Alternativa mjukgörare i sjukvårdsmiljö

Alternativa mjukgörare i sjukvårdsmiljö MATTIAS ÖBERG, HEIKE HELLMOLD, JOHAN LINDBERG, CHARLOTTE NILSSON, ÅKE BERGMAN MARS 2016

Förord Swetox är ett nationellt akademiskt forskningscentrum skapat för att kunna möta samhällets behov av säkra kemikalier och en giftfri miljö. Genom samverkan mellan elva svenska universitet bedrivs tvärvetenskaplig grundforskning, tillämpad forskning och uppdragsforskning. Swetox arbetar också med att samordna och utveckla utbildning inom toxikologiska vetenskaper. Hormonstörande ämnen är ett av de prioriterade forskningsområdena inom Swetox. Swetox utgör en nationell resurs med potential att skapa ny kunskap som påverkar och kan leda till förändring i internationella regelverk och ge starka vetenskapliga argument i kemikaliepolitiken. En viktig frågeställning är hur kemikalier med oönskade egenskaper ska kunna ersättas med mindre farliga ämnen, s.k. substitution. Projektet Alternativa mjukgörare i sjukvårdsmiljö är en del i samarbetet mellan Swetox och Stockholms läns landsting (SLL) och syftar till att ta fram kunskap som kan bidra till att minska användningen av miljö- och hälsofarliga kemikalier inom sjukvården. SLL har antagit en utfasningslista för miljö- och hälsofarliga kemikalier där bland annat mjukgörarna bensylbutylftalat, dibutylftalat och diethylhexylftalat är avvecklingsämnen och inte ska få finnas i varor, material och produkter inom SLL:s verksamhet. Istället för dessa ämnen har ett antal alternativa kemikalier börjat användas. Det är svårt att bedöma om egenskaperna hos ersättarna är bättre ur hälsosynpunkt än de ftalater som fasas ut från användning. Målet med det projekt som här rapporteras är att sammanställa kunskap om eventuella hälsoeffekter relaterade till alternativa mjukgörare. Därmed skapas ett beslutsunderlag för att kunna ställa krav på kemikalier i SLL:s upphandlingar. Projektet identifierar också kunskapsluckor i befintliga vetenskapliga underlag. Resultatet bidrar till att SLL når uppsatta mål i det miljöpolitiska programmet Miljöutmaning 2016. Baserat på en sammanställning av de plaster och mjukgörare som förekommer i sjukvårdsmiljön inom SLL prioriterades ett urval av alternativa mjukgörare. Några egna strukturanalyser, experimentella studier eller riskbedömningar har inte genomförts inom projektet. Underlaget till rapporten baseras på ett urval av internationella vetenskapliga arbeten, rapporter och riskbedömningar. Det är viktigt att påpeka att rapporten inte bedömer alternativens tekniska egenskaper utan att tillverkaren även med alternativa mjukgörare behöver visa att en substitution kan ske utan att äventyra patientsäkerheten. Arbetet med rapporten har utförts av en projektgrupp bestående av Mattias Öberg, Charlotte Nilsson, Johan Lindberg, Heike Hellmold och Åke Bergman, samtliga verksamma vid Swetox Södertälje. Hanna Jonsson, SLL Hållbarhet har varit landstingets kontaktperson under projektet, och projektägare vid SLL har varit hållbarhetschef Charlotta Brask. 2

Innehåll Förord... 2 Förkortningar... 4 Inledning... 5 1. COMGHA (Glycerides, castor-oil-mono-, hydrogenated, acetates)... 10 2. DEHT (Di(2-etyl-hexyl)-tereftalat)... 16 3. DINCH (Diisononyl-cyklohexan-1,2-dikarboxylat)... 21 4. DEHA (Bis(2-etyl-hexyl)adipat)... 27 5. PEVALEN... 34 6. TOTM (Trioctyl trimellitate)... 37 Sammanfattning... 43 Frågor för fördjupad utredning och framtida forskning... 47 Summary in English... 50 3

Förkortningar BBP Butylbensylftalat (CAS: 85-68-7) COMGHA Glycerides, castor-oil-mono-, hydrogenated, acetates (CAS: 736150-63-3) DBP Dibutylftalat (CAS: 84-74-2) DEHP Dietylhexylftalat (CAS: 117-81-7) DEHT Bis(2-etylhexyl)tereftalat (CAS: 6422-86-2) DIBP Diisobutylftalat (CAS: 84-69-5) DINCH Diisononylcyclohexan-1,2-dicarboxylat (CAS: 166412-78-8) DNEL Derived No Effect Level [härled noll-effektnivå] DOA/DEHA Di-2-etylhexyl-adipate (CAS: 103-32-1) ECHA EFSA GLP NOAEL OECD PVC REACH SLL TEHTM TOTM European Chemicals Agency [europeiska kemikaliemyndigheten] European Food Safety Authority [europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet] Good Laboratory Practice [god laboratoriesed] No Observed Adverse Effect Level [nivå där ingen skadlig effekt observeras] Organisationen för ekonomiskt samarbete och utveckling Polyvinylklorid Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1907/2006 av den 18 december 2006 om registrering, utvärdering, godkännande och begränsning av kemikalier. Stockholms Läns Landsting Triethyhexyltrimellitat Trioktyltrimellitat 4

Inledning SYFTE OCH MÅLSÄTTNING Projektet Alternativa mjukgörare i sjukvårdsmiljö är en del i samarbetet mellan Svenskt centrum för toxikologiska vetenskaper (Swetox) och Stockholms läns landsting (SLL) och syftar till att ta fram kunskap som kan bidra till att minska användningen av miljö- och hälsofarliga kemikalier inom sjukvården. Allvarliga hälsoeffekter, såsom fortplantningsstörningar, har rapporterats för ett flertal mjukgörare inom ämnesgruppen ftalater. När dessa fasas ut behövs ökad kunskap om alternativa mjukgörare. Målsättningen i rapporten är att göra en strukturerad sammanställning och bedömning av tillgängliga toxikologiska data och hälsoriskbedömningar för dessa kemikalier. Därmed skapas ett beslutsunderlag för att kunna ställa krav på kemikalier i SLL:s upphandlingar. Projektet identifierar också kunskapsluckor lämpliga för fördjupad utredning och framtida forskning. En viktig avgränsning är att rapporten fokuserar på hälsoeffekter och inte innefattar någon sammanställning av eventuella miljöeffekter. INFORMATIONSKÄLLOR En central informationskälla är de offentliga data som finns hos den Europeiska kemikaliemyndigheten ECHA. Tillverkare lämnar där uppgifter om resultat från toxikologiska studier som krävs för registrering av kemikalier. För att få en heltäckande bild bygger rapporten även på sökningar i databaser med vetenskaplig litteratur (såsom SciFinder, PubMed, Google Scholar, Web of knowlede och Toxnet). De data som redovisas härrör främst från toxikologiska studier på gnagare där ämnen testats var för sig. Mycket lite data finns tillgängligt när det gäller exponering av människor eller för effekter på hälsa. Till skillnad från DEHP, där den fria akademiska forskningen under lång tid gjort oberoende studier, blir därför bedömningen av alternativen i hög grad begränsad till tillverkarens regulatoriska studier. Dessa i sin tur styrs av REACH-lagstiftningen som ställer krav på dataunderlag i förhållande till produktionsvolym. Tabell 1 visar hur stor skillnad det är mellan olika mjukgörare med avseende på antalet referenser som finns tillgängliga. Antalet vetenskapliga publikationer och patent för DEHP anges som jämförelse med de ämnen som ingår i rapporten. För vissa ämnen saknas helt studier med relevans för toxicitet. När det gäller databaser om potentiellt hormonstörande ämnen konstateras att en av de mer kompletta databaserna (TEDX) saknar uppgifter på samtliga ämnen som beskrivs i rapporten med undantag av DEHA. 5

Tabell 1. Antal referenser tillgängliga i databasen SciFinder (inklusive patent) för bedömda kemikalier i jämförelse med DEHP. Swetox Alternativa mjukgörare I sjukvården, mars 2016 DEHP COMGHA Komp. A Komp. B DEHT DINCH DEHA PEVALEN TOTM CAS-nr 117-81-7 736150-63-3 330198-91-9 33599-07-4 6422-86-2 166412-78-8 103-23-1 15834-04-5 3319-31-1 Totalt antal 26386 0 9 34 549 484 4550 98 1623 Skadliga effekter inkl. toxicitet 3087 0 4 0 28 20 247 0 37 Analytisk studie 3935 0 0 1 23 24 505 1 55 Biologisk studie 7301 0 4 8 64 66 962 4 174 Förekomst 4402 0 1 0 24 20 396 0 26 Användning 16156 0 4 4 408 392 3224 48 1464 6

KEMIKALIER I SJUKVÅRDSMILJÖ En viktig anledning till ett särskilt fokus på kemikalier sjukvårdsmiljöer är att de som vistas inom vården innefattar grupper som bedöms vara extra känsliga, till exempel nyfödda och små barn. Förutom att dessa individer genomgår en känslig utveckling kan exponeringen i vissa fall bli relativt hög på grund av att barn har högt födointag och andas mer i förhållande till sin storlek. Exponering för kroppsfrämmande ämnen kan ske på flera sätt; via livsmedel, genom inandning av gaser och partiklar eller genom hudkontakt. Inom sjukvården kan det också handla om att kemikalier når kroppen via medicinsk utrustning. Exponeringen startar redan i fosterlivet och en del kemikalier förs också över till ammande barn via modersmjölken. HÄLSOSKADLIGA FTALATER Ett fungerande hormonsystem är en förutsättning för normal utveckling och hälsa. Därför är det särskilt viktigt att de kemikalier som används inom sjukvården inte är hormonstörande. De senaste decennierna har forskning visat att många hormonrelaterade sjukdomar ökar hos människor och hormonstörande potential har påvisats hos ett stort antal kemikalier 1. Ftalater är en ämnesgrupp som visats kunna störa hormonsystemen. Användningen av dessa kemikalier har därför ifrågasatts från flera håll, och inom EU finns en rad regleringar av dessa ämnen. Ftalater är samlingsnamn på en grupp kemiska ämnen som är baserade på förestrad ftalsyra. Ämnena som används i stor omfattning bland annat för att mjukgöra polyvinylklorid (PVC), en av världens mest använda plaster. PVC förekommer i en mängd olika områden inom sjukvården, såsom i blodpåsar, slangar och katetrar. Plasten kan innehålla upp till 50 % mjukgörare. Andra viktiga användningsområden i sjukvårdsmiljö är som tillsats i olika byggmaterial, till exempel golvmattor, målarfärg, tätningsmedel och för ytbehandling. Ftalater har formen av en lukt- och färglös, oljig vätska som inte binder kemiskt till plasten utan finns löst inuti plasten. Ftalater kan också förekomma som tillsats i kosmetiska produkter. Användningen av ftalater som mjukgörare i olika PVC-material har länge varit utbredd inom sjukvården. Eftersom dessa kemikalier kan migrera från materialet till omgivningen finns en risk för att människor exponeras via mat som förvarats i kontakt med mjukgjord PVC eller via hud, vävnader och blod som kommer i kontakt med mjukgjord PVC. Att plast är mjuk och flexibel är dock ofta en viktig egenskap inom vården, t.ex. när det gäller sonder och slangar. Inom EU finns krav på att medicintekniska produkter och material, som innehåller DEHP måste vara märkta. I djurförsök har man sett att vissa ftalater (t.ex. DEHP) kan påverka könsorganens utveckling och försämra reproduktionsförmågan 2. DEHP har visat sig påverka hormonsystem hos däggdjur främst genom reducering av testosteron i foster kopplat till nedreglering av 1 WHO (2013). State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals 2012. 2 Lyche et al. (2009) J Toxicol Environ Health Part B 12:225-249 7

relaterade gener. Effekter som har observerats hos hanråttor inkluderar missbildningar på könsorgan, minskat anogenitalt avstånd, minskat antal spermatocyter och testikelförändringar. Sammantaget misstänks DEHP och flera andra ftalater ha hormonstörande effekter som kan resultera i negativa hälsoeffekter. Ftalaterna DEHP, DIBP, BBP och DBP är upptagna i Bilaga XIV för tillståndsprövning enligt REACH 3 (Tabell 2). Det pågår för närvarande en diskussion kring hur breda användningsområden ett tillstånd för DEHP ska gälla för. Dessa ftalater är också förbjudna inom EU i leksaker och barnvårdsartiklar i högre halter än 0,1 procent. Även ftalaterna DINP, DIDP och DNOP är förbjudna i barnartiklar som barn bedöms kunna stoppa i munnen. Utöver de fyra tillståndspliktiga ftalaterna finns ytterligare nio stycken som är inkluderade på Kandidatförteckningen 4. Det betyder att de bedöms ha egenskaper som kan medföra allvarliga och bestående effekter på människors hälsa och i miljön. ALTERNATIVA MJUKGÖRARE I SJUKVÅRDSMILJÖ Sjukvårdsmiljöer bör vara hälsofrämjande och hälsovården bör stå för ett förebyggande miljöarbete där användningen av kemikalier, läkemedel och medicintekniska produkter och varor inte skapar eller bidrar till miljö- och/eller hälsoproblem (Miljöutmaning 2016) 5. I takt med att riskerna med ftalater uppmärksammats har ett antal alternativa mjukgörare börjat användas. Kemikalieinspektionen rapporterar till exempel att användningen av 1,2- cyclohexandikarboxylsyra-diisononylester (DINCH) har ökat kraftigt i Sverige 6. Inom SLL har man gjort en kartläggning över alternativa mjukgörare som förekommer i olika plastmaterial och produkter som idag upphandlas av landstinget. Utifrån kartläggningen prioriterades sex ämnen för att ingå i denna rapport (Tabell 3). När det gäller alternativa mjukgörare i medicinsk-tekniska produkter publicerade den danska Miljøstyrelsen en genomgång av alternativ till ftalater på kandidatlistan 2014 7. I den danska rapporten listas tio alternativa mjukgörare. Samtliga ämnen som ingår i föreliggande rapport även ingår i den danska listan. Därtill kommer Pevalen, en ny mjukgörare som bland annat saluförs av Perstorp AB. 3 https://www.kemi.se/documents/forfattningar/reach/amnen_pa_bilaga_xiv.pdf 4 https://www.kemi.se/documents/forfattningar/reach/amnen_pa_kandidatforteckningen_konsoliderad.pdf 5 http://www.sll.se/om-landstinget/miljo/ 6 http://kemi.se/documents/publikationer/trycksaker/rapporter/rapport7-14-ftalatuppdraget.pdf 7 http://www2.mst.dk/udgiv/publications/2014/03/978-87-93178-27-4.pdf 8

