BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL AVSLAG

Transkript

1 BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL AVSLAG 1

2 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV SEROSTIM Serostim klassificerades som särläkemedel den 8 augusti 2000 med följande indikation: AIDSwasting. I COMP:s yttrande fastställdes att indikationen skulle stämma överens med CDC:s definition av Aids-wasting som är grunden för prevalensberäkningen av tillståndet. I CDC:s klassificering definieras Aids-wasting som följer: Konstaterad ofrivillig viktförlust på över 10 % av ursprunglig kroppsvikt i kombination med antingen kronisk diarré (minst två fall av lös avföring per dygn under minst 30 dygn) eller kronisk svaghet och dokumenterad feber (under minst 30 dygn, intermittent eller konstant), i frånvaro av någon samtidig sjukdom eller något samtidigt tillstånd vid sidan av hivinfektion som skulle kunna förklara observationerna (t.ex. cancer, tuberkulos, kryptosporidos eller annan specifik enterit). Kvalitet Serostim (Somatropin, r-hgh) är ett humant tillväxthormon som härrör från mammalieceller och tillverkas med rdna-teknik. Somatropin är ett icke-glykosylerat enkelkedjeprotein bestående av 191 aminosyror med 2 disulfidbryggor. Serostim saluförs som ett sterilt, frystorkat pulver i endosflaskor som innehåller 4 mg, 5 mg och 6 mg somatropin avsett för subkutan injicering efter beredning med sterilt vatten avsett för injicering. Tillverkningsprocessen både för det aktiva innehållsämnet och för den färdiga produkten Serostim är över lag väl beskriven och reglerad på ett tillfredsställande sätt. Av de redovisade resultaten framgår att tillverkningsprocessen har god stabilitet. Lämpliga specifikationer har fastställts för kontrollen av det aktiva innehållsämnet och den färdiga produkten, både i samband med frisläppandet för saluföring och vid hållbarhetstidens slut. Det har godkänts en hållbarhetstid på 2 år vid 20 C ± 5 C för det aktiva innehållsämnet och 3 år vid 25 C eller lägre för den färdiga produkten. Tillverkningsprocessens förmåga att avlägsna eller inaktivera virus har också bevisats. Det har även lämnats in tillfredsställande information som visar att det fetala bovina serum som används uppfyller kraven i fråga om TSE. Effekt Studien GF 9037 var avsedd att i en större patientgrupp undersöka de effekter av Serostim som dokumenterats i de två tidigare 12-veckors dubbelblinda placebokontrollerade fas III-prövningarna med studienummer GF 5341 och GF 7033 och att ytterligare dokumentera säkerheten och tolerabiliteten för Serostim vid behandling av aids-relaterad viktminskning ( wasting ). De viktigaste uppgifterna till stöd för den aktuella ansökan kommer i huvudsak från studien GF 9037 en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie där man jämförde full dos av Serostim (0,1 mg/kg/dygn, högst 6 mg/dygn), halv dos av Serostim (samma dos, men varannan dag) och placebo. Studierna GF 5341 och GF 7033 beaktas här i egenskap av stödbevisning. I studien användes ett antal kriterier för medtagande, men bara ett av CDC-kriterierna för aids-relaterat "wasting"-syndrom (oavsiktlig viktförlust på över 10 %) beaktades som ett av de tre möjliga kriterierna för medtagande i samband med kroppskomposition (oavsiktlig viktförlust på över 10 %, eller i fall då oavsiktlig viktförlust saknas, kroppsvikt under 90 % av den ideala kroppsvikten, eller body mass index (BMI) under 20 kg/m 2 ). Dessutom uteslöts patienter som hade kronisk diarré och ihållande feber över 38,5 C under de 30 dagarna före inledning av studien. Det har dessutom inte motiverats på ett lämpligt sätt varför kriterierna för medtagande breddades för studiens ändamål. Följaktligen har den övergripande patientpopulationen inte kunnat anses vara representativ för aidswasting enligt CDC:s definition. Den definition av wasting -syndrom som användes i den viktigaste kliniska studien GF 9037 var sådan att en heterogen population kunde tas med i studien från tydligt kakektiska till nästan normalviktiga patienter. Även om medianvikten i den huvudsakligen manliga populationen var 2

