aktiv fri substans eller metabolit i plasmat. Karbanhydrashämningen i röda blodkroppar var mindre än vad som förväntades vara nödvändigt för att utlösa en farmakologisk effekt på njurfunktionen eller andningen. De farmakokinetiska resultaten var liknande efter långvarig okulär administration av dorzolamidhydroklorid. Emellertid blev koncentrationen av metaboliten i röda blodkroppar högre för en del äldre personer med njursvikt (uppskattad kreatininclearance ml/min), men detta ledde inte till någon relevant skillnad i karbanhydrashämningen. Inga kliniskt signifikanta systemiska biverkningar kunde direkt hänföras till detta fynd. Timololmaleat I en studie gällande läkemedelskoncentrationerna i plasmat fick sex personer 0,5 %, ögondroppar som administrerades okulärt två gånger dagligen. Efter applikationen på morgonen var toppkoncentrationen 0,46 ng/ml och efter applikationen på eftermiddag 0,35 ng/ml. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Den okulära och systemiska säkerhetsprofilen är väl etablerad för de individuella komponenterna. Dorzolamid Hos kaniner, som fick doser som var toxiska för moderdjuret och förknippade med metabolisk acidos, observerades missbildningar av kotkropparna. Timolol Djurstudier har inte visat på teratogen effekt. Dessutom har inga ögonbiverkningar konstaterats hos djur som behandlats med lokalt applicerade ögondroppar med dorzolamidhydroklorid och eller med dorzolamidhydroklorid och som administrerats samtidigt. Studier som gjorts in vitro och in vivo med de separata komponenterna uppvisade ingen mutagen potential. Således förväntas ingen signifikant risk för människan då Dorzolamid/Timolol Sandoz används terapeutiskt.

11 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen bensalkoniumklorid hydroxietylcellulosa mannitol (E421) natriumcitratdihydrat natriumhydroxid (för justering av ph) saltsyra (för justering av ph) vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Dorzolamid/Timolol Sandoz finns i följande förpackningar: 1 x 5 ml, 3 x 5 ml och 6 x 5 ml ögondroppar LDPE-flaska med LDPE-droppinsats och HDPE-lock. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Patienterna bör instrueras i att undvika att låta droppinsatsen vidröra ögonytan eller vävnaderna omkring ögat. Patienterna bör också underrättas om att ögondroppar kan kontamineras med vanliga bakterier som kan leda till ögoninfektioner, om man hanterar ögondropparna fel. Användningen av kontaminerade ögondroppar kan leda till allvarlig skada på ögat med synförlust som följd. Patienterna bör instrueras i hur Dorzolamid/Timolol Sandoz ögondroppar ska hanteras. Bruksanvisning V.g. följ noga dessa instruktioner då du använder Dorzolamid/Timolol Sandoz ögondroppar. Handtvätt rekommenderas före applikationen. 1. Använd inte flaskan om förseglingen kring flaskans hals är bruten innan du använder medicinen för första gången. 2. Skruva av locket genom att vrida på det tills förseglingen bryts.

12 3. Luta huvudet lätt bakåt och dra ner det undre ögonlocket något så att en ficka bildas mellan ögonlockets insida och ögonytan. 4. Håll flaskan upp och ned och tryck försiktigt enligt bilderna (fig. 2 och 3) tills en droppe, enligt ordinationen av din läkare, droppar ner i ögat. RÖR INTE ÖGAT ELLER ÖGONLOCKET MED FLASKANS SPETS. 5. Upprepa steg 3 och 4 igen med det andra ögat om din läkare ordinerat behandling av båda ögonen. 6. Tillslut flaskan genom att skruva på locket ordentligt genast efter användning och lägg flaskan tillbaka i originalytterkartongen. 7. Flaskspetsen är utformad för att ge en bestämd droppstorlek. Därför ska du inte förstora hålet i flaskspetsen. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Köpenhamn S Danmark 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN