PRODUKTINFORMATION
Snabbfakta om Colrefuz Terapeutiska Indikationer: -- Behandling av akut gikt -- Profylax mot giktattack vid behandlingsinitiering med allopurinol och urinsyrasänkande medel Kan ge smärtlindring inom ett dygn vid akut gikt 1 Kombinationsbehandling med allopurinol förebygger giktattacker Kan även ges till patienter där NSAID eller kortison är olämpliga 3
Kolkicin - ett tidlöst läkemedel mot gikt 2000 f.kr. Växten tidlösa Växten tidlösa eller Colchicum autumnale L som den heter på latin, omnämdes som medicinalväxt redan under antikens Grekland. 1780 Första läkemedlet mot gikt Den franske arméofficeren Nicolas Husson introducerade kolkicin mot giktbesvär 1780. Rent kolkicin extraherades fram 1833. 1950-talet Kolkicin som licensläkemedel Sedan början av 50-talet och fram till våra dagar har kolkicin kunnat förskrivas som ett licensläkemedel. 2006 Rekommenderas av The European League Against Rheumatism (EULAR) 4 En grupp av 19 ledande europeiska reumatologer från 13 länder rekommenderar kolkicin som ett av förstahandsvalen för systemisk behandling av akut gikt. 2009 Godkänt av FDA Den första orala kolkicinprodukten blir godkänd i USA för behandling av gikt och familjär medelhavsfeber (FMF). 2012 Rekommenderad av American College of Rheumatology 5 Kolkicin rekommenderas som ett av förstahandsvalen vid behandling av giktattacker. 2015 Registrerat läkemedel i Norden Actavis registrerar Colrefuz (kolkicin) som läkemedel i Norden. En anpassad tablettstyrka på 500 microgram tas fram.
Colrefuz verkningsmekanism Verkningsmekanism för Colrefuz är inte helt klarlagd men anses ha en antiinflammatorisk effekt på giktanfallen. 6 Vid ett giktanfall beror smärtan och inflammationen på att neutrofiler ansamlas i leden till följd av frisättning av IL-1β från makrofager som har reagerat på uratkristallerna. I leden frisätter (degranulerar) neutrofilerna bl a cytokiner som orsakar smärta och inflammation. Colrefuz inhiberar frisättningen av IL-1β från makrofager vilket gör att neutrofiler inte attraheras till den drabbade leden, därmed uteblir inflammationen och smärtan. 1 2 3 4 1 2 3 4 Uratkristaller Uratkristaller i lederna tas upp av makrofager Makrofager producerar IL-1β via intracellulära inflammasomer IL-1β rekryterar neutrofiler från blodbanan in till den drabbade leden Aktivering och degranulering av bl.a. cytokiner från neutrofiler som bidrar till smärtan Colrefuz inhiberar IL-1β aktivering förhindrar aktivering och degranulation av neutrofiler
Colrefuz har en plats både vid akut gikt och i kombinationsbehandling med allopurinol. Vid akuta giktattacker kan behandling med Colrefuz lindra smärtan inom 24 timmar. 1 Drabbas patienten av upprepade akuta giktattacker, fler än tre-fyra per år, är uratsänkande terapi indicerad.* Vid insättning av t ex allopurinol ökar risken för giktanfall under de första 3 6 månaderna. Kombinationsbehandling med Colrefuz kan förebygga nya giktattacker 2. Akut giktattack 2-3 Läkarbesök Akut giktattack Läkarbesök Colrefuz kan lindra smärtan inom 24 timmar Colrefuz förebygger giktattacker vid initiering av allopurinol Colrefuz kan ges till patienter med ulcusanamnes, wafarinbehandling, hjärtsvikt och diabetes *Enligt Läkemedelsverkets riktlinjer (2016) kan patienter med någon av nedanstående riskfaktorer sättas in på uratsänkande behandling redan efter första anfallet: ålder < 40 år, uratnivå > 480 μmol/l, tofi, skelettpåverkan som ses vid bilddiagnostik, multipelt ledengagemang, uratnjursten, komorbiditet (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt). 3
Behandling av akut giktsmärta Behandling inleds med en startdos på 1 mg (2 tabletter á 500 mikrogram) följt av en tablett á 500 mikrogram en timme senare. Därefter ska inget ytterligare Colrefuz ges de närmaste 12 timmarna. Om smärtan kvarstår kan en tablett á 500 mikrogram ges var 8:e timme tills den akuta attacken upphört. En ny kur ska inte påbörjas förrän tidigast efter 3 dagar. Totaldosen 6 mg (12 tabletter) ska inte överstigas under en kur. Dosering av Colrefuz vid akuta giktanfall Startdosering Om smärtan Dag 2 Dag 3 Dag 4 kvarstår, Efter Paus Tidpunkt Start fortsätt enligt Morgon 1 1 1 1 timme 12 schema tills den timmar akuta attacken Middag 1 1 1 Antal 2 1 upphört: tabletter Kväll 1 1 1 Paus i tre dygn innan ny behandling påbörjas Högst 12 tabletter totalt Tidigt recidiv Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kortvarig behandling av den akuta attacken 3. Om tidigt recidiv inträffar kan behandlingen med Colrefuz återinsättas och man bör överväga att förlänga behandlingsperioden. En ny kur får dock inte upprepas förrän efter 3 dagars terapiuppehåll och den maximala dosen får aldrig överstiga 12 tabletter. Pill in the pocket Den akuta behandlingen med Colrefuz bör inledas så fort som möjligt och helst inom 24 timmar för optimal effekt. Är patienten sedan tidigare insatt på Colrefuz och är väl förtrogen med doseringen kan patienten rekommenderas att bära med sig en start- och uppföljningsdos om patienten skulle drabbas av ett nytt giktanfall t ex under en semesterresa.
KLINISK DOKUMENTATION KLINISK DOKUMENTATION Colrefuz i lågdos - kan ge smärtlindring inom ett dygn 1 I en randomiserad, dubbelblind-och placebokontrollerad multicenterstudie jämfördes självadministrerad lågdos kolkicin (1,8 mg totalt under 1 timme) och högdos kolkicin (4,8 mg totalt under 6 timmar) med placebo. Primär endpoint var 50 % smärtreduktion inom 24 timmar utan andra stödjande analgetiska/inflammatoriska läkemedel. Studien visade att lågdos kolkicin var lika effektivt som högdos kolkicin att uppnå 50 % smärtreduktion inom 24 timmar (37.8% vs 32.7%). Fördelen med lågdos kolkicin var att biverkningarna kunde reduceras och hamna i nivå med placebogruppen. Studiedesign 184 patienter med akuta giktattacker (självadministration) Kolkicin 1,8 mg under 1 timme Kolkicin 4,8 mg under 6 timmar Placebo % patienter med förbättring 60 50 40 30 20 10 37.8 % * ** * p=0,005 vs placebo ** p= 0,034 vs placebo 0 >0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % förbättring Författarnas konklusion: Low-dose colchicine yielded both maximum plasma concentration and early gout flare efficacy comparable with that of high-dose colchicine, with a safety profile indistinguishable from that of placebo.
Profylaktisk behandling av gikt Colrefuz kan kombineras med uratsänkande läkemedel för att förebygga giktanfall vid behandlingsinitiering med uratsänkande läkemedel. Vid insättning av uratsänkande behandling ökar risken för giktanfall de första 3 6 månaderna, vilket patienterna måste informeras om. I samband med insättande av uratsänkande terapi och under den period terapijustering pågår bör därför profylax mot giktanfall ges, med NSAID/COX-2-hämmare eller kolkicin i upp till sex månader. Utdrag Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation 2016 3 Dosering Colrefuz vid profylax mot giktattack Colrefuz 500 mikrogram ges två gånger dagligen. Behandlingstiden ska bestämmas efter bedömning av faktorer så som skovfrekvens, längd på giktattack samt förekomst och storlek av tofi. Behandling med allopurinol Colrefuz - 2 tabletter dagligen Behandling med uratsänkande läkemedel Treat to target För att motverka utfällning av nya uratkristaller och reducera befintliga ansamlingar av kristaller, ska serum-urat minskas ned till under 360 μmol/l. Behandlingen med uratsänkande läkemedel måste därför vara målstyrd (treat to target). Efter initiering av det uratsänkande läkemedlet bör därför uratvärdet kontrolleras en gång per månad och dosen upptitreras tills målvärdet är uppnått. 3 s-urat (µmol/l) 600 500 400 300 200 100 0 Startdos allopurinol Upptitrering allopurinol Upplösning av uratkristaller Upptitrering allopurinol 360 µmol/l Tid
KLINISK DOKUMENTATION KLINISK DOKUMENTATION Colrefuz förebygger giktattacker vid initiering med allopurinol 2 I denna randomiserade, dubbelblind-, och placebokontrollerade studie fick 43 patienter med diagnostiserad kronisk gikt allopurinol i stegrande doser tills målvärdet <387 μmol/l (6,5 mg/dl) var uppnått. I samband med initieringen av allopurinol fick 21 patienter kolkicin och 22 patienter placebo i upp till 6 månader. Studiedesign Patienter börjar med allopurinol 100 mg för diagnostiserad kronisk gikt Kolkicin 0,6 mg x 2 (n=21) Placebo (n=22) 3 månader 6 månader Resultat Behandlingen med kolkicin gav signifikant totalt färre giktaktacker, färre giktattacker från 0-3 månader respektive 3-6 månader och färre svåra giktattacker uttryckt som poäng på en VAS-skala samt färre recidiv. Medelvärde antal giktattacker 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 Kolkicin Placebo 0-3 månader 3-6 månader Hela perioden (p=0.022) (p=0.033) (p=0.008) Författarnas konklusion: Colchicine prophylaxis during initiation of allopurinol for chronic gouty arthritis reduces the frequency and severity of acute flares, and reduces the likelihood of recurrent flares. Treating patients with colchicine during initiation of allopurinol therapy for 6 months is supported by our data.
Interaktioner Kolkicin metaboliseras av CYP3A4 och utsöndras från cellerna med hjälp av transportproteinet P-gp. I närvaro av CYP3A4 eller P-gp hämmare, ökar kolkicinkoncentrationen i blodet. Kolkicin är därför kontraindicerat hos patienter med njur- och leverfunktionsnedsättning som tar en P-gp hämmare (t.ex ciklosporin, verapamil och kinidin) eller kraftig CYP3A4 hämmare (t ex ritonavir, atazanavir, indinavir, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol eller ketokonazol eller grapefrukt). En minskad dos kolkicin eller avbruten kolkicinbehandling rekommenderas för patienter med normal njur- eller leverfunktion om det krävs en samtidig behandling med P-gp hämmare eller måttlig till kraftig CYP3A4 hämmare. Förslag på dosreduktion vid nedsatt njurfunktion se LV behandlingsrekommendation 2016. Biverkningar Vanliga biverkningar vid användning av Colrefuz är magproblem i form av diarré, kräkningar, illamående och magsmärtor. För mer information om interaktioner, biverkningar, varningar och försiktighet se Fass.se.
Varningar och försiktighet Kolkicin kan orsaka allvarlig benmärgsdepression (agranulocytos, aplastisk anemi, trombocytopeni). Förändringar i blodvärden kan ske gradvis eller väldigt plötsligt. Framförallt aplastisk anemi har en hög dödlighet. Regelbundna kontroller av blodbilden är väsentligt. Om patienten påvisar tecken eller symtom som kan indicera bloddyskrasi, så som feber, stomitit, halsont, förlängd blödning, blåmärken eller hudbesvär ska behandling med kolkicin omedelbart avbrytas och en komplett hematologisk undersökning genomföras omgående. Förpackningsinformation Colrefuz tabletter finns i en 500 mikrograms styrka. En förpackning innehåller 100 tabletter förpackade i blister om 10 stycken.
Referenser: 1. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennet K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW, Arthritis Rheum, Vol. 62, No 4, April 2010, pp1060-1068. 2. Borstad GC, Bryant LR, Michael PA, Scroggie DA, Harris MD, Alloway JA, Journal of Rheumatology 2004; 31:12. 3. Läkemedelsbehandling av giktbehandlingsrekommendation. Information från läkemedelsverket 3 :2016 23. 4. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, Barskova V, Conaghan P, Gerster et al J Ann Rheum Dis 2006;65: 1312-1324. 5. Khanna D, Khanna P. Fitzgerald J, Singh M, Bae S, Neogi T et al Arthritis Care & Research, Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1447 1461. 6. Dalbeth N, Lauterio T J, Wolfe H R, Clinical Therapeutics Volume 36, Number 10, 2014. Colrefuz (kolkicin) tablett, 500 mikrogram, M04AC01, Rx, F. Indikationer: Behandling av akut gikt, profylax mot giktattack vid behandlingsinitiering med allopurinol och urinsyrasänkande medel. Kolkicin ska bland annat inte användas vid graviditet eller amning. Kolkicin har ett smalt terapeutiskt fönster och behandlingen ska därför avslutas om toxiska symtom så som illamående, kräkningar, magsmärtor, diarré uppstår. Senaste översyn av produktresumé 02-2016. För mer information samt aktuellt pris, dosering, kontraindikationer, varningar och försiktighet se www.fass.se Actavis AB Strandbergsgatan 61, 112 89 Stockholm Tfn. 08-13 63 70, info@actavis.se CLF-160056 JUNI 2016