Årsrapport för veterinärmedicinska biverkningar 2018

Årsrapport för veterinärmedicinska biverkningar 2018 Enheten för läkemedelssäkerhet Veterinärmedicinska gruppen Postadress: Box 26, 751 03 Uppsala Besöksadress: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon: 018-17 46 00 E-mail: registrator@lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se

Sammanfattning Under år 2018 tog Läkemedelsverket emot totalt 694 biverkningsrapporter gällande misstänkta biverkningar på läkemedel i veterinärmedicinsk användning. Av dessa rapporter kom 80 % från veterinärer och 14 % från djurägare. Totalt 526 rapporter var skickade till Läkemedelsverket direkt från rapportören medan 168 rapporter kom via läkemedelsindustrin. Läkemedelsverket sammanfattar biverkningsrapporterna gällande läkemedel för människor i en separat rapport. Läkemedelssäkerhet inom veterinärmedicin innebär övervakning av biverkningar som potentiellt är kopplade till användningen av ett veterinärmedicinskt läkemedel (samt humanmedicinska läkemedel som är använda i veterinärmedicinskt syfte), inklusive brist på effekt, miljöproblem, smittspridning samt överträdelse av karenstider. De tre vanligast förekommande ATC-koderna totalt för alla djurslag i biverkningsrapporteringen var QI, QP och QM. Antalet rapporter måste alltid sättas i relation till hur stor användningen av det aktuella läkemedlet är i populationen vid bedömningen av minskad eller ökad rapporteringsfrekvens. Läkemedelsverkets biverkningsdatabas som består av spontanrapporter kan inte användas som en källa för incidensberäkning. Data som presenteras i årsrapporten baserar sig på statistik uttaget vid en specifik tidpunkt och kan därför komma att ha ändrats vid ett senare datauttag.

Innehållsförteckning Sammanfattning...2 Inledning...4 Biverkningsstatistik för år 2018...6 Resultat av signalarbete under år 2018...11 Slutsatser...16

Inledning Rapporter gällande misstänkta biverkningar på läkemedel i veterinärmedicinsk användning inkommer till Läkemedelsverket till största del direkt från veterinärer men även från bland annat farmaceuter, djurägare samt vidarebefordrat från läkemedelsföretagen. När rapporterna inkommit registreras de i den svenska databasen. Information om biverkningar överförs sedan till den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s biverkningsdatabas för veterinärmedicin (EudraVigilance Veterinary, EVVet) 1. Dessa rapporter ingår i den europeiska säkerhetsövervakningen av läkemedel. Idag innehåller EMA:s databas över 200 000 veterinärmedicinska biverkningsrapporter (se Figur 1). Figur 1. Totalt antal rapporter i EVVet indelat i ATCvet-grupper (1 januari 2005 31 december 2017), tabell är tagen från EMA:s Public Bulletin: Veterinary pharmacovigilance 2018 2. Biverkningsrapportering till Läkemedelsverket sker på en särskild biverkningsblankett (anpassad för djur) som finns på Läkemedelsverkets hemsida 3. Blanketten kan bifogas med e- post eller skickas per post till Läkemedelsverket, adressen står på biverkningsblanketten. 1 EudraVigilance Veterinary 2 Public Bulletin: Veterinary pharmacovigilance 2018 3 Läkemedelsverkets hemsida

Figur 2 visar det totala antalet inkomna biverkningsrapporter per år. Det förekommer att biverkningshändelsen ligger flera år bakåt i tiden från rapporteringstillfället. 800 700 600 500 400 300 200 100 Totalt antal veterinärmedicinska inkomna rapporter per år 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Figur 2. Svenska veterinärmedicinska biverkningsrapporter inkomna under åren 2010 2018. Antalet allvarliga veterinärmedicinska biverkningsrapporter visas i Tabell 1 för de senaste tre åren. År 2016 2017 2018 Antal allvarliga rapporter 338 410 395 Tabell 1. Antalet allvarliga veterinärmedicinska biverkningsrapporter inkomna för år 2016 2018