Tabell 2. Några ämnen på kandidatförteckningen med exempel på användningsområden (december 2014) a Ämne (CAS-nr) DEHP (117-81-7) Användning i kemiska produkter Användning i varor Datum för införande/orsak b Mer information Mjukgörare i PVC-plast. Förekommer i färger, råvaror till plast, gummi, limmer, utfyllnadsmedel och i råvaror till färg. Finns i produkter för golvbeläggning, tapeter, kabel, folie och vävplast. Kläder till exempel ytterkläder och regnkläder samt skor. Bilprodukter som bilklädsel. Duschdraperier och textiltryck. 2014-12-17 Reproduktionstoxiskt (Article 57c) Klass: Repr. 1B Troligen allvarliga miljöeffekter (Article 57f) Förbud i leksaker och barnavårdsartiklar. (punkt 51 i bilaga XVII till REACH). Förbud i kemiska produkter för konsumenter (punkt 30 i bilaga XVII till REACH). BBP (85-68-7) Mjukgörare i polymerprodukter, huvudsakligen i PVC-plast. Förekommer i råvaror till plast, gummi, limmer, utfyllnadsmedel och färg. Kan förekomma i konsumentprodukter som lim, bilvårdsprodukter och kosmetika. PVC-plast som golvbeläggning inomhus. Finns även i produkter för golvbeläggning, tapeter, kabel, folie och vävplast. 2008-10-28 Reproduktionstoxiskt (Article 57c) Klass: Repr. 1B Samma som ovan DBP (84-74-2) Mjukgörare och lösningsmedel. Förekommer bl.a. i limmer, råvaror till färg, plast, gummi, fognings-, tätnings- och utfyllnadsmedel, färger, tryckfärger samt bindemedel. Mjukgörare i plast. Förekommer i olika varor av mjukplast, huvudsakligen i PVC-plast. 2008-10-28 Reproduktionstoxiskt (Article 57c) klass: Repr. 1B Samma som ovan DIBP c (84-69-5) Samma typ av användning som som DBP. Mjukgörare och lösningsmedel. Används ofta i kombination med andra ftalater. Huvudsakligen mjukgörare i PVC till produktion av färger, tryckfärger och lim. 2010-01-13 Reproduktionstoxiskt (Article 57c) Klass: Repr. 1B Förbud i leksaker och barnavårdsartiklar. (punkt 51 i bilaga XVII till REACH). a Kemikalieinspektionen (http://www.kemi.se/documents/forfattningar/reach/amnen_pa_kandidatforteckningen_konsoliderad.pdf) b ECHA, Candidate List of substances of very high concern for Authorisation c Uppgifter om användning hämtade från European Council for Plasticisers and Intermediates (http://www.plasticisers.org/plasticisers/diisobutyl-phthalate-dibp) 9

Tabell 3. Ämnen utvalda för denna rapport och den registrerade volym som styr testkraven enligt REACH Namn CAS-nummer Grupp REACH volym (ton/år) 1 COMGHA 736150-63-3 Castoroljederivat 1.000-10.000 2 DEHT 6422-86-2 Tereftalater 10.000-100.000 3 DINCH 166412-78-8 Cyclohexaner Konfidentiellt 4 DEHA 103-23-1 Adipater 10.000-100.000 5 Pevalen a 15834-04-5 Polyolestrar 1.000-10.000 6 TOTM 3319-31-1 Trimellater 10.000-100.000 7 TEHTM b 94109-09-8 a Pevalen är handelsnamn för en alternativ mjukgörare som bland annat saluförs av Perstorp AB. b Förkortningen TEHTM används, utifrån vad vi kunnat se, aldrig för substansen med CAS-nummer 94109-09-8. Troligen skedde en förväxling i Miljöstyrningsrådets Rapport 2012:3, Kemikalier i plaster, av Anna Christiansson. Där står på sidan 44, avsnitt 5.1.5.2; Triethyhexyltrimellitat (TEHTM), tri(tridecyl)bensen-1,2,4-tricarboxylat, CAS 94109-09- 8. Endast det andra substansnamnet (bensenen) men inte det första (trimellitatet) hör ihop med det angivna CASnumret. Triethyhexyltrimellitat (TEHTM) är istället identiskt med (TOTM; CAS-nummer 3319-31-1). Detta fel har sedan förts över i en rad andra rapporter, bland annat Naturskyddsföreningens rapport Everything you (don t) want to know about plastics från 2014 (sid. 173). 10

1. COMGHA (Glycerides, castor-oil-mono-, hydrogenated, acetates) KEMISK-FYSIKALISKA EGENSKAPER CAS-nummer: Andra namn: Vattenlöslighet: COMGHA: 736150-63-3 (COMGHA) a Komponent A: 330198-91-9 Komponent B: 33599-07-4 Handelsnamn: Soft-n-Safe Komponent A: Octadecanoic acid, 12-(acetyloxy), 2,3-bis(acetyloxy)propyl ester; 12-(Acetoxy)-stearic acid, 2,3-bis(acetoxy)propyl ester Komponent B: Octadecanoic acid, 2,3-bis(acetyloxy)propyl ester octadecanoic acid; Stearic acid, 2,3-dihydroxypropyl ester diacetate (8CI); Stearin, 2,3-diaceto-1- (6CI,7CI); NSC 83201 Inga uppgifter i Chemicals Abstract (Scifinder) Komponent A: 3.3 10-4 g/l (Maag 2010); 7.5 10-4 g/l (25 C) (Predicted, Scifinder) Komponent B: 70 10-4 g/l (Maag 2010); 3.1 10-4 g/l (25 C) (Predicted, Scifinder) Fettlöslighet (LogKow): Inga uppgifter i Chemicals Abstract Scifinder; 6.4 (Maag 2010) Komponent A: 7.27 (Predicted, Scifinder) Komponent B: 8.37 (Predicted, Scifinder) Ångtryck: Molekylvikt: Kemisk reaktivitet: Inga uppgifter i Chemicals Abstract Scifinder); 1.1 10-7 Pa (25 C) (Maag 2010) Kompontant A: 4.93 10-9 Pa (25 C) (Predicted, Scifinder) Komponent B: 2.39 10-7 Pa (25 C) (Predicted, Scifinder) Komponent A: 500,67 g/mol Komponent B: 442.63 g/mol Både komponent A och B innehåller flera esterfunktioner på basstrukturen, glycerol. Stabil under normala miljöbetingelser men hydrolyseras snabbt in vivo. a COMGHA är en blandning av två derivat från ricinolja, komponent A (ca. 84 %) och komponent B (ca. 10%). Resterande 6 % utgörs av olika föroreningar (SCENIHR, 2007). STRUKTURFORMEL: Komponent A: 11