3 65,1 kg och medianvärdet på BMI (Body Mass Index) var 20,8 kg/m 2 (vilket kan anses vara lågt jämfört med normala friska personer), betyder detta att dessa båda parametrar varierade i betydande grad i den berörda studien. Bland annat ingick patienter med BMI på upp till 29,6 kg/m 2 och medianvikten uttryckt i procent av idealvikten för hela populationen var 99,4 %. Dessa uppgifter förefaller tyda på att en relevant andel av dem som ingick i studien kanske inte hade något reellt behov av behandling med Serostim. Detta styrks av faktumet att patienterna hade en heterogen bakgrund i fråga om tidigare antiretroviral behandling, något som är synnerligen betydelsefullt med tanke på att optimerad antiretroviral behandling på egen hand kan få wasting -syndromet att gå tillbaka. Under expertgruppens möte den 10 mars 2003 redovisade företaget ytterligare uppgifter och förtydliganden om följande: - Patienter som går ned i vikt till BMI < 20 kg/m 2 eller vilkas BMI minskar med 3 kg/m 2. - Patienter med långt framskriden sjukdom som har virushalt > och/eller CD4 < Patienter med svag fysisk prestationsförmåga (< 20 kj) i utgångsläget. I samtliga fall påvisades en förbättring av prestationerna på motionscykel och massan av ickefettvävnad (LBM). När det gäller BMI förefaller det finnas en tendens att effekten är större på patienter med lägre BMI i fråga om båda variablerna ergometri och icke-fettvävnad. Detta förefaller tyda på att effekten är större ju sämre tillståndet är i utgångsläget. På grund av det ringa antalet patienter går det dock inte att dra några tillförlitliga slutsatser. Den ökning av kroppsvikten som observerats i samband med Serostim beror främst på ökning av ickefettvävnad (LBM). En relevant andel (cirka 50 %) av ökningen av icke-fettvävnad beror på ökning av kroppscellmassan (BCM) åtföljd av en proportionell ökning av extracellulärt vatten. Totalt sett har det visats att Serostim har en positiv effekt på de ergometriska resultaten på motionscykel och kroppens sammansättning i den studerade populationen. Att överföra de ergometriska uppgifterna till en kliniskt relevant nytta för patienten har dock inte varit möjligt. Trots att enkäten om livskvalitet visade förbättringar på alla områdena, är det oklart vilken typ av nytta man skulle kunna förvänta sig av behandling med Serostim under kliniska förhållanden. Visserligen har Serostim effekt på kroppens sammansättning och en mindre tydlig effekt på ergometriska parametrar, men det saknas sådan information om Serostims långsiktiga säkerhet och effekt som behövs för att man skall kunna avgöra i vilken mån Serostims effekt består eller om patienterna kan drabbas av rebound -fenomen (dvs. att de återgår till utgångstillståndet eller till och med blir sämre än de var före behandlingen med Serostim). De kompletterande nya uppgifter som redovisades ger ingen klarhet i denna fråga. Det saknas uppgifter om morbiditet och mortalitet. Säkerhet Totalt sett utifrån studien GF 9037 och de övriga redovisade uppgifterna ligger säkerhetsresultaten för Serostim i linje med vad som är känt om när somatropin används som substitutionsbehandling för tillväxtstörningar; de flesta av de rapporterade biverkningarna tillhör typ A, dvs. det rör sig om utvidgade farmakologiska effekter av tillväxthormon. Däremot har den långsiktiga säkerhetsprofilen för Serostim i den berörda populationen inte beskrivits fullständigt. Ett flertal händelser klassificerades som brösttumör hos män. Visserligen rapporterades inga maligna tumörer i samband med dessa händelser, men det har inte redovisats tillräckliga histologiska uppgifter för att man skall kunna bekräfta de berörda lesionernas benigna natur. Därför är det i nuläget svårt att veta om dessa observationer är relevanta från klinisk synpunkt. Det finns inga tillräckligt starka bevis för att det skulle finnas ett samband mellan tillväxthormon och bröstcancer, även om vissa studier tyder på en koppling mellan höga halter av IGF-1 och cancer. Det saknas uppgifter från 3