Biverkningsstatistik för år 2018 Biverkningsrapporter indelas efter allvarlighetsgrad. En allvarlig biverkning är en sådan biverkning som leder till döden, är livshotande, leder till allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, utgörs av en medfödd missbildning eller defekt, eller långvariga symptom hos det behandlade djuret, eller om den bedöms som en annan medicinskt viktig händelse. Biverkningar hos människor av veterinärmedicinska läkemedel bedöms alltid som allvarliga. En hög incidens av biverkningar i en djurgrupp kan bedömas vara allvarligt. Under år 2018 var det totala antalet inkomna rapporter 694 varav 57% bedömdes som allvarliga. Antalet rapporter måste alltid sättas i relation till hur stor användningen av det aktuella läkemedlet är i populationen vid bedömningen av minskad eller ökad rapporteringsfrekvens. Läkemedelsverkets biverkningsdatabas som består av spontanrapporter kan inte användas som en källa för incidensberäkning. Vem rapporterar? Enligt paragraf 13 i LVFS 2012:15 har veterinärer rapporteringsskyldighet och ska rapportera direkt till Läkemedelsverket. Rapporteringsskyldigheten gäller även misstänkta biverkningar samt biverkningar vid icke avsedd användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel. I paragraf 7 står också att innehavaren av godkännande för försäljning av ett läkemedel (Marketing Authorisation Holder, MAH) ska rapportera allvarliga misstänkta biverkningar som kommit till innehavarens kännedom till Läkemedelsverket. Figur 3 visar antalet inkomna veterinärmedicinska biverkningsrapporter under år 2018 uppdelade per rapportörsgrupp. Rapporter från veterinärer utgjorde 80 %, medan rapporter från djurägare motsvarade 14 %. I gruppen övriga kan till exempel djurskötare eller annan personal som tar hand om djur ingå. Figur 4 visar fördelningen mellan de rapporter som inkommit direkt till Läkemedelsverket från rapportör (76 %) och de som skickats in av MAH (24 %). Fördelning rapportörsgrupper (total n =694) Veterinär (n = 556) Djurägare (n = 100) Farmaceut (n = 9) Övriga (n =29) Figur 3. Antal inkomna veterinärmedicinska biverkningsrapporter år 2018 indelat per rapportörsgrupp.

Fördelning rapporttyp (total n = 694) Rapporterat direkt till myndighet (n = 526) Rapporter via läkemedelsföretag (n = 168) Figur 4. Fördelning rapporttyp på inkomna veterinärmedicinska biverkningsrapporter till Läkemedelsverket 2018. Djurslagsfördelning Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen skiljer sig från den humanmedicinska på några punkter, dels används både humanmedicinska och veterinärmedicinska läkemedel på djur, dels finns det flera olika djurslag och raser. En enskild veterinärmedicinsk biverkningsrapport får bara innehålla ett djurslag men den kan gälla flera individer samt olika raser. För sällskapsdjur rapporteras vanligen en individ per rapport, medan det för produktionsdjur kan förekomma flera hundra, ibland tusen individer i en och samma rapport. Detta gör att statistiken ser olika ut om man väljer att presentera fördelningen av djurslag utifrån att man räknar ett djurslag (oavsett antal individer) per rapport eller om det är baserat på totala antalet reagerade individer. Figur 5 visas fördelningen av djurslag baserad på ett djurslag per rapport. I figur 6 visas fördelningen av djurslag baserat på totala antalet individer med reaktion.

450 400 350 300 250 200 150 Antal rapporter 100 50 0 Hund Katt Häst Gris Mink Nöt Får Människa Kanin Figur 5 visar fördelningen av djurslag i de inkomna biverkningsrapporterna baserat på ett djurslag per rapport. 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Hund Katt Häst Gris Mink Nöt Får Människa Kanin Antal reagerade djur Figur 6 visar fördelningen av djurslag baserat på antalet djur med reaktion totalt (kan vara flera djur i samma rapport). Rapporteringsfrekvens är högst för djurslagen hund, katt och häst. Detta följer ett mönster som är känt från tidigare år. De djur som hålls nära människan observerar och rapporterar man biverkningar på, medan misstänkta biverkningar hos jordbrukets djur inte rapporteras i samma grad. Man kan misstänka att de enskilda djuren i en besättning inte observeras lika noggrant som sällskapsdjuren.

ATC- fördelning Inom veterinärmedicin används både humanmedicinska och veterinärmedicinska läkemedel enligt den så kallade kaskadprincipen som regleras av Jordbruksverket. Djur ska alltid i första hand behandlas med veterinärmedicinska läkemedel som är godkända för aktuell indikation och djurslag. Saknas godkänt läkemedel av detta slag skall veterinär primärt ersätta med veterinärmedicinskt läkemedel godkänt för annat djurslag eller för annan indikation på samma djurslag. När dessa alternativ helt saknas får veterinär ersätta med ett humanmedicinskt läkemedel eller som sista alternativ en extempore-beredning. I tabell 2 ses fördelningen av inkomna misstänkta läkemedel fördelat på djurslag och ATC (Anatomic Therapeutic Chemical classification system) 4. Notera att de ATC som saknar Q är humanmedicinska läkemedel. Summan syftar på antalet misstänkta läkemedel som rapporterats och inte antalet rapporter som inkommit (en rapport kan innehålla mer än ett misstänkt läkemedel). ATC Får Gris Hund Häst Kanin Katt Mink Människa Nöt Summa Veterinärmedicinska produkter 4 5 427 121 10 139 1 13 19 739 QI Immunologiska medel 2 4 193 56 10 43 1 5 10 324 QP Antiparasitära, insektsdödande och repellerande medel 2 108 6 39 4 3 162 QM Rörelseapparaten 1 59 23 19 102 QN Nervsystemet 15 18 9 1 43 QJ Antiinfektiva medel för systemiskt bruk 12 16 5 4 37 QD Hudpreparat 19 2 21 QH Systemiska hormonpreparat 6 12 1 19 QS Ögon och öron 6 1 7 QC Hjärta och kretslopp 3 4 7 QL Tumörer och rubbningar i immunsystemet 3 3 6 QA Matsmältningsorgan och ämnesomsättning 1 1 3 1 6 QG Urin- och könsorgan 2 1 1 4 QR Andningsorganen 1 1 Humanmedicinska produkter 0 0 14 4 0 3 0 0 0 21 H Systemiska hormonpreparat 3 1 1 5 J Antiinfektiva medel för systemiskt bruk 3 3 A Matsmältningsorgan och ämnesomsättning 1 1 2 ATC okänd (substans okänd form) 1 1 2 S Ögon och öron 2 2 N Nervsystemet 1 1 2 M Rörelseapparaten 1 1 D Hudpreparat 1 1 V Övrigt 1 1 C Hjärta och kretslopp 1 1 G Urin- och könsorgan 1 1 Total summa 4 5 441 125 10 142 1 13 19 760 Tabell 2 visar misstänkta läkemedel i biverkningsrapporteringen år 2018 grupperade enligt ATC och djurslag. Flest biverkningsrapporter inkom för läkemedel inom gruppen immunologiska medel, följt av antiparasitära, insektsdödande och repellerande medel samt medel för rörelseapparaten. Detta mönster följer i stort sett vilka typer av läkemedel som oftast används inom veterinärmedicin. Det är viktigt att följa upp biverkningsrapporteringen med analyser av i hur hög frekvens av använda doser biverkningar förekommer samt deras allvarlighetsgrad. 4 whocc.no/atcvet/