Komponent B: REGISTRERING ENLIGT REACH Komponent A eller B finns inte registrerade, men COMGHA är för-registrerad hos ECHA med en tidsfrist för full registrering till maj 2018. FÖREKOMST OCH ANVÄNDNING COMHGA används i begränsad omfattning som ersättare för DEHP i PVC i bland annat medicinsk utrustning, leksaker och är godkänd i Europa för material i kontakt med livsmedel. Andra användningsområden omfattar golvmaterial, tygbeläggning, sladdar och kablage. COMHGA kan också förekomma i andra plaster, exempelvis som polyolefiner, styrenplast, polyeten. EXPONERING Komponent A har en hög migration till fettinnehållande mat. Studier visar att vid 40 ºC och över tio dagar migrerar 10 mg/dm 2 PVC-film (12 μm) som innehåller 6.8 % komponent A till solrosolja. Motsvarande mängd till simulerad vattenbaserad mat (3 % ättiksyra eller 15 % etanol) var 0.01 mg/dm 2 (NICNAS 2009). I en studie som rapporteras i Dansk Kemi (Kristoffersen 2005) och som citeras av SCENIHR (2008) jämförs migrationspotentialen med DEHP (Tabell 1.3). Sammanfattningsvis förefaller COMGHA ha en mycket låg migration till vattenlösliga media medan migrationen är jämförbar med DEHP när det gäller feta livsmedel. Vi har inte identifierat några data när det gäller exponering för människa. Tabell 1.3. Urlakning (mg/dm2) från PVC innehållande DEHP (40 %) eller COMGHA (40 %).* Uppgift om temperatur och tid saknas. Lösningsmedel Mjukgörare 3 % ättiksyra 15 % etanol solrosolja DEHP 2,83 1,31 466 COMGHA 0,0058 0,0055 368 * Uppgift om temperatur och tid saknas. 12

TOXIKOKINETIK Upptag och distribution Djurförsök har visat att ett lågt upptag av ometaboliserad COMGHA genom magtarmkanalen där huvuddelen av substansen genomgår en snabb metabolism och upptag sker istället av metaboliterna. Metabolism Ämnet genomgår en snabb metabolism i magtarmkanalen och in vitro-studier med tarmvätska visar total hydrolys av komponent A till glycerol, acetat, 12-hydroxystearin syra och 12-acetoxystearin syra. Någon information om metabolism vid intravenös exponering har inte noterats. Utsöndring En kinetikstudie i råtta (enligt OECD 417) med radioaktivt märkt komponent A visar ett snabbt upptag av 14 C i blod och en halveringstid i plasma på 50-60 timmar vid doserna 500 och 5000 mg/kg kroppsvikt. Merparten av COMGHA eliminerades som koldioxid i utandningsluften, medan resterande radioaktivitet återfanns i avföring och urin. HÄLSOEFFEKTER OCH TOXICITET Akut toxicitet, irritation samt sensibilisering Akut toxicitet är begränsat till en studie på dermal toxicitet av COMGHA (komponent A) (OECD 402) i råtta i vilken LD50 var över 2000 mg/kg kroppsvikt. Studier av akut toxicitet vid oral administrering saknas. COMGHA (komponent A) visade ingen irritation på hud eller ögon i kanin (OECD 404, 405) enligt de studier som redovisas av ECHA och inte heller hudsensibilisering i möss (OECD 429). När liknande studier redovisas av Australiska myndigheter klassificeras ämnet (kommersiell blandning) som svagt irriterande men inte sensibiliserande (NICNAS 2009) Upprepad exponering Råttor som exponerades för föda innehållande upp till 7.5 % COMGHA (komponent A) i 28 dagar (OECD 407) uppvisade inte några negativa hälsoeffekter. Inte heller i en studie där exponeringen (upp till 5000 mg/kg/dag) pågick i 3-månader, med syfte att studera peroxisomproliferation, observerades några effekter. Inga toxiska effekter observerades heller i en 12-månadersstudie med exponering via maten upp till 1333 mg/kg/dag. Genotoxicitet och cancer Tester utförda in vitro (OECD 471, 473 och 476) visade ingen potential att skada arvsmassan i celler. Det har inte heller observerats några gentoxiska effekter i djurförsök (OECD 474 - Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test). Vi har inte kunnat identifiera några cancerstudier. 13

Reproduktion och utveckling En två-generationsstudie (OECD 416 och 426) har utförts (prenatal och postnatal utveckling, neurotoxicitet med tillägg av antiandrogena effekter). COMGHA (komponent A) gavs till försöksråttor i maten och studien inkluderade även DEHP som positiv kontroll. Exponering för DEHP gav effekter på anogentitalt avstånd, nipple count och fördröjd könsmognad. COMGHA (komponent A) visade ingen effekt på någon av parametrarna i studien. Doserna vid den högsta testade dosen beräknades till 1159 mg/kg/dag (F0 hanar), 2200 mg/kg/dag (F0 honor), 1320 mg/kg/dag (F1 hanar) and 2262 mg/kg/dag (F1 honor). Teratogenicitet har studerats i råtta och kanin (OECD 414) där COMGHA gavs i maten respektive via oral sond i doser upp till 1000 mg/kg/dag. I studierna observerades inga toxiska effekter på honorna eller några effekt på embryotoxicitet/teratogenicitet, varken i råtta eller kanin. Hormonstörande effekter Se parametrar inkluderade i två-generationsstudien ovan inga effekter. KLASSIFICERING, RISK- OCH SÄKERHETSBEDÖMNINGAR COMGHA (Komponent A) har utvärderats av Europeiska livsmedelsmyndigheten (EFSA, 2004) och expertgruppen för livsmedel (SCF, 2004). Med hänsyn till ett NOAEL-värde på 5000 mg/kg/dag (3-månaders studie i råtta) och ett beräknat maximalt dagligt intag på 1 mg/kg/dag i människa ansåg SCF och EFSA i sina bedömningar att det fanns tillräckliga säkerhetsmarginaler för att tillåta användning i förpackningsmaterial avsedda för livsmedel. Amerikanska och Australiensiska myndigheter (U.S. FDA 2007; NICNAS 2009) har bedömt att COMGHA medför låga risker när den används som mjukgörare i medicinsk utrustning eller i förpackningsmaterial för livsmedel. Exponering antas främst ske via migrering till feta livsmedel och baserat på den låga toxiciteten av oralt administrerat COMGHA bedöms eventuella risker som acceptabla. SLUTSATSER COMGHA är ett flytande ämne med mycket låg flyktighet, låg löslighet i vatten och mycket hög fettlöslighet. Ämnet är en blandning av två beståndsdelar (komponent A, ca. 84% och komponent B, ca. 10 %). De studier som identifierats gäller dock i samtliga fall endast komponent A, vilket är en svaghet då COMGHA ska bedömas. I en jämförelse när det gäller förmåga att migrera till olika lösningsmedel visades att COMGHA har betydligt svårare att migrera till ätticksyra och etanol medan förmågan att vandra över till solrosolja är lika god som för DEHP. COMGHA (komponent A) tas lätt upp i kroppen och metaboliseras därefter snabbt i magtarmkanalen. Ämnet visar inga negativa hälsoeffekter i djurförsök även vid mycket höga doser (NOAEL >1000 mg/kg/dag). Ämnet har bland annat genomgått långtidsstudier på råtta med avseende på reproduktion/utveckling. I dessa studier, där exponeringen pågått kontinuerligt över två generationer, har man varken kunnat observera några effekter på utveckling/reproduktion eller på de undersökta hormonsystemen. 14