4 långtidsuppföljning som kan bevisa att det inte finns något sådant samband och ge information om de potentiella konsekvenserna av ny behandling. Uppföljningen av den dubbelblinda studien GF 9037 är uppenbart otillräcklig för att man skall kunna fastställa den potentiella inverkan av Serostim på både uppkomsten och utvecklingen av lipodystrofi och mitokondrietoxicitet. Enligt CPMP behövs det uppgifter från långtidsuppföljning av dessa aspekter hos patienter som behandlats med Serostim. Metaboliska störningar som hyperglykemi är en fara för populationer som behandlas med högaktiv anti-retroviral terapi (HAART), som man vet inducerar sådana biverkningar. Eftersom Serostim har en klar hyperglykemisk effekt är långtidsanvändning av läkemedlet uteslutet. CPMP konstaterade i sitt yttrande den 25 april 2003 på grundval av de uppgifter som redovisats, diskussionen under expertgruppens möte den 10 mars 2003 och den sökandes muntliga förklaring av den 19 mars 2003 följande: Det kunde inte fastställas någon målpopulation för behandling med Serostim på grund av att den patientpopulation som ingick i studien GF 9037 var så heterogen med avseende på kroppssammansättning och bakgrund i fråga om antiretroviral behandling. Det råder tvivel om hur kliniskt relevanta de undersökta primära resultatparametrarna är. Det kan ifrågasättas om Serostims positiva effekt på arbetsprestationer och massan av icke-fettvävnad har klinisk relevans i termer av en förbättring av patientens vardagsaktiviteter. Trots att enkäten om livskvalitet visade förbättringar på alla områdena, är det fortfarande oklart vilken typ av nytta man skulle kunna förvänta sig av behandling med Serostim under kliniska förhållanden. Det saknas långtidsuppgifter om effekten under kontrollerade förhållanden. Sådana uppgifter anses nödvändiga för att man skall kunna avgöra dels om Serostims effekt består eller om patienterna kan drabbas av rebound -fenomen, dels om behandlingen bör vara intermittent eller systematisk och dels om dosen behöver anpassas. Det finns betänkligheter med anknytning till långtidssäkerhetsprofilen för Serostim vid upprepad behandling av patienter med aids en population som är särskilt utsatt för behandlingsrelaterade abnormiteter i fråga om ämnesomsättningen och fettvävnadens fördelning. Av dessa skäl förordade CPMP den 25 april 2003 avslag på ansökan om godkännande för försäljning och antog ett negativt yttrande avseende Serostim. I maj 2003 underrättades CPMP om att den sökande avsåg att överklaga CPMP:s negativa yttrande av den 25 april Skälen till överklagandet redovisades i juli CPMP granskade dessa skäl och sammankallade dessutom ett möte i expertgruppen den 2 september 2003 för ytterligare diskussion av de kvarstående frågorna. CPMP:s granskning, som byggde på skälen till överklagandet, avsåg följande frågor: 1. Målpopulation Populationen i studie GF 9037 bedömdes vara heterogen. Bland de patienter som ingick fanns både tydligt kakektiska och nästan normalviktiga patienter. Trots att medianvikten i den huvudsakligen manliga populationen var 65,1 kg och medianvärdet på BMI (Body Mass Index) var 20,8 kg/m 2 (vilket kan anses vara lågt jämfört med normala friska personer), ansågs detta betyda att dessa parametrar varierade i betydande grad i den berörda studien. Bland annat ingick patienter med BMI på upp till 29,6 kg/m 2, och uttryckt i procent av idealvikt låg medianvikten för hela populationen på 99,4 %. Dessa uppgifter tyder på att en relevant andel av de patienter som ingick i studien inte tillhörde den grupp som skulle kunna ha klinisk nytta av behandling med Serostim. Detta styrks av faktumet att patienterna hade en heterogen bakgrund i fråga om tidigare antiretroviral behandling, något som är synnerligen betydelsefullt med tanke på att optimerad antiretroviral behandling på egen hand kan få wasting -syndromet att gå tillbaka. 4