Biverkningsrapportering per län Figur 7 visar länsfördelningen av de inkomna veterinärmedicinska biverkningsrapporterna under 2018. En del inkomna rapporter saknar uppgift om postnummer och därför stämmer inte summan i figuren exakt med antalet inkomna rapporter. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Stockholms län Skåne län Antal inkomna rapporter per län Hallands län Jönköpings län Kronobergs län Kalmar län Blekinge län Göteborgs och Bohuslän Östergötlands län Södermanlands län Gotlands län Värmlands län Örebro län Västmanlands län Uppsala län Dalarnas län Gävleborgs län Jämtlands län Västernorrlands län Västerbottens län Figur 7. Veterinärmedicinska biverkningsrapporter inkomna under år 2018, uppdelat på län. Norrbottens län Antalet inkomna rapporter skiljer sig kraftigt mellan länen. Eftersom vi känner till att ingående djurslag i rapporterna framför allt är hund och katt är det rimligt att de stora städerna står för den huvudsakliga rapporteringen och de mindre tätbefolkade länen har en lägre rapportering.

Resultat av signalarbete under år 2018 Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA ansvarar för koordinering av EU:s säkerhetsövervakning av centralt godkända läkemedel. De olika medlemsländernas nationella myndigheter ingår i detta samarbete, däribland Läkemedelsverket. De läkemedel som har godkänts i hela EU genom en s.k. central procedur har tilldelats ett rapportörsland som svarar för övervakning av säkerheten även efter godkännande. Läkemedelsverket har följaktligen en kontinuerlig övervakning över de produkter som vi ansvarar för och kan, i samverkan med EMA, agera om man upptäcker att nytta-riskbalansen har ändrats sedan läkemedlet godkändes. Sverige är rapportörsland för 12 produkter, samt biträdande rapportörsland för 11 produkter och har därmed ett stort antal rapportörskap i förhållande till befolkningsmängd. Utöver denna centralt reglerade övervakning detekterar och utreder samtliga nationella myndigheter i Europa potentiella signaler om säkerhetsproblem med läkemedel som förekommer i det egna landet. Detta gäller alltså oavsett var läkemedlet är godkänt och sålt. I de fall produkterna är godkända i Sverige via en s.k. nationell procedur, utreds de potentiella signalerna om exempelvis nya läkemedelsbiverkningar nationellt. De flesta veterinärmedicinska läkemedel är dock i dagsläget godkända i flera eller alla EU-länder och då sker i förekommande fall ett utbyte av information mellan länderna, och agerandet blir gemensamt. En EU-gemensam arbetsgrupp, Pharmacovigilance Working Party veterinary med delegater från varje land genomför möten varannan månad för att diskutera uppkomna säkerhetsproblem. I vissa fall behöver dessa lämnas vidare till CVMP (Committee for veterinary medicinal products), som är en överordnad kommitté för centralt godkända produkter. Om produkterna är godkända endast i vissa länder kan problemen hänföras till CMDv (Coordination group for mutual recognition and decentralised procedures veterinary) som är en överordnad arbetsgrupp för just dessa produkter. Kommittén och arbetsgrupperna rekommenderar regulatoriska åtgärder för bekräftade signaler om säkerhetsproblem. I de allvarligaste fallen kan åtgärden bli att ett läkemedel dras in från marknaden men det är vanligare att ny information förs in i produktinformationen i form av kontraindikationer, varningar och/eller uppdatering av biverkningsprofilen. Under 2018 resulterade den kontinuerliga säkerhetsövervakningen för centralt godkända produkter i cirka 600 potentiella signaler om säkerhetsproblem eller bristande effekt, där det för vissa produkter har lett tillrekommendationer om tillägg eller uppdateringar i produktinformationen. Tabell 3,4 och 5 visar de rekommendationer som EMA har gjort på centralt godkända produkter under 2018. Tabellen är ett utdrag från EMA:s bulletin 5 om veterinär farmakovigilans. 5 Public Bulletin: Veterinary pharmacovigilance 2018