Den huvudsakliga exponeringen av allmänheten antas vara via feta livsmedel som förpackats i PVC-plats mjukgjord med COMGHA. EFSA och en rad andra internationella myndigheter har på grund av den låga toxiciteten godkänt ämnet för material i kontakt med livsmedel. Förekomsten och exponeringen i sjukvårdsmiljö är okänd. Dataunderlaget omfattar långtidsstudier och ett stort antal effektparametrar. Baserat på de studier som genomförts finns liten anledning till att misstänka några hälsorisker förknippade med COMGHA. Ett frågetecken gäller dock komponent B, som inte har ingått i de genomförda studierna. REFERENSER HPVIS. U.S. Environmental Protection Agency s High Production Volume Information System (HPVIS) (websida) Tillgänglig: 2015-04-21. http://www.epa.gov/hpv/hpvis/index.html ECHA, COMGHA registrering: http://apps.echa.europa.eu/registered/data/dossiers/diss-a64fd6e2-81ea-7046-e044-00144f67d249/diss-a64fd6e2-81ea-7046-e044-00144f67d249_diss-a64fd6e2-81ea-7046-e044-00144f67d249.html Wypych, G (ed.), 2012. Handbook of plasticizers. 2nd edition. ChemTech Publishing. E-bok. (cited by KemI in Kartläggning av ftalater i varor i Sverige PM 2/14 Arkema (2013) Analysis of alternatives, non-confidential report EFSA - Opinion of the Scientific Panel on food additives, flavourings, processing aids and materials in contact with food (AFC) on a request from the Commission related to a 5th list of substances for food contact materials (Question N EFSA-Q-2004-034, EFSA-Q-2004-053, EFSA-Q-2004-044, EFSA-Q-2004-097, EFSA-Q-2004-045, EFSA-Q-2004-033, EFSA-Q-2003-213, EFSA-Q-2004-034, EFSA-Q-2003-183, EFSA-Q-2003-218, EFSA-Q-2003-201, EFSA-Q-2004-041). EFSA J 2004, 109, 1-26. Maag J, Lassen C, Kristine Brandt U, Kjølholt J, Molander L and Hagen Mikkelsen S. Identification and assessment of alternatives to selected phthalates, Environmental Project No. 1341 2010 Miljøprojekt, COWI A/S, Denmark NICNAS, Full public report, Glycerides, castor-oil mono-, hydrogenated, acetates, 2009. National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme (NICNAS), Department of the Environment, Water, Heritage and the Arts, Sidney, Australia Nilesen et al. Alternative to classified phthalates in medical devices. The Danish Environmental Protection Agency 2014 SCENIHR, Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (2008). Opinion on the safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk. Adopted after public consultation by the SCENIHR during the 22nd Plenary of 6 February 2008 http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_scenihr/docs/scenihr_o_014.pdf US Consumer Product Safety Commission. Review of Exposure and Toxicity Data for Phtlalate Substitutes (2010) US Consumer U.S. FDA. (2007) Inventory of effective food contact substance notifications. Kristoffersen B.L. Ud med phthalaterne? Dansk Kemi, 2005; 86 (3), 22-23. 15

2. DEHT (Di(2-etyl-hexyl)-tereftalat) KEMISK-FYSIKALISKA EGENSKAPER CAS-nummer: 6422-86-2 Andra namn: Vattenlöslighet: Fettlöslighet (LogKow): Ångtryck: Molekylvikt: Kemisk reaktivitet: Övrigt: IUPAC-namn: 1,4-Benzenedicarboxylic acid, 1,4-bis(2-ethylhexyl) ester 1,4-Benzenedicarboxylic acid, bis(2-ethylhexyl) ester (9CI); Terephthalic acid, bis(2-ethylhexyl) ester (6CI,7CI,8CI); ADK Cizer D 810; Bis(2-ethylhexyl) terephthalate; DOTP; Di-(2-ethylhexyl) terephthalate; Dioctyl terephthalate; Eastman 168; Eastman TM 168; JP 110; Kodaflex DOTP; NEO-T; Plasticizer 168; UN 488; Eastman DOTP Plasticizer; Sasa Plus 88; GL300; Sunfleks; Oxoplast OT; Cereplas 100XS; NEO-T, Plastdoft; Melfex plasticiser; Sereplast 100S; Oxsoft GPO; Proviplast 2388; LGFlex GL300; Elafleks 6.6 10-5 g/l (25 C) (Predicted, Scifinder); 4 10-5 g/l (ECHA) 9.2 (Predicted, Scifinder); Mellan 5-9 (ECHA) 1.75 10-4 Pa (Predicted, Scifinder); <1 10-3 Pa (ECHA) 390.56 g/mol Substansen är en diester som under netrala förhållanden har hög stabilitet medan estern kan hydrolyseras snabbare vid sur eller alkalisk hysrolys (ej relevant i miljön). DEHT hydrolyseras snabbt in vivo och ger då en monoesterprodukt respektive thereftalat och 2-etylhexylalkohol. DEHT har rapporterats kunna innehålla en förorening (<2 %) av 2-etylhexylmetyl-tereftalat (OECD, 2003). STRUKTURFORMEL: REGISTRERING ENLIGT REACH Substansen är registrerad hos ECHA för användning på mellan 10.000 och 100.000 ton. DEHT saknar harmoniserad klassificering inom REACH. FÖREKOMST OCH ANVÄNDNING DEHT används som mjukgörare PVC men även i en rad andra plaster, som cellulose acetatebutyrate, cellulose nitrate, polymethyl methacrylate, polystyrene, polyvinyl butyral. Begränsad användning i konsumentprodukter enligt US Consumer (2010) samtidigt som det finns rapporter om användning i leksaker och medicinsk utrustning (Maag 2010). 16

EXPONERING När det gäller urlakning från plast eller human exponering saknas information (US Consumer 2010). Inga data har identifierats när det gäller exponering i människa. Enligt danska Miljøstyrelsen rapport (Nielsen, 2014) har DEHT låg potential för migration till vattenlösliga media relevanta för medicinska applikationer. Dessutom rapporteras att blodpåsar med DEHT inte hade någon negativ påverkan på kvaliteten på markörer för röda blodkroppar som förvarats i påsarna. Vi har inte kunnat hitta uppgifter om ämnets migration till feta lösningar. TOXIKOKINETIK Upptag och distribution Djurförsök med råttor har visat att ca 50 % DEHT tas upp genom magtarmkanalen och ämnet hittas i högst koncentration i fettvävnad, lever och njure. Upptag via hud har testats i in vitro-modeller med human hud (OECD 428). DEHT visade mycket låg hudpenetration (0,103 µg/cm 2 /h). Metabolism DEHT hydrolyseras till tereftalsyra (TPA), 2-etylhexanol samt i liten utsträckning till mono(2-etylhexyl)tereftalat (MEHT). MEHT är en monoester som förknippas med toxicitet hos DEHP (US Consumer 2010, ECHA 2008). Utsöndring 95 % av dosen elimineras inom 24 h. Cirka 50 % av dosen utsöndras oförändrad i avföringen. Efter 6 dagar återfanns endast en lite fraktion av dosen i lever och fettvävnad. Absorberad DEHT utsöndras primärt i urin som TPA (51 %), 2-etylhexanol, MEHT och dess metaboliter (US consumer 2010). HÄLSOEFFEKTER OCH TOXICITET Akut toxicitet, irritation samt sensibilisering DEHT visar inga akuta effekter vid oral dosering om upp till 3400 mg/kg (mus) och 5000 mg/kg (råtta). Inte heller vid intraperitoneal administrering sågs några effekter upp till 3200 mg/kg kroppsvikt i mus och råtta (ECHA, 2015). I en studie från 1975 på marsvin påvisasades inga toxiska effekter förutom irritation i huden efter 24 timmars exponering. Dermalt LD50 bedömdes till mer än 20 g/kg kroppsvikt (ECHA, 2015). I en studie på ögonirritation (OECD 405) i kaniner påvisades måttligt irritation 48 h efter exponering för 1 ml DEHT i ögat. Någon hudirritation eller korrosion har inte kunnat påvisas i kanin eller människa upp till 24 timmars exponering (OECD 404) (ECHA, 2015). Inte heller har man funnit några tecken på hudsensibilisering eller hudirritation på människa efter upprepad exponering i 3 veckor. 17