5 I studien användes dessutom ett antal kriterier för medtagande, men bara ett av CDC-kriterierna för aids-relaterat "wasting"-syndrom (oavsiktlig viktförlust på över 10 %) beaktades som ett av de tre möjliga kriterierna för medtagande i samband med kroppskomposition (oavsiktlig viktförlust på över 10 %, eller i fall då oavsiktlig viktförlust saknas, kroppsvikt under 90 % av den ideala kroppsvikten, eller body mass index (BMI) under 20 kg/m 2 ). Dessutom uteslöts patienter som hade kronisk diarré och ihållande feber över 38,5 C under de 30 dagarna före inledning av studien. Det har dessutom inte motiverats på ett lämpligt sätt varför kriterierna för medtagande breddades för studiens ändamål. Därför ansågs den totala patientpopulationen inte vara representativ för aids-wasting enligt CDC:s definition. I sitt svar på frågorna i rapportörens och medrapportörens gemensamma utredningsprotokoll redovisade den sökande ytterligare uppgifter om två undergrupper av patienter, en första grupp som enligt den sökande uppfyllde CDC:s kriterier och en andra grupp som både uppfyllde CDC:s kriterier och hade BMI lägre än 20 kg/m 2 (tabellerna 1 och 2). Dessa båda undergrupper studerades av CPMP och diskuterades även med ytterligare experter under ett möte den 2 september Dessutom inbjöds den sökande att göra förtydliganden på ett antal specifika punkter. Trots detta kvarstår det ett antal frågor: Det saknades information om varaktigheten för diarrén och/eller febern, och det rådde osäkerhet om hur stor andel av patienterna som faktiskt hade dessa symptom som en del av aids-relaterat wasting -syndrom. I detta sammanhang noterade expertgruppen att den diarré som observerats hos vissa av patienterna skulle kunna ha orsakats av antiretrovirala medel, bland annat några proteashämmare som nelfinavir och nukleosidanaloga omvända transkriptashämmare som didanosin. Det observerades att många av patienterna föreföll vara under virologisk kontroll med högt CD4 och låg virushalt, något som ökade betänkligheterna mot denna undergrupps representativitet. När det gäller tidigare antiretroviral behandling kunde den sökande inte redovisa information om hur stor andel av patienterna som fått flera typer av sådan behandling med misslyckat resultat. Detta var enligt experternas åsikt väsentligt för möjligheterna att avgöra om alla tillgängliga alternativ i fråga om antiretroviral behandling hade prövats på populationen, särskilt med tanke på att aids-relaterat wasting -syndrom numera oftare påträffas hos patienter som genomgått misslyckad antiretroviral behandling. CPMP fann att uppgifterna i studie GF 9037 inte kunde ligga till grund för en bedömning av nytta risk-förhållandet för Serostim hos patienter med aids-relaterat wasting -syndrom enligt CDC:s kriterier, eftersom det inte hade kunnat visas att CDC-kriterierna hade följts i studien. Sådana patienter var inte i tillräcklig grad representerade i studien. Vidare fann CPMP att det inte var möjligt att extrapolera från effekt- och säkerhetsuppgifterna avseende hela populationen i studie GF 9037 till en mer begränsad population, och i synnerhet inte till den population som den sökande redovisat i sina undergruppsanalyser, nämligen aids-relaterat wasting -syndrom enligt CDC:s kriterier och BMI under 20 kg/m 2 (detta diskuteras vidare nedan). 