Sällskapsdjur Läkemedel Apoquel (oclaticinib) Rekommenderad åtgärd Produktinformationen ska uppdateras med varning om att anemi och lymfom har rapporterats i väldigt sällsynta fall. Broadline (fipronil, S-methoprene, epinomectin, praziquantel) Produktinformationen ska uppdateras med försiktighetsåtgärder om att produkten inte är menad för användning hos hund, då vissa raser tycks ha ökad känslighet för makrocykliska laktoner, vilket potentiellt kan leda till neurotoxicitet. Oralt upptag hos hundar, specifikt Collies, Old English Sheepdogs och relaterade raser eller korsningar ska således undvikas. Credelio (lotilaner) Produktinformationen ska uppdateras med att milda och övergående gastrointestinala effekter som kräkning och diarré har rapporterats efter godkännande i väldigt sällsynta fall. Symptomen är oftast övergående utan behandling. Cytopoint (lokivetmab) Produktinformationen ska uppdateras med varning om att kräkning och/eller diarré har rapporterats i sällsynta fall och kan ibland uppträda i samband med överkänslighetsreaktioner. Easotic (Hydrocortisone Aceponate, Gentamicin Sulfate, Miconazole Nitrate) Produktinformationen ska uppdateras med att hörselproblem har associerats med produkten (hörselnedsättning eller dövhet), primärt hos geriatriska hundar. Om hörselnedsättning eller dövhet uppträder ska behandlingen avbrytas. I väldigt sällsynta fall har man observerat typ-1 överkänslighetsreaktioner (ansiktssvullnad, allergisk klåda). Om detta sker ska behandlingen avbrytas. Osurnia (terbinafine, florfenicol, betamethasone acetate) Nya försiktighetsåtgärder ska inkluderas i produktinformationen. Osurnia kan vara irriterande för ögonen, undvik kontakt med hundens ögon. Om produkten kommer i kontakt med ögonen av misstag, ska ögonen sköljas rikligt med vatten i 10 till 15 minuter. Om symptom uppstår, sök veterinär. I väldigt sällsynta fall har ögonproblem såsom keratokonjunktivitis sicca och korneala sår rapporterats, trots att produkten inte kommit i kontakt med ögonen. Trots att samband med produkten inte är helt fastställt ska djurägare rekommenderas att uppmärksamma okulära symptom (såsom skelning, rödhet och ögonflöde) timmarna och dagarna efter

Osurnia applikation och direkt söka veterinär om symptom uppstår. Ett nyhetsbrev publicerades den 20 april 2018: https://www.ema.europa.eu/en/news/eye-injuries-people-dogswhen-using-osurnia-ear-gel-dogs. Simparica (sarolaner) Suprelorin (deslorelin acetate) Kommunikation till veterinärer ska utföras av läkemedelsföretaget. Nya biverkningar som ska införas i produktinformationen är milda och övergående gastrointestinala symptom såsom kräkning och diarré, övergående neurologiska symptom såsom ataxi eller kramper och systemiska symptom såsom letargi, anorexi/inappetens, som kan uppträda i mycket sällsynta fall. Symptomen går vanligen över utan behandling. Läkemedelsföretaget ska undersöka mekanismen bakom testosteronmodulering gällande krampanfallskänslighet hos hund. Vectra Felis (pyriproxyfen / dinotefuran) Vectra 3D (dinotefuran, pyriproxyfen and permethrin) Nya biverkningar som ska inkluderas i produktinformationen gäller övriga applikationsreaktioner såsom erytem, klåda, lesioner och inflammationer som i väldigt sällsynta fall kan uppstå. Även hypersensitivitet och takypné som också kan uppstå i väldigt sällsynta fall. Nya biverkningar som ska inkluderas i produktinformationen är tecken på ataxi såsom ostadiga rörelser som har rapporterats i väldigt sällsynta fall. Zycortal (desoxycortone) Nya biverkningar som ska inkluderas i produktinformationen gäller pankreaspåverkan som har rapporterats i väldigt sällsynta fall. Samtidig användning av kortikosteroider kan möjligen bidra till dessa symptom. Tabell 3 visar rekommenderade åtgärder för veterinärmedicinska produkter till sällskapsdjur