I danska miljödepartementets rapport om alternativa mjukgörare från 2014 återges kortfattat uppgifter som sägs härröra från tillverkaren och som kan ha relevans för sjukvårdmaterial. I en systemic injection test på möss observerades ingen toxicitet. Inte heller gav intrakutan injektion i kanin några påvisbara effekter. Utförandet av dessa studier (tid, antal djur, doser etc.) återges dock inte vilket gör dem svåra att bedöma. Upprepad exponering I en studie på fem hanråttor gavs DEHT via födan (0, 0.1 och 1 %) i 10 dagar med en högsta dos på 885 mg/kg/dag. Inga behandlingsrelaterade fynd observerades i studien (Eastman Kodak i US consumer 2010; ECHA, 2015). I en något längre studie på råtta gjord enligt GLPstandard gavs 0.1, 0.5, 1.0, 1.2 och 2.5 % DEHT i födan under 21 dagar (båda hanar och honor) (ECHA). Vid den högsta dosen påvisades kliniska symptom, minskat födointag, viktnedgång i börja av studien och lägre viktökning i båda könen jämfört med kontroller. Effekter på kroppsvikt sågs även hos både honor och hanar som fått 1.0% DEHT i födan. I studien noterade man också effekter på serumkoncentrationerna av triglycerider och kolesterol, en minskning av basofila hepatocyter vid 1.2 och 2.5 % exponering, samt peroxisomproliferation vid 2.5 %. NOAEL bedömdes som 0.5 % vilket motsvarar 505 mg/kg/dag (hanar) och 487 mg/kg/dag (honor). I en 90-dagars studie fick råttor (både hanar och honor) 0.1, 0.5 och 1.0 % DEHT i födan (ECHA, 2015). Högsta dosen motsvarade 561 mg/kg/dag för hanar och 617 mg/kg/dag för honor. Inga effekter noterades på födointag och kroppsvikt. I studien noterades dock en ökad levervikt i högdosgruppen, men utan några mikroskopiskt synliga effekter. I mellan och högdosgrupperna noterades effekter i de hematologiska analyserna, såsom minskad hemoglobinkoncentration och hematokrit (lägre andel röda blodkroppar). Dessa effekter ansågs dock inte vara biologiskt signifikanta. Olika bedömare har tolkat studien olika när de fastställt NOAEL till antingen mellandosen (277 respektive 309 mg/kg/dag baserat på ökade levervikter och hematologiska fynd) eller till högdosen, då effekterna på levern ibland tolkats som adaptiva förändringar. En 14-dagars inhalationsstudie i fem hanråttor (0,072 mg/l, 6 h/dag) visade inga effekter på hematologi, klinisk kemi eller patologi (Eastman Kodak; ECHA, 2015). I en hud-studie exponerades marsvin för 0.5 ml DEHT direkt på huden (motsvarande 813-1144 mg/kg/dag) vid 9 tillfällen under 11 dagar. I studien påvisades endast reversibel hudirritation (ECHA, 2015). Gentoxicitet och cancer DEHT visar inga genotoxiska effekter i studier utförda in vitro (OECD 471, 473, 476). Några in vivo-baserade genotoxiska studier har inte kunnat hittats. En cancerstudie har utförts i råtta (Guideline EPA OPPTS 870.4200), där DEHT gavs via födan i tre olika koncentrationer (1500 ppm, 6000 ppm och 12 000ppm). Högdosen motsvarade 666 mg/kg/dag (hanar) och 901 mg/kg/dag (honor). Studien visade inga effekter på tumörbildning och NOAEL för tumörer angavs således till den högsta dosen. Andra 18

effekter som observerades i studien var lägre kroppsvikt, samt vissa effekter på celler i ögon och nos. Även biokemiska markörer visades vara påverkade för njure och lever. NOAEL för kronisk toxicitet angavs till lågdosen på 1500 ppm (motsvarande 79 mg/kg/dag i hanar och 102 mg/kg/dag i honor). Reproduktion och utveckling I en två-generations studie på råtta (OECD 416) exponerades både hanar och honor för 1000, 3000 och 10 000 ppm i födan, (10 000 ppm motsvarande 552-893 mg/kg/dag för vuxna hanar och 697-1549 mg/kg/dag för vuxna honor) 8. Inga effekter på fertilitet, reproduktion eller reproduktionsorgan observerades. I de två högsta doserna påverkades föräldragenerationen (lägre kroppsvikter och kroppsviktsökning). Det fanns också en ökad mortalitet för honor i högdosen i båda generationerna. I två generationer (F0 och F1) observerades lägre kroppsviktsökningar och lägre levervikter även i mellandosen. NOAEL för reproduktionstoxicitet fastställdes till högdosen (447-1349 mg/kg/dag), medan NOAEL för generell toxicitet (minskad kroppsvikt hos både föräldragenerationen och avkomman) angavs till lågdosen (133-516 mg/kg/dag). Effekter på fosterutveckling har också studerats i både råtta och mus (OECD 414). I råtta gavs upp till 10 000 ppm (747 mg/kg/dag) i födan. Studien visade toxicitet i honorna som fått den högsta dosen (lägre kroppsvikter och ökad levervikt; NOAEL=458 mg/kg/dag) men inga effekter på foster eller fosterdödlighet observerades. I mus gavs upp till 7000 ppm (1382 mg/kg/dag) i födan. Toxiciteten hos honorna observerades vad gäller leverviktsökningar i de två högsta doserna (NOAEL=197 mg/kg/dag) medan inga negativa effekter noterades på foster eller fosterdödlighet. I en akademisk studie har även sexuell differentiering studerats i råtta där honor doserades oralt med 750 mg/kg/dag från dag 14 i dräktigheten till dag 3 efter att ungarna fötts. Avkomman studerades upp till 7 månaders ålder och inga effekter noterades på fosterutveckling eller sexuell differentiering. Dessa resultat bekräftas av en studie där dräktiga råttor har exponerats oralt för upp till 500 mg/kg/dag mellan dag 12 och 19 i dräktigheten. Kejsarsnitt utfördes dag 19 och foster av hankön undersöktes med avseende på hanliga könsorgan och genexpressionsanalys. I studien sågs inga effekter på utvekling av könsorganen hos hanar. Hormonstörande effekter Utöver de androgena effekter som studerats i reproduktionsstudierna (se ovan) har även östrogena effekter studerats i råtta (uterotrofiskt test) där DEHT administrerats oralt upp till 2000 mg/kg/dag från dag 19-21 efter födsel. En positiv kontrollgrupp med 17α-etinylestradiol (EE) inkluderades. I högsta dosen noterade en lägre kroppsviktsökning jämfört med kontrollgruppen, men DEHT visades inga effekter på uterus-vikter. EE gav däremot upphov till 3-4 gånger högre uterus-vikter. 8 Att en dos kan variera i en studie beror på att råttornas vikt och födointag varierar under en lång studie. 19