2. Resultatparametrarnas kliniska relevans Under expertgruppens möte den 2 september 2003 ifrågasatte experterna om resultatparametrarna den primära (prestationer på motionscykel) och den sekundära (massan av icke-fettvävnad) var relevanta när det gäller klinisk nytta. Det påtalades också att det hade varit lämpligt att studera även andra resultatparametrar i form av kliniska mått med koppling till morbiditeten, exempelvis återgång av diarré och feber eller förkortning av sjukhusvistelse. När det gäller effektens omfattning uppnåddes i populationen som helhet en statistiskt signifikant förbättring på 10 % (2,85 kj) av de fysiska prestationerna efter 12 veckors daglig subkutan injektion av 6 mg Serostim. Det är dock fortfarande tvivelaktigt om en sådan förbättring är kliniskt relevant. Dessutom ansågs de statistiska metoder som användes i studie GF 9037 och definitionen av den utvärderbara populationen vara otillfredsställande och inte stå i överensstämmelse med ITT-principen enligt ICH E9. 5

6 Kompletterande sensitivitetsanalyser gjordes, och även om dessa tyder på viss överensstämmelse hos resultaten mellan de olika undergrupperna framhålls det att den stora andelen saknade värden för tiden efter studiestarten, imputationsmetoderna och obalansen mellan fulldosgruppen och placebogruppen i fråga om karakteristika vid studiestarten torde ha lett till systematiska fel i resultaten (tabell 2). Detta innebär att effekten med avseende på de valda resultatparametrarna inte kan anses vara tillförlitlig. Det konstateras också att effekten visar sig vara 1,15 kj om man tillämpar ITT/BOCF-analys (baseline observation carried forward) på samtliga randomiserade patienter, jämfört med de 2,85kJ som nämns ovan. Tabell 1 ( 1 ). Karakteristika vid studiestarten för de patienter som uppfyllde CDC:s kriterier Placebo Halv dos Full dos Antal patienter Vikt (kg) 67,3 68,0 65,6 BMI (kg/m 2 ) 21,0 21,8 21,3 Prestation på motionscykel (kj) 21,65 26,8 21,6 Virushalt (partiklar/ml) CD4 (celler/mm 3 ) min. gångprov (m) 452,2 486,7 502,3 Tid under antiretroviral behandling (dygn) ,5 Massa av icke-fettvävnad (kg) 49,0 51,6 47,4 Tabell 2 ( 2 ). Karakteristika vid studiestarten för de patienter som uppfyllde CDC:s kriterier och hade BMI < 20 kg/m 2 Placebo Halv dos Full dos Antal patienter Vikt (kg) 58,1 62,2 59,5 BMI (kg/m 2 ) 18,7 19,2 18,8 Prestation på motionscykel (kj) 16,8 31,1 19,6 Virushalt (partiklar/ml) ,5 400 CD4 (celler/mm 3 ) ,5 6 min. gångprov (m) 453,5 420,6 534,3 Tid under antiretroviral behandling (dygn) Massa av icke-fettvävnad (kg) 43,2 42,2 42,2 Utöver obalansen i fråga om karakteristika vid studiestarten orsakade dessutom det ringa antalet patienter särskilda svårigheter att tolka den undergruppsanalys som den sökande redovisade (tabell 2). Ytterligare uppgifter som redovisades av den sökande och förtydliganden från den sökandes sida under den muntliga förklaringen den 3 september 2003 visade att analyserna i fråga dessutom med stor sannolikhet överskattar den verkliga effekten av Serostim i dessa undergrupper, beroende på metoden för imputering av saknade uppgifter. Därför råder det osäkerhet kring hur stor effekt Serostim har i dessa undergrupper. Vidare föreföll det inte finnas någon korrelation mellan massan av icke-fettvävnad och prestationerna på motionscykel, att döma av de resultat som visas i tabell 3. ( 1 ) Hämtat från den sökandes svar på det gemensamma utredningsprotokollet med listan över frågor, daterat den 1 september ( 2 ) Hämtat från den sökandes svar på det gemensamma utredningsprotokollet med listan över frågor, daterat den 1 september