Produktionsdjur Läkemedel Eryseng (Erysipelothrix rhusiopathiae, serotype 2, strain B-7, inactivated) Rekommenderad åtgärd Produktinformationen uppdateras med information om att anafylaktiska reaktioner har rapporterats i spontana rapporter och att lämplig symptomatisk behandling rekommenderas. Eryseng Parvo, (porcine parvovirus, strain NADL-2, inactivated, Erysipelothrix rhusiopathiae, strain R32E11, inactivated) Produktinformationen uppdateras med information om att anafylaktiska reaktioner har rapporterats i spontana rapporter och att lämplig symptomatisk behandling rekommenderas. Tabell 4 visar rekommenderade åtgärder för veterinärmedicinska produkter till produktionsdjur Människa Läkemedel Bravecto, tuggtabletter (fluralaner) Bravecto, spot-on (fluralaner) Rekommenderad åtgärd Produktinformationen uppdateras med varningar om att överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos människa. Uppdatering av produktinformationen gällande användarsäkerhet. Ett ganska stort antal rapporter har inkommit, om bland annat lokala hudreaktioner hos människa, på grund av spill vid administration eller vid nära kontakt med djuret efter administrering. Användning av handskar rekommenderas starkt vid administration av produkten. Cerenia, (maropitantcitrat) Improvac (gonadotrophin releasing factor (GnRF) analogue, Corynebacterium diphtheriae toxoid conjugate) Produktinformationen uppdateras gällande användarsäkerhet. Människor med känd överkänslighet för maropitant ska hantera produkten med försiktighet. Produktinformationen uppdateras gällande användarsäkerhet vid oavsiktlig självinjektion. Oavsiktlig självinjektion kan resultera i kraftig smärta och svullnad, särskilt vid ledinjektion eller ett finger, som i sällsynta fall kan leda till amputation.

Osurnia, (terbinafine, florfenicol, betamethasone acetate) Suvaxyn Circo+MH RTU (porcine circovirus (cpcv) 1-2, recombinant, inactivated, Mycoplasma hyopneumoniae, strain P-5722-3, inactivated) Nya försiktighetsåtgärder/ varningar gällande användarsäkerhet i produktinformationen då Osurnia kan orsaka ögonirritation. Oavsiktlig ögonexponering kan inträffa när hunden skakar på huvudet precis efter administrering. För att undvika denna risk för djurägare, rekommenderas att produkten endast administreras av veterinär eller under dennes överinseende. Ett nyhetsbrev publicerades den 20 april 2018: https://www.ema.europa.eu/en/news/eye-injuriespeople-dogs-when-using-osurnia-ear-gel-dogs. Kommunikation till veterinärer ska utföras av läkemedelsföretaget. Nya varningar gällande användarsäkerhet i produktinformationen vid oavsiktlig självinjektion. Vectra Felis (pyriproxyfen, dinotefuran) Nya varningar gällande användarsäkerhet i produktinformationen gällande oavsiktlig ögonexponering. Tabell 5 visar rekommenderade åtgärder för veterinärmedicinska produkter där människa fått biverkan

Slutsatser Biverkningsrapporteringen från veterinärer, djurägare och övriga är en viktig del i det EU-gemensamma arbetet för uppföljningen av säkerheten för godkända läkemedel. Biverkningsrapporterna är ett viktigt verktyg för att identifiera tidigare okända potentiella säkerhetsproblem med läkemedel. Fördelningen av djurslag följer samma mönster som under de senaste årens rapportering. Högst är rapporteringsfrekvens för hund, katt och häst, medan misstänkta biverkningar hos jordbrukets djur sällan rapporteras. Fördelningen av biverkningsrapporter mellan olika typer av läkemedel följer samma mönster som under de senaste årens rapportering. Antalet inkomna rapporter skiljer sig kraftigt mellan länen. Biverkningsrapportering och signalspaning både nationellt och inom EU leder till konkreta åtgärder som minskar risker i användning av veterinärmedicinska produkter.