KLASSIFICERING, RISK- OCH SÄKERHETSBEDÖMNINGAR DEHT är inte klassificerat enligt REACH. Enligt ett av företagen som registrerat DEHT ska ämnet förses med märkning H361 - Misstänks kunna skada fertiliteten eller det ofödda barnet (ECHA). Vilka data detta krav på märkning utgår ifrån redovisas inte och det motsägs av samtliga studier som redovisas ovan samt den märkning som övriga registranter angett. SLUTSATSER DEHT är en ftalat med låg flyktighet, låg löslighet i vatten, men hög fettlöslighet. Ämnet tas lätt upp i magtarmkanalen och metaboliseras och utsöndras relativt snabbt. DEHT är inte akut toxiskt, men har gett upphov till lokal irritation i vissa djurförsök, något som dock inte har observerats i försök på människa. Vid upprepad exponering under 90 dagar för doser över 300 mg/kg/dag har man noterat en påverkan på levervikt och hematologiska parametrar. DEHT har också studerats med avseende på reproduktion/utveckling, men några sådana effekter har inte observerats i doser på upp till 500-1.500 mg/kg/dag. Inte heller har någon påverkan på hormonsystem eller carcinogenicitet rapporterats. Dataunderlaget omfattar långtidsstudier och ett stort antal effektparametrar. Baserat på underlaget finns liten anledning att misstänka hälsorisker. Ett frågetecken är dock att DEHT kan metaboliseras till MEHT, vilket är den främsta metaboliten av DEHP och har visat sig ge upphov till delar av den toxicitet som förknippas med DEHP (ECHA 2008). REFERENSER Arkema (2013) Analysis of alternatives, non-confidential report Danish Ministry of the environment (2014). Alternatives to classified phthalates in medical devices. Environmental Project No. 1557. ECHA; DEHT registrering: http://apps.echa.europa.eu/registered/data/dossiers/diss-9eb0e894-2a52-5415-e044-00144f67d031/diss-9eb0e894-2a52-5415-e044-00144f67d031_diss-9eb0e894-2a52-5415-e044-00144f67d031.html Klassificering och märkning: http://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database/-/clinventory/view-notification-summary/118514 Maag J, Lassen C, Kristine Brandt U, Kjølholt J, Molander L and Hagen Mikkelsen S. Identification and assessment of alternatives to selected phthalates, Environmental Project No. 1341 2010 Miljøprojekt, COWI A/S, Denmark OECD (2003). SIDS Initial Assessment Report for SIAM 17: Di(2-ethylhexyl)terephthalate (DEHT) Arona, Italy US Consumer Product Safety Commission. Review of Exposure and Toxicity Data for Phtlalate Substitutes (2010) US Consumer 20

3. DINCH (Diisononyl-cyklohexan-1,2-dikarboxylat) KEMISK-FYSIKALISKA EGENSKAPER CAS-nummer: 6422-86-2 (samt 474919-59-0) Andra namn: IUPAC-namn: 1,2-Cyclohexanedicarboxylic acid, 1,2-diisononyl ester med tillägget, ofullständigt definierad substans Diisononyl cyclohexane-1,2-dicarboxylate; Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid diisononyl ester; 1,2-Cyclohexanedicarboxylic acid, diisononyl ester (9CI); Bis(isononyl)cyclohexane 1,2-dicarboxylate; Diisononyl cyclohexane-1,2- dicarboxylate; Diisononyl hexahydrophthalate; Hexamoll; DINCH; Hexamoll DINCH; Elatur CH; Flocare 35138 Vattenlöslighet: Inga uppgifter i Chemicals Abstract Scifinder; 2 10-5 g/l (NICNAS 2012) Fettlöslighet (LogKow): Inga uppgifter i Chemicals Abstract Scifinder; 10 (NICNAS 2012) Ångtryck: Inga uppgifter i Chemicals Abstract Scifinder; 2,2 10-11 Pa (NICNAS 2012) Molekylvikt: Kemisk reaktivitet: 424,67 g/mol Substansen är en diester av en cyklisk alifat, cyklohexan. Den har, under neutrala förhållanden, hög stabilitet medan estern kan hydrolyseras snabbare vid sur eller alkalisk hydrolys (ej relevant i miljön). DINCH bedöms kunna hydrolyseras snabbt in vivo vilket då leder till en monoesterprodukt respektive 1,2-Cyclohexandickarboxylsyra. STRUKTURFORMEL REGISTRERING ENLIGT REACH Registrerad i enlighet med REACH för volymer överstigande 10 000 ton per år. FÖREKOMST OCH ANVÄNDNING DINCH introducerades på marknaden 2002 och används som mjukgörare i PVC i halter upp till 40 procent. Ämnet förekommer även i polystyrenplast. Huvudsakliga användningsområden är förpackningsmaterial till mat och dryck, leksaker samt sjukvårdsutrustning såsom slangar och påsar för näringslösningar. Enligt Kemikalieinspektionens produktregister har användningen ökat och användningen motsvarar idag 60 % jämfört med den 21

totala ftalatanvändningen i Sverige (Kemikalieinspektionen, 2014). Enligt en nyligen publicerad analys av medicinska produkter förekommer DINCH i infusionsset, sonder för näring och olika förlängningsslangar (Bordeaux et al., 2016). Den genomsnittliga koncentrationen av DINCH i dessa produkter var 32 %. EXPONERING Normalt sker den huvudsakliga exponeringen oralt via livsmedel som varit i kontakt med plast i vilka DINCH finns som mjukgörare. Värsta tänkbara scenario visar på ett möjligt dagligt intag via mat på 0,081 mg/kg/dag i Australien (NICNAS, 2012). DINCH kan migrera till feta livsmedel och näringslösningar, men i en jämförelse med DEHP läcker DINCH i 8- gånger lägre omfattning (SENHIR, 2007). Enligt danska miljödepartementets rapport har DINCH en 3-10 gånger lägre migration från PVC i jämförelse med DEHP. Andra exponeringsvägar än den orala har inte genomgått så omfattande undersökningar, men inom sjukvården kan exponering förekomma intravenöst genom användning i sjukvårdsmaterial. I en undersökning baserat på tyska urinprov insamlade mellan 1999-2012 hittades inte några spårmängder av DINCH före år 2006. Därefter har antalet positiva prov (ng/ml) ökat gradvis till 98 % av proven år 2012, vilket speglar den ökande användningen (Schütze et al., 2014). TOXIKOKINETIK Upptag DINCH absorberas snabbt via magtarmkanalen. En lägre andel av DINCH tas upp vid höga doser (1000 mg/kg) än vid lägre doser (20 mg/kg). Distribution och metabolism DINCH distribuerades snabbt till övriga organ och vävnader. Den huvudsakliga metaboliten i urin är CHDA (cyclohexan-1,2-dikarboxylsyra). Ett flertal metaboliter av mono-estern (MINCH, mono-iso-nonylcyclohexan-1,2-dikarboxylat) hittas också hos människor och har föreslagits som lämpliga biomarkörer för exponering (Koch et al., 2013). Metabolitmönstret i urin ser mycket lika ut hos människa och råtta. Utsöndring DINCH har en relativt snabb elimination. Efter 24 timmar har 80 % av radioaktivt märkt material eliminerats via urin och avföring. HÄLSOEFFEKTER OCH TOXICITET Datatillgång Studierna som återges i EU:s registrering presenteras med mycket få detaljer. Ofta återges bara att en studie genomförts och vilket NOAEL-värde man hittat. Detta gör det svårt att 22