7 Tabell 3 ( 3 ). Medianförändring under 12 veckor för de patienter som uppfyllde CDC:s kriterier Parameter Placebo Halv dos Full dos N = 62 N = 55 N = 52 Prestation på motionscykel (kj) 0,25 2,5 1,6 Massa av icke-fettvävnad (kg) 0,85 4,4 6,1 Därför fann CPMP att det fortfarande förelåg tvivel om den kliniska relevansen hos de resultatparametrar som studerats. En bedömning av gångprovet på sex minuter (uppgifter finns enbart för en del av den totala populationen och bör betraktas försiktigt) tyder på att utgångsaktiviteten inte var indikativ för en allvarlig förändring av den fysiska förmågan: ca. 490 meter på sex minuter. Följaktligen är den kliniska relevansen för de 14 vunna meter som observerades i detta test tvivelaktig. 3. Effekten på lång sikt Den sökande rekommenderar behandling under tre månader med Serostim. Expertgruppen betonade att varaktigheten hos Serostims effekt hade avgörande betydelse vid ett kroniskt progressivt tillstånd som aids-relaterat wasting -syndrom. Till stöd för att effekten är varaktig kunde den sökande inte redovisa något annat än uppgifter från tiden efter försäljningsstarten. Enligt dessa uppgifter har omkring 50 % av effekten försvunnit efter ett år. Dessa uppgifter måste tolkas försiktigt med tanke på de inneboende begränsningarna hos uppgifter från observationer. Därför ansåg CPMP att även varaktigheten hos Serostims effekt återstår att visa i den relevanta patientpopulationen. 4. Säkerhet Totalt sett utifrån studien GF 9037 och de tidigare redovisade uppgifterna ligger säkerhetsresultaten för Serostim i linje med vad som är känt om när somatropin används som substitutionsbehandling för tillväxtstörningar. Däremot har långtidssäkerhetsprofilen för Serostim i den berörda populationen inte beskrivits fullständigt, och det kvarstår fortfarande ett antal farhågor kring säkerheten, bland annat följande: Att andelen som avbröt behandlingen efter tre månader var så stor (20,6 % i den grupp som fick full dos jämfört med 8,5 % i placebogruppen) ger anledning att fundera över läkemedlets tolerabilitet. Långtidssäkerheten (i synnerhet för patienter som behandlas flera gånger med läkemedlet) inger oro, särskilt med anknytning till proliferativa processer i denna patientpopulation, som löper risk att utveckla tumörer. Ämnesomsättningsstörningar (hyperglykemi och hypertriglyceridemi) ingav också oro när det gäller denna population eftersom patienterna får HAART-behandling och det är känt att denna behandling kan vålla sådana biverkningar. ( 3 ) Hämtat från den sökandes svar på det gemensamma utredningsprotokollet med listan över frågor, daterat den 1 september

8 SKÄL TILL AVSLAG PÅ ANSÖKAN OM GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Efter att ha beaktat och bedömt de skäl till överklagande som ingavs i juli 2003, efter att ha beaktat den sökandes muntliga förklaring och diskussionen under expertgruppens möte den 2 september 2003 och efter att ha åhört en muntlig förklaring från den sökandes sida under CPMP:s extraordinarie möte den 3 september 2003, och med beaktande av följande: Det kunde inte fastställas någon målpopulation för behandling med Serostim på grund av att den patientpopulation som ingick i studien GF 9037 var så heterogen med avseende på kroppssammansättning och bakgrund i fråga om antiretroviral behandling. Det kan ifrågasättas om arbetsprestationer och massan av icke-fettvävnad har klinisk relevans i termer av en förbättring av patientens vardagsaktiviteter. Det råder tvivel om hur kliniskt relevanta den undersökta primära resultatparametern är. Därutöver råder det ovisshet om effektens verkliga omfattning. Det saknas långtidsuppgifter om effekten under kontrollerade förhållanden. Eftersom aids-relaterat wasting -syndrom är ett progressivt tillstånd anses sådana uppgifter vara nödvändiga för att kunna avgöra dels om Serostims effekt består eller om patienterna kan drabbas av rebound -fenomen, dels om behandlingen bör vara intermittent eller systematisk och dels om dosen behöver anpassas. Det finns betänkligheter med anknytning till långtidssäkerhetsprofilen för Serostim vid upprepad behandling av patienter med aids en population som är särskilt utsatt för behandlingsrelaterade abnormiteter i fråga om ämnesomsättningen och fettvävnadens fördelning. CPMP förordar att CPMP:s tidigare yttrande av den 25 april 2003 om avslag av ansökan om godkännande för försäljning av Serostim inte revideras. 8