bedöma kvalitet och tolkningar. En bra sammanställning finns dock tydligare redovisat i en rapport från australienska myndigheter (NICNAS, 2012). Akut toxicitet, irritation och sensibilisering DINCH har låg akut toxicitet när råttor exponeras för höga doser oralt (LD50 >5 000 mg/kg kroppsvikt, OECD 423), men i försök där man administrerat DINCH intraperitonealt uppvisar försöksdjuren minskad spontan aktivitet. DINCH har visat sig irriterande (övergående rodnad) på hud i djurförsök med kanin (OECD 404). Ögonirritation, annat än mycket svag rodnad, kunde inte påvisas i försök med kanin (OECD 405). Någon sensibilisering (OECD 406) har inte observerats i de försök som gjorts i marsvin. Upprepad exponering Flera studier har genomförts på råtta. I en studie (OECD 407) som pågick 28 dagar observerades inga toxiska effekter vid doser upp till 318 mg/kg/dag (hanar) och 342 mg/kg/dag (honor). Vid högre doser (1585 mg/kg/dag respektive 1674 mg/kg/dag) sågs tecken på lever och njurskador (renal tubular epithelial vacuolisation). Motsvarande ickeeffektnivåer efter 90 dagars exponering (OECD 408) var 107 mg/kg/dag (hanar) och 389 mg/kg/dag (honor). Även i denna studie observerades tecken på njurskada vid högre doser. Flera studier med upprepad exponering visar på ökad levervikt. Detta förklaras med en ökad enzymaktivitet i levern snarare än som en toxisk effekt. Även ökade njurvikter observerades vid doser högre än 40 mg/kg/dag (lägsta dosen i en 2-årsstudie) och 100 mg/kg/d (endast i första generationen i en två-generationsstudie). En återkommande effekt som observerats i studierna med upprepad exponering är tillväxt av sköldkörteln och ökning av hormonet TSH. I 2-årsstudien finns även en ökad förekomst av cancer i sköldkörteln. Effekter på sköldkörteln observerades i lägsta dosen (ca 100 mg/kg/dag, 90-dagarsstudien) och i mellandosen (ca 200 mg/kg/dag, 2-årsstudien). Denna typ av observationer kan förklaras som sekundära till ökning av vissa leverenzym. Forskning har visat att fynden är specifika för gnangare och inte är relevanta för människa (Graham och Lake, 2008). Gentoxicitet och cancer DINCH har testats i en rad olika in vitro-försök och har inte uppvisat någon förmåga att orsaka mutationer. Inte heller har man kunnat visa några kromosomaberrationer in vitro eller in vivo. Tillverkaren redovisar även en cancerstudie på råtta där NOAEL för generell toxicitet (påverkan på lever- och njurvikt) rapporteras till 40 mg/kg/dag (hanar) och 200 mg/kg/dag (honor). Den ökning av sköldkörteltumörer som observerats i flera studier kan antas bero på förändringar av TSH-nivåerna och anses sakna relevans för bedömning av risken för människa (se ovan). 23

Reproduktion/utveckling Till skillnad från DEHP, den aromatiska analogen till DINCH, visar flera olika studier på råtta inte några reproduktionsstörande effekter av DINCH. I tillverkaren rapport enligt REACH finns uppgifter om en 2-generationsstudie på råtta där man inte sett några effekter på reproduktion i doser upp till 1000 mg/kg/dag. Inte heller har man sett effekter på fosterutveckling i råtta och kanin vid motsvarande doser. Hormonstörande effekter För DINCH föreligger relevanta undersökningar gällande hormonstörande effekter såsom anogenitalt avstånd, hormonnivåer (TSH, T3 och T4), samt vikt på sköldkörteln. Även effekter på PPARα-receptorer har studerats. De effekter på sköldkörteln som rapporteras anses inte direkt relaterade till exponeringen utan är troligen orsakade indirekt av ökad leverenzymsaktivitet som påverkar hormonnivåerna av T3 och T4, vilka i sin tur påverkar TSH nivåer som påverkar tillväxten av sköldkörteln (se ovan). Till ytterligare stöd för detta resonemang har BASF gjort en studie i råtta där man jämfört markörer med ämnen som verkar direkt respektive indirekt på sköldkörteln. I en studie på råtta (OECD 414/415) som rapporteras i sammanställningen av ToxServices (2012), noteras en minskning av anogenitalt avstånd (7-8%) hos ungar som exponerats under fosterutvecklingen vid doser på 1000 mg/kg/dag. Inga andra potentiellt hormonellt relaterade effekter noterades. Klassificering, risk- och säkerhetsbedömningar De riskbedömningar som publicerats av myndigheter, såsom EFSA och i samband med företagets registrering enligt REACH, baseras huvudsakligen på studier på råtta med daglig exponering i upp till två generationer, inklusive särskilda studier för cancer, reproduktion och utvecklingseffekter (OECD 407; 408; 453; 414; 416). Inga epidemiologiska data finns att tillgå. Tillverkarens DNEL-värde för oralt intag är 2 mg/kg/dag. I bedömningen har man använt en säkerhetsfaktor på 20 och utgått från NOAEL på 40 mg/kg/dag (baserat på att njurskador uppkommer vid högre doser). EFSA (2006) beslutade om ett hälsobaserat riktvärde på 1 mg/kg/dag baserat på effekter på njure som observerats i råttor (renal tubular epithelial vacuolisation). Effekterna som observerades på sköldkörteln ansågs inte relevanta för människa då mekanismerna för sköldkörtelcancer skiljer sig väsentligt mellan råtta och människa. Även vid antagande om en mycket hög exponering via mat (värsta scenariot = 0.081 mg/kg/dag) finns en marginal på mer än tio gånger. Någon hälsorisk vid nuvarande exponering anses därför inte föreligga. Nyfödda som matas via PVC-slangar innehållande DINCH skulle enligt beräkningar kunna få en maximal exponering av 0.094 mg/kg/dag. I allmänbefolkningen har exponering uppskattats till 0.00014 mg/kg/dag, baserat på mätningar av OH-MINCH (urin), det vill säga cirka tusen gånger under aktuella riktvärden. 24